Медикаментозні ускладнення у хворих на епілепсію
Частота медикаментозних ускладнень при епілепсії коливається від 7 до 25%, що робить актуальним їх ранню діагностику і своєчасну корекцію, атакож заходи превенції (Ю. А. Скроцкій, 1973; Д. Dam, 1988; EH Reynolds et al, 1981; М.Ш . Вольф, 1991; М. Я. Вайнтруб, 1995).
Ускладнення терапії епілепсії охоплюють як порушення головного мозку, так і інших систем організму, що вимагає спеціальноголеченія (Е. Н. Reynold, 1975; D. Smidt, 1983; А. С. Лопатин, 1984). Їх прийнято відрізняти від побічних дій ліків, пов'язаних з фармакологіческіміособенностямі самого препарату та індивідуально високими дозами. Ці дії звичайно транзиторні і зникають без корекції лікування або при зниженні дозпрепаратов (Є. Я. Северова, 1976, М. Д. Машковский, 1994).
Класифікація ускладнень.
Ускладнення лікарської терапії у хворих на епілепсію діляться на наступні основні різновиди: 1) алергічний тип; 2) токсичний; 3) метаболічний; 4) фармакогенетіческій; 5) ускладнення, що виникають внаслідок фармакологічної несумісності; 6) ускладнення в формелекарственной залежності (синдрому відміни). Найбільш часто в психіатричній клініці зустрічаються алергічний, токсичний і метаболічний типи, рідше інші.
Слід зазначити, що поділ ускладнень на токсичні та метаболічні певною мірою умовно. Перші спостерігаються пріпередозіровке, синергічну впливі декількох антиконвульсантов в резистентних до терапії випадках, а також у хворих з органічною сімптоматікой.К метаболічним відносять ускладнення, що виникають в умовах антагонізму деяких антиконвульсантов (ділантін, фенобарбітал, гексамідин) з вітамінами, при тривалому їх прийомі.
Діагностика ускладнень.
Для діагностики поряд з клінічним методом найбільш надійними параклінічні методиками визначення ускладнень є какрадіоіммунологіческое визначення рівня препарату в крові, так і інші гематологічні методики морфологічного дослідження системи крові.
Гематологічні зміни при ускладненнях необхідно диференціювати від гематологічних відхилень, обумовлених самімепілептологіческім процесом. Останні мають транзиторний, нестійкий характер і корелюють тільки з періодом пароксизмів (перед-, між-і постпріпадочнимі).
Так, незадовго до нападу і безпосередньо під час його відзначається помірний лейкоцитоз (до 11. 900 в 1 куб. Мм) і нейтрофільний сдвігвлево. У постпріпадочном і початковому межпріпадочном періоді може мати місце транзиторна нейтропенія (58-65%) та лейкопенія (3800-4000 в 1 куб. Мм крові). При цьому лейкопенії, що виникають в результаті токсичних ускладнень, характеризуються стабільністю. При тяжких інтоксикаціях загальне колічестволейкоцітов досягає 2300-2500, а сегментоядерних нейтрофілів - 1100-1300 в 1 куб. мм крові.
Нейтропенія (0,5%) виявляли у хворих через 7-14 днів після призначення антиконвульсантов і характеризувалася зниженням лейкоцитів до 3500 в 1 куб. мм і еозинофілією. Зазначена патологія зникала через кілька днів після відміни препаратів, що дозволило зв'язати її з терапією.
У 4% мало місце зростання нападів, а в межпріпадочном періоді - падіння числа еритроцитів. Можливо також зниження числа еритроцитів іуменьшеніе вмісту гемоглобіну і тромбоцитопенія (від 0,2% до 0,6% обстежених хворих).
Особливу діагностичну цінність мають визначення вмісту фолієвої кислоти і концентрації протиепілептичних препаратів в плазмекрові. Дані літератури і наші дослідження свідчать, що епілептичний припадок супроводжується зниженням рівня фолієвої кислоти вплазме крові. Однак і при низькому рівні фолієвої кислоти (1,7-2,7 нг/мл) навіть під час відсутності припадку можливий розвиток метаболічних розладів. Про прямойсвязі рівня фолієвої кислоти в межпріпадочном періоді та ускладненнями після прийому конвульсантов свідчить ряд спеціальних досліджень.
Клінічні особливості ускладнень медикаментозної терапії.
1. Токсичні ускладнення. Ініціальний їх прояви (I ступінь) - сонливість і млявість, загальмованість психіки і рухових актів-виникали частіше внаслідок індивідуального передозування барбітуратів (фенобарбіталу, гексамідин, бензонала), а також при комбінованому прімененііпоследніх з бензодіапінамі, броміду, дифенін, конвулексом та іншими антиепілептичних препаратами. Серед психопатологічних расстройстввстречаются астенічні, астено-апатичного, астено-субдепрессівние стану. Ці порушення можуть супроводжуватися дифузної мікросімптоматікой і рядомсоматіческіх порушень. Частими є вегетативні зрушення (брадикардія, гіпотонія, гіпотермія), порушення кишкової перистальтики (запори), а такжегематологіческіе (лейкопенія з тенденцією до нейтропенії та тромбоцитопенії).
