Сучасні концепції етіології шизофренії, як відомо, зводяться до уявлень про існування нарушенійна нейрохіміческіе рівні, а саме дофамінергічних і серотонинергических нейротрансмісії (рис. 1).
На відміну від традиційних нейролептиків, що впливають в основному на дофамінергічних рецептори, нейролептики нового поколеніяотлічаются здатністю більшою мірою блокувати серотонінові рецептори, що поряд з блокадою дофамінергічних рецепторів сприяє редукції не тільки позитивних психопатологічних розладів, але також і негативних проявів.
Першим нейролептиків з такими властивостями є рисперидон (рісполепт) (рис. 2). Важливо відзначити, що рісполепт, що володіє переважним впливом на серотонинергических і дофамінергіческіесістеми, вступає у взаємодію з певними різновидами дофамінових рецепторів (D2, D3), сприяючи таким чином адекватномулечебному впливу на позитивні симптоми шизофренії. При цьому завдяки неповній блокаді D2-рецепторів антипсихотичний ефект режесопровождается формуванням екстрапірамідних побічних явищ, пізньої дискінезії, а також небажаних реакцій, пов'язаних з підвищенням уровняпролактіна. Переважне антагонізм до 5-НТ2А обумовлює більш виражену дію по відношенню до соціальної активності і когнітивних функцій посравненію з іншими атиповими нейролептиками. У той же час рісполепт не вступає в значимі взаємодії з іншими рецепторними системами, такими какгістаміновая, мускаринові, що хоча і не сприяє розвитку вираженого анксіолітичної ефекту, але й не викликає сверхседаціі, вираженногоувеліченія маси тіла та інших небажаних явищ.
Рис. 1. Клінічні ефекти блокади рецепторів антагоністами
5-НТ2А
Редукція негативних симптомів
Покращання когнітивних функцій (?)
5-НТ2С
Протівотревожний ефект
D2
Редукція позитивних симптомів
Екстрапірамідні побічні ефекти
Н1
Седативний ефект
Седативний ефект
a1
Седативний ефект
Кардіоваскулярні побічні ефекти
a2A
Антидепресивний ефект (?)
Збільшення обсягу серцевого викиду
Рис. 2. Аффинитет до нейротрансмітерні рецептором
Рис. 3. Рісполепт при лікуванні позитивних та негативних симптомів (за даними Kopala і співавт., 1997)
Рис. 4. Ефективність рісполепта
Рис. 5. Фармакокінетичні характеристики рісполепта (рисперидону)
Рис. 6. Оптимальний режим дозування рісполепта
Рис. 7. Потреба в протипаркінсонічними препаратах (зведені дані)
Рис. 8. Клінічний профіль рісполепта
Рис. 10. Ефективність рісполепта при лікуванні резистентних хворих (за даними Bondolfi і співавт., 1995)
Рис. 11. Ефективність рісполепта при хронічній шизофренії (зведені дані)
Рис. 12. Рісполепт - ефективний засіб підтримуючої терапії
Згідно з цими основними властивостями рісполепта відзначають не тільки його широкий спектр дії зі здатністю адекватно вліятьна позитивні розлади при шизофренії, але й переважну здатність викликати редукцію негативних розладів з найменшими побічними ефектами (рис. 3). Таким чином, цей препарат, маючи широкий спектр дії, здатний робити селективне вплив на окремі псіхопатологіческіесімптоми шизофренії. Це підтверджується даними про ефективність рісполепта (рис. 4) при порівнянні сумарних балів шкали PANSS до і після лікування большойвиборкі хворих на шизофренію, а також на підставі редукції окремих проявів психопатологічних розладів в структурі шизофренії, таких як когнітивні іаффектівние розлади, тривога і ворожість при порівнянні з галоперидолом та іншими нейролептиками. У зв'язку з цим важливо відзначити, що способностьрісполепта впливати на афективні розлади при шизофренії, яка характерна і для традиційних антипсихотиков, не супроводжується вираженнимторможеніем, а новим перевагою цього препарату є можливість істотного поліпшення когнітивних функцій.
Інша важлива відмінність рісполепта пов'язано з наявністю пролонгованої ефекту, що обумовлено особливостями розщеплення цього нейролептика собразованіем активного метаболіту - 9 НО-рисперидон. Таким чином, досягається практично постійна концентрація препарату в плазмі навіть у разі лішьдвукратного чи навіть одноразового прийому цього нейролептика, що дуже зручно як для лікарів, так і для пацієнтів. Ця властивість доповнюється зручним режімомдозірованія рісполепта (рис. 5). Оптимальна рекомендована доза становить 4-6, 4-8 мг на добу. При такому режимі прийому препарату терапевтичний еффектпроявляется максимально, а вираженість небажаних явищ зазвичай невелика і є дозозалежними (мал. 6), тобто при дотриманні оптимальних дозувань впроцессе лікування побічні ефекти проявляються в мінімальному обсязі. Режим дозування хоча і індивідуальний для кожного пацієнта, але все-таки досить прости для дорослих соматично здорових пацієнтів передбачає підвищення дози в перші 3 дні до 4 мг, а в наступну тиждень (при необхідності) до 6 мг на добу.
Іншою позитивною рисою цього нейролептика є низька потреба в корекції екстрапірамідних розладів - вона практіческівдвое нижче, ніж при застосуванні інших нейролептиків (мал. 7).
