Основні етапи оптимізації фармакотерапії ендогенних депресій

З кінця 50-х років XX століття почався синтез та впровадження в практику нового класу психотропних засобів, специфічна дія которихбило спрямоване на усунення симптомів депресії. Вони отримали назву антидепресантів і швидко зайняли провідне місце в лікуванні депрессівнихсостояній, виявивши високий терапевтичний ефект у 70% хворих [1]. З тих пір ведеться постійний пошук шляхів удосконалення антидепресантів, розробка препаратів, що мають суттєві клінічними перевагами перед уже відомими психофармакологічного засобами. Ідеальнимантідепрессантом вважали препарат, який міг би зберігати свою ефективність незалежно від вираженості депресії і мати добрий профіль переносімості.Еті властивості антидепресантів визначають напрям їх вибору при лікуванні хворих депресією і аргументують позитивну відповідь на десятілетіяміобсуждаемий в літературі питання, чи потрібні нові антидепресанти [2]. < br /> Що почався з кінця 50-х років XX століття сінтезантідепрессантов (тімоаналептіков) дав психіатрії психотропні засоби, основною властивістю яких є здатність впливати на поніженноенастроеніе, усувати вітальну депресію і підвищувати психомоторну активність депресивних хворих. Спектр психотропної активності антидепресантів включаетпомімо загального власне антидепресивної дії також седативний (або анксіолітичний) та/або стимулюючий (активуючий) ефекти, які всовокупності і визначають особливості терапевтичної активності кожного з антидепресивний препаратів, підрозділяючи їх відповідно наантідепрессанти-седатікі і антидепресанти-стимулятори.
Спрямований синтез антидепресантів з самого початку билсвязан з поданням про участь біогенних амінів та їх метаболітів у патогенезі ендогенних депресій. Серед них основне значення прідаетсянарушенію обміну і дефіциту в синапсах головного мозку норадреналіну і серотоніну.
Трициклічні за хімічною будовою антидепресанти (ТСАілі ТЦА), синтезовані одними з перших серед представників цього класу сполук, набули найбільш широкого поширення в псіхіатріческойпрактіке і на сьогоднішній день традиційно розглядаються як основні в антидепресивний терапії. Терапевтична дія ТСА зв'язується з іхспособностью потенціювати ефекти норадреналіну і серотоніну, активувати норадренергічну і серотонинергических процеси, компенсуючи недостатокуказанних моноамінів.
Таблиця 1. Взаємовідносини позитивного ефекту "атипових" антидепресантів з синдромально характеристикою стану (% хворих)
Антидепресанти
Тип депресії

класична (у тому числі загальмована)
тривожна
анестететичний
адінаміческая
невротична (неврозоподібних)
бредовая
змішана
Типові
90 (72,5)
34 (91,9)
4 (100,0)
43 (81,1)
15 (68,1)
36 (60,0)
2 (100,0)
Атипові
101 (51,2)
50 (45,5)
2 (22,2)
180 (90,0)
172 (95,0)
30 (29,4)
0
p



недостовірно


недостовірно
Таблиця 2. Основні показники терапевтичної дії антидепресантів різних груп
Антидепресант
Частота терапевтичного ефекту,% хворих
Зменшення симптомів депресії по HAM-D,%

"загальний"
"значний"

Ціпраміл
100,0
72,8
73,5
Паксил
89,3
78,7
79,3
Золофт
73,7
68,4
61,5
Феварін
64,3
53,5
64,6
Прозак
74,3
48,6
70,7
Амітриптилін
77,8
55,6
70,3
Лудіоміл
70,4
51,9
63,1
Таблиця 3. Частота "загального" і "значного" ефекту антидепресантів разнихгрупп з урахуванням типу депресії,% хворих
Антидепресант
Апатоадінаміческая депресія
Меланхолійна депресія
Тривожна депресія

"загальний"/"значний"
"загальний"/"значний"
"загальний"/"значний"
Ціпраміл
100,0/100,0
83,3/50,0
83,3/75,0
Паксил
88,9/77,8
100,0/100,0
89,5/68,4
Золофт
42,8/42,8
50,0/50,0
100,0/90,0
Феварін
62,5/43,8
60,0/60,0
71,4/71,4
Прозак
78,6/57,2
75,0/25,0
70,6/47,1
Амітриптилін
83,3/50,0
100,0/50,0
92,3/61,5
Лудіоміл
100,0/64,3
100,0/50,0
88,9/44,5
Таблиця 4. Метаналіз результатів подвійного сліпого порівняльного дослідження мілнаціпрана з ТСА-іSSRL-препаратами (дані M. Briley і Ch.Moret, 1997)
Антидепресанти
За HDRS *
За MADRS **

число хворих
респондери (у%)
респондери (у%)
число хворих
Мілнаціпран
380
64
63
356
ТСА
398
67
68
373
SSRI
156
50
51
156
Примітка. * - HDRS - шкала оцінки депресій Гамільтона; **- MADRS - шкала оцінки депресій Монтгомері-Асберг.