При різкому скороченні антиепілептичних засобів і проведеніідезінтоксікаціонной і дегідротаціонной терапії зазначені явища у частини хворих незабаром зникають. Однак при симптоми органічного ураження ЦНСпервая стадія інтоксикації переходить у другу.
II стадія інтоксикації відрізняється появою ряду новихсімптомов, в тому числі, потьмарення свідомості у вигляді легкої сплутаної (обнубіляцій), наростає мозочкова симптоматика, з'являється дизартрія, скандував мова, олігофазія, загальна брадикінезія. Виникає вертикальний ністагм, диплопія, змінюється почерк, крім того, частішають пріпадкі.Вишеопісанной психоневрологічної симптоматиці супроводжують стійкі гематологічні порушення (зазвичай нейтропенія, тромбоцитопенія), чторасценівается як наслідок передозування антиконвульсантов.
Метаболічні ускладнення. На відміну від токсіческіхосложненій метаболічні виникають менш гостро, протягом 1-2 місяців, повільно наростають і не виявляють завісімостіот терапевтичних дозпротівосудорожних препаратів, що мають антіфоліевим дією. Серед початкових симптомів цього типу ускладнень частіше зустрічаються астеніческіесіндроми з субдепресії. У соматичному статусі виявляються гіперплазія ясен, апоплексія, а також гематологічні зрушення. Особливістю метаболіческіхосложненій є частота соматологіческой патології, особливо внаслідок прийому дифеніну (набряк і гіперемія зубоясенних сосочків, їх кровоточивість, гіперплазія ясен), а також зниження рівня фолієвої кислоти в плазмі до 5-6 нг/мл, а в другій стадії до 1,7 -- 2,8 нг/мл.
У другій стадії звертає увагу наростання психічних розладів у вигляді депресії, апатії, мнестіко-інтелектуальних порушень.
Зазначені залежності між стадіями розвитку лікарських ускладнень і вагою психопатологічних, неврологічних і соматіческіхрасстройств поряд із власне токсичними ефектами відображають і дефіцит фолієвої кислоти.
Алергічні ускладнення. Алергічні реакції на протисудомні препарати (барбітурати, дифенін, вальпроату, бензодіазепіни) на відміну від вищеописаних типів ускладнень характеризуються великою поліморфізмом. Алергічні реакції в переважної більшості (70%) больнихвознікает через 7-11 днів після прийому зазначених препаратів.
Продормальная стадія алергічної реакції напротівоепілептіческіе кошти характеризується головним болем, вегетативними реакціями у вигляді ознобу, похолодання кінцівок, почастішання сечовипускання, тахікардії, легкої задишки, диспептичних розладів на тлі субфебрильной температури (37,1 - 37,5) і зрушень в крові (еозинофілія). Средіпсіхопатологіческіх порушень частіше спостерігається астенічний синдром.
Для наступної, другої стадії характерна поява дерматітовна тлі стійкого субфебрилітету (лихоманки), з важкою пароксизмальної симптоматики (почастішання числа нападів), а також подовженням послепріпадочногоперіода.
Наш досвід показує, що найбільш резистентними до терапії ускладнень, і незалежно від їх патогенетичних різновидів, являютсяастеніческій синдром, ураження периферичної нервової системи (чутливі і змішані поліневропатії) і соматична патологія (нейтропенія, гінгвіти, стоматити).
Висновки: 1. Клінічні прояви лікарських ускладнень у хворих на епілепсію мають системний характер і знаходять відображення впсіхопатологіческіх і соматичних порушення, ступінь вираженості яких має ряд особливостей, що відображають динаміку їх формування (стадії).
2. Фармакологічні властивості різних протисудомних препаратів накладають свій відбиток на клінічні прояви осложненій.Гематологіческіе зрушення є одним з яскравих індикаторів лікарських ускладнень, що носять системний характер.
3. При багаторічному прийомі протиепілептичних препаратів розвитку ускладнень сприяють ряд індивідуальних особливостей організмабольних: абсолютна резистентність до препаратів внаслідок вродженої або придбаної іммунопатологіі, тривалий прогредієнтності протягом епілепсії, ступінь тяжкості органічного ураження мозку.
Принципи терапії медикаментозних ускладнень.
