Якщо порівняти монотерапію та комбіноване використання психотропних засобів для лікування психічних розладів, то монотерапіяпредставляется більш простим і безпечним методом. Проте в повсякденній клінічній практиці використання тільки одного препарату буває в большінствеслучаев неможливо. Це пов'язано з наступними обставинами: 1) не всі елементи психопатологічного стану бувають доступні впливу одногопрепарата; 2) побічні ефекти, що виникають при застосуванні одного препарату, вимагають приєднання інших засобів для їх усунення; 3) существуютпсіхопатологіческіе стани, які не реагують на монотерапію і відповідають тільки на комбінацію препаратів. При цьому комбінована терапія требуетбольшего уваги як з боку лікаря через можливого несприятливого взаємодії препаратів між собою і як наслідок посилення побочнихеффектов і зниження ефективності, так і з боку хворого через значне ускладнення режиму прийому препаратів і більшої вероятностінеправільного застосування лікарських засобів і навіть відмови від терапії. Одним із частих методів комбінованої терапії є поєднане прімененіеантідепрессантов (АТ) і нейролептиків (НЛ) - двох найважливіших класів психотропних препаратів/Згідно з даними закордонних досліджень, ця комбінаціяпріменяется у 20% психічно хворих. Найчастіше цю комбінацію призначають при лікуванні шизофренії і афективних розладів. Клінічні іспитаніякомбінірованного призначення артеріального тиску і НЛ при афективних розладах і шизофренії нечисленні. Проте узагальнення наявних наукових даних може допомогти вответе на важливе практичне питання: у яких клінічних ситуаціях призначення комбінованої терапії виправдане і може дати позитивний ефект, а в какіхследует віддавати перевагу монотерапії.
Частота комбінованого призначення артеріального тиску і НЛ при шизофренії та афективних розладах
У відділі психофармакології НЦПЗ РАМН був проведений аналіз частоти комбінованого використання артеріального тиску і НЛ при шизофренії та аффектівнихрасстройствах. Матеріалом цього аналізу послужили дані епідеміологічних карт проведеного у відділі геронтопсіхіатріі НЦПЗ РАМНклініко-епідеміологічного дослідження, методика якого і загальна характеристика обстежених хворих були докладно описані раніше. Проведений аналіз показав, що АТ і НЛ в комбінації один з одним використовували в 41,5% усіх курсів психофармакотерапия. Було встановлено, що при приступообразно шізофреніікомбінірованное лікування АТ та НЛ призначали в 50,6% всіх курсів, НЛ - в 41,4% і АТ - в 2,3% - При монополярний депресіях комбіновану терапію призначали в57, 4% всіх курсів, АД - в 30,9% і НЛ - в 7,3%.
Механізми та клінічні наслідки взаємодії артеріального тиску і НЛ
При комбінованому призначенні артеріального тиску і НЛ клініческіепроявленія їхньої активності можуть відрізнятися від описаних при монотерапії кожного препарату окремо. Це пов'язано, зокрема, з їх фармакокінетичним іфармакодінаміческім взаємодією. Термін "фармакокінетічес-кое взаємодія" припускає здатність одного препарату впливати наабсорбцію, розподіл, метаболізм або виведення іншого. Фармакодинамічним називається така взаємодія лікарських речовин, коли одне з ніхізменяет процеси генерації та реалізації фармакологічного ефекту іншого. Фармакокінетичні та фар-макодінаміческое взаємодія препаратів не всегдаімеет характерний спектр клінічних проявів: по-перше, можуть включатися різні компенсаторні механізми і, по-друге, між двома лекарстваміодновременно можуть розвиватися кілька типів взаємодії. Крім того, у реалізації клінічного ефекту важливу роль відіграють і додаткові чинники: 1) вік; 2) наявність соматичних захворювань, наприклад, що супроводжуються ги-пертерміей; 3) спадкові особливості, наприклад активність печеночнихферментов.
Один з найбільш важливих механізмів фармакокінетіче-ського взаємодії пов'язаний із здатністю деяких артеріального тиску і НЛ блокувати актівностьмікросомальних ферментів печінки (система цитохрому Р-450). Результатом такої блокади може бути уповільнення біотрансформації інших препаратів і підвищення іхконцентраціі в плазмі крові. Це може призводити до підвищення концентрації препаратів в крові до токсичної і як наслідок появи токсіческіхреакцій. Серед психотропних препаратів найбільшою здатністю пригнічувати ці ферменти мають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, прічемпрепарати істотно розрізняються за силою даного ефекту (табл. 1). Найбільш потужними інгібіторами є пароксетин і флуоксетин, менш виражений еффектоказивает флувоксамін, найменший вплив - сертра-лин і циталопрам. Активними інгібіторами ферментів печінки є також деякі НЛ, зокрема фенотіазини (аміназін, перфеназін).