ТСА є великими антидепресантами і підрозділяються на антидепресанти-седатікіі антидепресанти-стимулятори. Представниками антидепресантів-седатіков є амітріптілін, триміпрамін (сюрмонтіл, герфонал), доксепін (сінекван). Вони мають високий тімоаналептіческім дією, яка поєднується з вираженим седативний і антітревожним. Такий спектр їх антідепрессівнойактівності дозволяє застосовувати їх при різних типах ендогенних депресій різної тяжкості. Але особливо вони показані при тривожних і ажітірованнихдепрессіях, у тому числі і з порушенням сну. Вони не викликають загострення психотичної симптоматики, призначаються 2-3 рази на день, у тому числі і на ночь.ТСА-стимулятори - іміпрамін (меліпрамін), дібензепін (НОВЕРА), дезипраміну (пертофран, петіліл), кломіарамін (анафраніл, гідіфен) -- володіють способностьюустранять вітальних депресивний афект і активізувати загальмовану ідеаторній і моторну діяльність. У той же час вони можуть обострятьпроявленія тривоги, марення і галюцинацій, посилювати або викликати порушення сну. Тому основним показанням до їх призначення є різною глубіниклассіческая меланхолійна і загальмована депресії. Вони рекомендуються до застосування тільки двічі на день (вранці та вдень) і не призначаються ввечері і наночь.
Побічні ефекти ТСА обумовлені холіноблокуючі ефектом впливу на вегетативну нервову систему, вони нерідко ускладнюють терапіюендогенних депресій, приводячи до її скасування.
ТСА-сполуки відносяться до антидепресантів I покоління, ноамітріптілін і іміпрамін використовуються аж до теперішнього часу як еталонні при порівняльному дослідженні психотропної активності нових группантідепрессантов.
Інгібітори моноаміноксидази (ІМАО) також представляють антидепресанти I покоління, але в даний час використовуються обмежено, таккак, не маючи переваг за силою тімоаналептіческой активності перед ТСА-стимуляторами, вони володіють вираженою токсичністю з токсичною вліяніемна печінку і властивістю викликати реакції несумісності з низкою медикаментів і харчових продуктів (ефедрин, адреналін, мезатон, морфій, резерпін) і піщевихпродуктов (сири, томати, бобові, копченості, м'ясо, дріжджі, оселедець, вершки, пиво, вина) аж до летального результату. Найбільше поширення впсіхіатріі отримали ніаламід (нуредал), індопан, транілцікроніл (трансамін), фенелзін (нарди). У спектрі їх психотропної активності тімоаналептіческійеффект представлений помірно і поєднується з вираженим стимулюючим. Основним показанням до їх призначення можуть служити загальмовані і адінаміческіедепрессіі, у тому числі резистентні до інших видів антидепресивний терапії. Вони ведуть до загострення психотичної симптоматики. Неприпустимо поєднання ІМАОдруг з одним, з ТСА і тетрациклічними антидепресанти, з психостимуляторами. При переході до терапії несумісними препаратами до іпосле призначення ІМАО необхідна перерва в лікуванні не менше 2 тижнів.
Досвід використання ТСА і ІМАО показав, що в ряді випадків (близько 30%) вони виявилися неефективними [1] або ж давали виражені побічні ефекти комполітіческого властивості, посилюючи тим самим хворобливий стан паціентов.Ето, природно, вимагало розширення арсеналу антидепресантів і обгрунтувало пошук оптимально ефективних за індивідуальними показаннями тімоаналептіков.Поетому, починаючи з 60-х років, увага психіатрів дедалі більше почали залучати знову синтезовані сполуки, які позначаються в спеціальній літературі какновие "атипові" антидепресанти, відомі також як антидепресанти II покоління. Вони відрізнялися від попередніх за хіміческойструктуре (переважно це були бі-і тетрациклічні з'єднання) і механізмам дії (не впливали на зворотне захоплення моноамінів).