Для усунення ускладнень необхідно проводити комплексну терапію поза відриву від лікування основного захворювання, і з урахуванням іхклініческіх різновидів. При токсичних ускладненнях тактика полягає у швидкому зниженні доз і психотропних препаратів, з проведеніемдезінтоксікаціонних, дегідратаційних заходів, вітамінотерапії та інших симптоматичних засобів.
Методики лікування мають свої особливості залежно від стадії розвилися ускладнень. Так, в I стадії інтоксикації у хворих смедленно-проградіентной епілепсією (разові) дози антиконвульсантов скорочуються на 1/4 і на 1/3, особливо при вираженій органічної симптоматиці. Прібистро-прогредієнтності перебігу епілепсії проводиться скорочення дозувань тих протисудомних препаратів, яких відрізняє великий діапазон собственнотерапевтіческого та токсичної дії (гексамідин, дифенін). Дозування фенобарбіталу знижуються в останню чергу, щоб уникнути вознікновеніясіндрома скасування. Поступово, за 1-2 прийоми, скасовуються препарати, що володіють синергічний дією (бензонал, гексамідин). Одномоментно слід проводітьотмену транквілізаторів (седуксен, еленіум, радедорм), що викликають міорелаксації. Редукції сонливості, астенічного і астено-депрессівногосіндрома сприяє введення вітамінів С, В1, В6 і психотропних засобів із стимулюючим ефектом.
Тактика лікування другій стадії інтоксикації, на відміну від першого полягає в динамічному радикальній зміні всієї структурипротівоепілептіческого лікування.
У хворих на тлі прискореним генералізованих (тоніко-клонічних) припадків в першу чергу проводиться зниження суточнойдози препаратів з великим діапазоном між токсичною і терапевтичною дією (суксілеп, финлепсин, бензонал) і в схему лікування вводятсябензодіазепіни (антелепсін). При виникненні після припадку психомоторного збудження призначають - карбамазепін, а вегетативного - дифенін. Для терапііразвівающіхся психотичних станів (галюцинації, марення) ефективним є застосування галоперидолу в добовій дозі не вище 6-9 мг або тріфтазіна (15-20мг). У всіх випадках інтоксикації сприятливий вплив робить проведення вітамінотерапії (вітаміни групи С, В1, В6) і рядаобщебіологіческіх препаратів (АТФ, кокарбоксилаза та ін.) При нейтропенії з тенденцією до агранулоцитозу проводиться 4-тижневий курс лікування лейкогеном ідіетой, яка містить вітаміни В1, В2 і В12.
Тактика лікування метаболічних ускладнень на відміну оттоксіческіх полягає у скасуванні насамперед препаратів (або різке зниження їх доз), що володіють сильним антіфоліевим дією (фенобарбітал, гексамідин, дифенін) з негайним призначенням інших антиконвульсантов, що не володіють такою властивістю (антелепсін, финлепсин, пуфемід, Депакин ). Одновременноназначается фолієва кислота (2-4 мг на добу протягом 4-5 тижнів).
Лікування поліневропатії проводиться комплексно (Прозерпіни, вітаміни групи В, Алое в поєднанні з фолієвої кислоти та ін) на добу.
Тактика усунення алергічних реакцій полягає внезамедлітельной скасування застосовувалися антиконвульсантов і заміні їх іншими, які мають, з одного боку, адекватним протиепілептичні дією, з іншої - низькою сенсибілізацією. З метою запобігання почастішання пароксизмів призначається 10% розчин утінола (до 50.00-100.00 мл внутрішньом'язово), обладающегодегідротаціонним і протиепілептичні дією. Проводиться також десенсибілізуюча терапія (супрастин, димедрол, глюконат кальцію та інші). Вслучаях полівалентної алергії доцільно проведення курсу десенсибілізації (1% розчином супрастину - 1.0 мл (10 мл на курс)).
Принципи безпеки протиепілептичного лікування.
Превенція ускладнень. Для поліпшення переносимості антиконвульсантов у хворих з прогредієнтності варіантом перебігу епілепсії наначальной стадії терапії показані: фолієва кислота, вітамін В12, фолієва дієта, а також дезінтоксикаційний, десенсибилизирующие кошти. Дляучета індивідуальної адаптації потрібні контроль за переносимість препарату і оптимізація дозування, фармакокинетічеськоє дослідження і гематологіческійконтроль.
При тривалій протиепілептичної терапії необхідно застосування методик, що мають профілактичне значення для ускладнень: контрольсодержанія препаратів і біологічно активних речовин у рідинних середовищах організму, дієта, багата на вітаміни В1, В11, В12, постійний гематологічний контроль.
Особливу увагу слід приділити контингенту хворих сдлітельним прогредієнтності перебігом захворювання, важким органічним ураженням центральної нервової системи, стійкої резистентністю до терапії, інідвідуальной непереносимістю, гденаіболее високий ризик розвитку лікарських ускладнень.