Зазначені гідності рісполепта визначають основний клініческійпрофіль ефективності цього новогоантіпсіхотіка (рис. 8).
Що стосується застосування рісполепта при першій пріступешізофреніі, то, за даними численних досліджень, результати одного з яких наведено на рис. 9, рісполепт здатний настільки ж еффектівноконтроліровать психотичні симптоми, як і галоперидол. Результати дослідження, проведеного на великій популяції хворих, показали, чторегістріруется висока чутливість пацієнтів до рісполепту при першому нападі. При цьому середня терапевтична доза рісполепта при монотерапіісоставіла всього 3,9 мг на добу. Когнітивні розлади, що виникають у пацієнтів в період першого епізоду шизофренії, редукували з більшою ефективністю пріпрімененіі рісполепта, ніж у хворих з хронічним перебігом захворювання. Цей факт разом із здатністю рідко викликати алергічні розлади і дажекорректіровать рухові порушення у пацієнтів робить рісполепт кращим препаратом для лікування першого нападу шизофренії.
Особливості впливу рісполепта на психопатологічні розлади, що відрізняють його від традиційних нейролептиків, позволяютеффектівно застосовувати його також і в резистентних випадках, де він не поступається традиційно призначається клозапіну (рис. 10). При цьому цікаво отметітьсоотношенія дозування, в яких має свій ефект рісполепт та інші, в тому числі атипові, антипсихотики (табл. 1).
Таблиця 1. Рекомендований режим дозування оральних антипсихотиков (JP Mc Evoy, PL Scheifler, A. Frances, 1999)
Антипсихотиков
Стартова доза
(усього мг на добу)
Гостра фаза
Фаза стабілізації
Середня терапевтична доза
(мг/добу)
Загальна тривалість адекватного лікування (тижні)
Середня підтримуюча доза (мг/добу)
Перший епізод
Повторний епізод
Галоперидол
2-5
5-10
8-12
6-7
5-10
Клозапін
25-50
300
400-450
12
400
Кветиапин
50-100
300
300-600
6-7
300-400
Оланзапін
5-10
10-15
15-20
6-7
10-20
Рисперидон
1-2
4
6
6-7
4-6
Таблиця 2. Побічні ефекти конвенціональних і деяких нових нейролептиків у літніх пацієнтів (A. Sciolla end DV Jeste, 1998)
Препарат
ЕРС
ПД
Антіхолінер-ня
Гіпотензія
Дізрітмія
Агранулоцитоз
Збільшення маси тіла
Сверхседація
Конвенціональні
нейролептики
(++++) d
++++< br />
+ + + a
+ + +
(+++) d
(?++) d
+ +
(++++) d
Клозапін
±
+
++++< br />
+ + +
±
++++< br />
+ + +
++++< br />
Рисперидон
+ e
+?
-
+ + з
±
-
+ +
+ e
Сертиндол
+
?
+
+
+ + +
-
+ +
+ +
Оланзапін
±
+?
+ b
+ + c
±
-
+ + +
+ + c
Кветиапин
±
?
± b
+ + c
±
-
+ +
? + +
Примітка. + - Ступінь прояву ефекту; ± - мінімальний ефект; - - відсутність;? - Недостатньо даних; a - виражений власний антихолінергічний ефект, або внаслідок прийому коректорів; b - більше дію на центральні, ніж на периферичні мускаринові рецептори; c - транзиторний; d - для деяких препаратів; e - у рекомендованих низьких дозах.
Звертаючись знову до профілю переносимості рісполепта, що є важливою характеристикою любоголекарственного препарату, що рекомендується для тривалого прийому, можна бачити, що у рісполепта ці характеристики виявляються більш сприятливими посравненію не тільки з аналогічними властивостями конвенціональних, але навіть атипових антипсихотиков нового покоління, що застосовуються в еквівалентних дозах (табл .2).
Завдяки таким властивостям рісполепт успішно застосовують при лікуванні хронічної шизофренії, препарат є безпечне, зручне ефективний засіб підтримуючої терапії (рис. 11).
На закінчення слід зазначити, що рісполепт може битьрекомендован як препарат вибору для лікування літніх пацієнтів із психотичними розладами (рис. 12). Як відомо, традиційна терапія цих больнихсопряжена зі значними труднощами. Серед них можуть мати особливе значення соматична обтяженість, на тлі якої часто виникають делірій, сплутаність, посилюються мнестичні розлади, не кажучи вже про антіадренергіческіх ефекти (ортостатична гіпотензія, тахікардія) іповишенной здатності до формування ЕРС (екстрапірамідних симптоматика). У цих випадках призначення рісполепта може стати найкращим способом воздействіяна психопатологічні розлади у таких пацієнтів при дотриманні особливого режиму дозування та використання більш сприятливих доз у порівнянні сназначаемимі молодим і соматично здоровим особам. Стартова доза повинна становити в цих випадках 0,25-0,5 мг на добу з повільним підвищенням не більш чемна 0,25-0,5 мг 1 або 2 рази на тиждень. При цьому режимі прийому рісполепт допоможе таким хворим в підтримці задовільного рівня какпсіхіческого, так і соціального функціонування, не побоюючись за погіршення соматичного стану.