Проведене порівняння результатів лікування ендогенних депресій при нозологічних різних діагнози виявило кілька большуюеффектівность ТСА ( "типових") в порівнянні з "атиповими" при клінічно більш важких депресивних станах [3]. Лікувальний же ефект "атипових" антидепресантів був найбільшим при відносно неглибоких депресіях - неврозоподібною, адінаміческой (астенічної) сенестоіпохондріческой, психопатоподібний і меншою мірою - при класичних ендогенних депресивних синдромах.
Така тенденція підтверджується даними про більшу ефективність "атипових" антидепресантів в порівнянні з "типовими" при відносно легких депресіях (у 73,5% хворих проти 39,0%), тоді як при лікуванні важких (розгорнутих) депресій новиеантідепрессанти значно поступалися "типовим" (47,9 і 80,0% терапевтично ефективних хворих відповідно). Ці дані представлені в табл.1. Виявилося також, що "атипові" антидепресанти істотно відрізняються і по спектру антидепресивної дії, в якому собственнотімоаналептіческій компонент проявляється в меншій мірі, ніж стимулюючий (активуючий) та седативний (анксіолітичний). Виявилося, що ці препаратинельзя однозначно віднести ні до препаратів-стимуляторів, ні до препаратів седативного дії. Одночасне поєднання всіх трьох компонентів воздействіяна основні депресивні симптоми дало підставу ряду авторів говорити про "біполярному" або "балансував" дії деяких ізніх, що і визначило бажаний ряд депресивних синдромів для лікування "атиповими" антидепресантами й зумовило особливості методики іхназначенія - 3 рази на день, включаючи вечірній прийом. Терапевтичне поліпшення проявів депресії при лікуванні "атиповими" антідепрессантаміобнаружівается значно швидше, в середньому на 3-4-й дні прийому препаратів, тоді як при використанні ТСА ознаки виразного поліпшення регістріровалісьв більшості випадків до 6-7-го дня терапії. Не дивлячись на порівняно велику частоту холінолітичних побічних ефектів (у середньому у 21,2 і 16,2% больнихсоответственно), найбільш тяжкі з них (м'язова слабкість, запаморочення, сонливість, зниження артеріального тиску, затримка сечовипускання, остраяспутанность) частіше супроводжують терапію "типовими" антидепресантами.
З "атипових" антидепресантів II покоління напрактіке набули поширення мапротилін (лудіоміл), а також вілоксазін (вівалан, емовіт), міансерін (міансан, лерівон, толвон), тразодон (трандін), номіфензін (алівал), опіпрамол (інсідон, прамолан), вітчизняні піразидол і інказан. Серед антидепресантів II покоління в подальшому большоераспространеніе на практиці отримала група антидепресантів ІМАО короткочасної дії, невибіркову (інказан) або ізбірательноблокірующіх моноаміноксидази типу А (піразидол, бефол, караксазон, моклобемід або аурорікс). Для механізму їх дeйcтвія характерним властивістю являетсяусіленіе дії серотоніну і дофаміну в головному мозку, блокада подібно ТСА зворотного захоплення норадреналіну і меншою мірою - серотоніну. Являясьобратімимі ІМАО, вони більш безпечні при їх використанні як антидепресантів. У спектрі їх антидепресивний активності умеренноетімоаналептіческое дію поєднується з вираженим що активує і менш представленим седативну. Перевагою ІМАО типу А є возможностьдлітельного прийому в амбулаторних умовах. Вони відносяться до малих антидепресантів та найбільш ефективні при неглибоких ендогенних депресіях сатіпічной картиною і явищами адинамії, анестететичний і астенічними проявами.
В останні десятиліття визнання психіатрів отримало трициклічні підключення тіанептін (коаксил, стаблон). На відміну від другіхантісеротонінергіческіх препаратів він полегшує зворотне захоплення серотоніну і не робить норадренергічну і дофамінергічних дії. Препарат обладаеттімолептіческім і більш виразним анксіолітичної дії, швидко відновлює порушений сон, що обумовлює основні показання для егоназначенія при ендогенних тоскно-тривожних депресіях середньої тяжкості з соматовегетативних, сенестоалгіческімі і тривожно-фобічні порушеннями іпозволяет рекомендувати його прийом до 3 разів протягом дня, в тому числі та у вечірній час, а також в амбулаторних умовах.
Подальший пошук ефективних антидепресивний коштів йшов по шляху розробки сполук, що мають властивість селективності нейрохіміческогодействія. Так, з 80-х років XX століття набула поширення група антидепресантів, яких об'єднувало властивість виборчого впливу на обмін серотоніну безпрактіческого впливу на норадренергічну процеси. Вони отримали назву селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI-препарати іліСІОЗС), позначаються так само, як антидепресанти III покоління. У нейрохіміческіе механізм клінічної дії цієї групи препаратів імеетместо неселективні участь різних типів серотонінових рецепторів. Відповідно до рецепторній теорією формування депресій вони обусловліваютособенності дії серотонинергических препаратів. Вплив на рецептор 5-НТ1 забезпечувало власне тімоаналептіческое і протівотревожное действіеетіх препаратів, а стимуляція 5-HT2-і 5-НТ3-рецепторів визначає наявність і характер їх побічної дії.
У практику психіатрів за останні 20 років поступово були впроваджені 5 препаратів цієї групи сполук: флюоксетін (прозак, продеп), флювоксамін (феварін), сертралін (золофт), пароксетин (паксил) і циталопрам (ціпраміл). Проведене порівняльне вивчення клінічного действіяантідепрессантов групи SSRI показало, що їх відрізняють мала токсичність, швидкість настання терапевтичного ефекту (на 3-7-й день лікування) і високаяобщая терапевтична ефективність (у 64,3 - 100,0% хворих) [4]. Незважаючи на частоту холінолітичних побічних ефектів при лікуванні препаратами SSRI (от40, 9 до 78,7% хворих), побічні дії не перешкоджали проведенню терапії. Досвід їх застосування показав, що, незважаючи на приналежність до однієї группехіміческіх з'єднань, спектр антидепресивний активності кожного з них має свої особливості, які визначають переважні показання до іхіндівідуальному призначенням. Неоднозначність їх клінічного дії як антидепресантів, очевидно, пов'язана з індивідуальною характерістікойкарбоцікліческіх з'єднань і радикалів, що доповнюють бензольні кільце, що лежить в основі їх хімічної структурної формули.
Вивчення клінічних властивостей SSRI-антидепресантів в порівнянні з антидепресантами I і II покоління [4, 5] показало досить високійпроцент значного поліпшення депресії (редукція депресивних розладів більш ніж на 50% за шкалою депресій Гамільтона) до кінця курсового лікування (табл. 2), але виявило особливості у проявах і співвідношенні власне тімолептичні, седативно-анксіолітичної і стимулюючого компонентовдействія SSRI-антидепресантів (табл. 3). Індивідуальні антидепресивні властивості кожного з SSRI-препаратів дозволили определітьпреімущественние показання до їх призначення при основних клінічних типи ендогенних депресій - меланхолійної, тривожної і апатоадінаміческой.Наіболее "універсальним" препаратом для лікування різних типів ендогенної депресії як важкої, так і середнього ступеня тяжкості являетсяпаксіл, що відрізняється щодо рівномірною вираженістю всіх трьох компонентів у спектрі психотропної активності. Найбільш ефективний паксил прімеланхоліческіх депресіях (у 100% хворих). За "універсальності" клінічної дії і діапазону терапевтичної активності близько до паксілустоіт ціпраміл, але особливо високий терапевтичний ефект він виявив у хворих апатоадінаміческой і тривожної депресіях, як при важких, так і прілегкіх. У феваріна виявлено декілька менш виражену терапевтичну дію, приблизно однакова при різних типах депресії середньої тяжкості, але з некоторойпредпочтітельностью показань при Тревіожних і меланхолійно її типах. У спектрі антидепресивний активності золофта преобладаетседатівно-анксіолітичну дію, найбільш ефективним він виявився при тривожно-фобічних депресіях, але тільки легкого та середнього ступеня тяжесті.Прозак може бути визначений як високоефективний і найменш токсичний серед SSRI. Переважним показанням для нього є апатоадінаміческіедепрессіі, але в силу високого власне тімоаналептіческого і анксіолітичної ефекту прозака, виявляються лише до 4-му тижні лікування інарастающего до кінця курсового лікування, його рекомендується призначати при меланхолійно і тривожних депресіях легкого та середнього ступеня тяжкості, але сдобавленіем транквілізаторів в перші 2-3 тижнів лікування для нейтралізації домінуючого стимулюючого ефекту в спектрі його психотропної активності іізбежанія загострення депресії.
Після традиційних ТСА селективні інгібітори обратногозахвата серотоніну на сьогоднішній день вийшли в ряд найбільш використовуваних засобів для диференційованого лікування ендогенних депресивних станів сразной психопатологічної картиною і різним ступенем їх тяжкості. Будучи менш токсичними в порівнянні з ТСА SSRI-з'єднання, як і антидепресанти IIпоколенія, в цілому поступаються їм по вираженості антидепресивної ефекту і, як це видно з табл. 2-3, зближуються за цим показником з "атиповими" антидепресантами II покоління.
При створенні більш досконалих антидепресантів разом сзадачей зведення до мінімуму недоліків, властивих антидепресантів I, II і III покоління, здійснювався цілеспрямований синтез тімоаналептіков, действіекоторих направлено на одночасне підвищення норадренергічну і серотонинергических нейротрансмісії при виборчому впливі насеротоніновий рецептор 5-НТ1, пов'язаний з проявом власне антидепресивної дії препарату, і з одночасною блокадою 5-НТ2і 5-HТ3-рецепторів, що перешкоджає розвитку побічного ефекту. Ці сполуки умовно відносяться до антидепресантів IV покоління. Вони включаютгруппу норадренергічну і специфічних серотонинергических антидепресантів (NaSSA) і групи специфічних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну інорадреналіна (SNRI) [1]. У Росії клінічне вивчення цих груп препаратів знаходиться на початковій стадії.
NaSSA-антидепресанти мають високу антідепресівной активністю за практичної відсутності побічної холіноблокуючу ефекту. Кетому класу сполук відноситься Міртазапін, зареєстрований в Росії під назвою "Ремерон". Перші вітчизняні дослідження препаратапоказалі, що клінічно він як би поєднує в собі позитивні якості антидепресантів попередніх поколінь: за силою антидепресивної впливу онсопоставім з дією ТСА-седатіков і перевершує "атипові" антидепресанти II покоління і SSRI-coeдінeнія, усуває прояви тривоги іажітаціі, расстройствасна, суїцидальну поведінку. Терапевтичний ефект ремерона проявляється відносно швидко, з 7-го дня лікування. У 80% больнихендогенной депресією до кінця 4-тижневого курсового лікування відзначається значне поліпшення стану. Препарат ефективний також при леченіітерапевтіческі резистентних депресій і добре переноситься навіть при тривалому застосуванні багатомісячної [6-8].
Інша група сучасних антидепресантів - SNRI-препарати - також заявляє нові перспективи в оптимізації антидепресивний терапііендогенних депресій. Два принципово нових представника цієї групи сполук - мілнаціпран (Іксел) і венлафаксин (еффексор), як іNaSSA-пpeпapaти, виявляють подібну до ТСА антидепресивну активність при ендогенних депресіях і перевершують таку у SSRI-сполук [1, 9] (табл.4). Однак, за першими даними вітчизняних авторів, Іксел відрізняється швидким виявленням терапевтичного ефекту у 70% хворих (до 10-го дня), ноеффектівен переважно при лікуванні легких і помірно виражених депресій, має виражений що активує ефектом і широтою клінічної дії спреімущественним впливом на депресії з астенічними , адінаміческімі і психосоматичні розлади, а також сприяє збереженню сімейного, трудового та соціального статусу хворих [10, 11]. Практична відсутність впливу на гістамінові, мускаринові і альфа-адренергічні рецепториделает препарати SNRI особливо малотоксичних і безпечними в застосуванні [9-11].
Таким чином, послідовне введення в практікупсіхіатріі різних груп антидепресантів, які отримали свій розвиток на різних етапах становлення фармакотерапії депресій, показує невичерпність еевозможностей і необхідність її удосконалення шляхом пізнання механізмів дії антидепресивний коштів та визначення перспектив їх направленногосінтеза. На такому шляху необхідність створення нових антидепресантів можна вважати актуальною і цілком виправданою.