На етапі розподілу в організмі артеріального тиску і НЛ могутвзаімодействовать при зв'язування з білками. Сила зв'язування з білками у різних препаратів різна, і конкурентну взаємодію за точки зв'язування можетпріводіть до підвищення вільної фракції препарату, що володіє меншим аффинитет, і як наслідок посилення побічних ефектів. Особливо важливий етотеффект при використанні препаратів, інтенсивно зв'язуються з білками (тріцік-вої АТ, нефазодон, ребоксетін). Деякі НЛ (флуктуації-феназін, аміназін, галоперидол) здатні витісняти АТ на білках.
У клініко-фармакокінетичних дослідженнях, результатикоторих були узагальнені в ряді зарубіжних оглядів, було показано, що при комбінованому призначенні три-циклічних АД з НЛ з групи фенотіазинів можетнаблюдаться збільшення концентрації як АТ, так і НЛ (табл. 2). Галоперидол істотно підвищує концентрацію тріцік-вої артеріального тиску. У той час як назначеніетріцікліческіх АД в комбінації з тіоксантенамі, а також з атиповими НЛ (оланзапин, зотепін, сертиндол, кветиапин) не призводить до значного ізмененіюфармакокінетіческіх показників. При комбінованому призначенні АД з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну спостерігається повишеніеконцентраціі і зниження кліренсу як традиційних (тіоридазин, перфеназін, галоперидол), так і атипових НЛ (див. табл. 2). Важливо підкреслити, чтоповишеніе концентрації препаратів при їх взаємодії аж ніяк не забезпечує пропорційного збільшення терапевтичного ефекту. Як уже згадувалося, найбільш важливим і ризикованим клінічним наслідком поєднаної терапії є збільшення ризику їх побічних ефектів, особливо тих, для которихдоказана їх залежність від дози препарату (холіноблокуючу, седативні). Крім того, при перевищенні допустимих терапевтичних концентрацій можливо развітіетяжелих токсичних реакцій.
Таблиця 1.
Препарати - інгібітори ізоферментів цитохрому Р-450 та їх вплив на метаболізм артеріального тиску і НЛ
Ізоферменти цитохрому Р-450
Інгібітори
Метаболізуються артеріального тиску і НЛ
1А2
Моклобемід
Флувоксамін
Нефазодон
Третинні аміни трициклічних АТ, флувоксамін, Міртазапін, галоперидол, клозапін, оланзапин, зотепін
2С19
Флуоксетін
Флувоксамін
Моклобемід
Третинні аміни трициклічних АТ, циталопрам, моклобемід
2Д6
Флуоксетін
Пароксетин
Флувоксамін
Сертралін
Циталопрам
Венлафаксин
Перфеназін
Третинний і вторинні аміни трициклічних АТ, мапротилін, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, Міртазапін, фенотіазини, галоперидол, клозапін, оланзапин, сертиндол
2С9/10
Флуоксетін
Рисперидон, зуклопентіксол
3А3/4
Флуоксетін
Нефазодон
Тразодон
Флувоксамін
Венлафаксин
Сертиндол
Третинні аміни трициклічних АТ, сертралін, циталопрам, нефазодон, ребоксетін, кветиапин, сертиндол, зотепін
Процеси фармакодинамічної взаємодії артеріального тиску і НЛ вивчені значно гірше, ніж фармакокінетичної. Багато подань оклініческіх ефекти цієї взаємодії носять гіпотетичний характер. Первинні фармакологічні ефекти НЛ і АТ на катехоламінергі-ний ісеротонінергіческую системи протилежні: НЛ знижують активність допаміну за рахунок блокади пре-і постсинаптичних допамінергічних (D2) рецепторів іліпостсінаптіческіх серотонинергических (5-НТ2) рецепторів, а АД підсилюють активність норадренергічну, серотонинергических і меншою степенідопамінергіче -ської нейротрансмітерні систем. С. Н. Мосолов, узагальнюючи дані зарубіжних досліджень, робить висновок, що блокада зворотного захоплення допамінаАД може вести ксніженію ефективності НЛ, посилення психотичної симптоматики, але при цьому до зменшення проявів лікарського паркінсонізма.С іншого боку, НЛ можуть викликати або посилювати цілий ряд симптомів , характерних для депресивних станів (моторна загальмованість, сніженіеенергіі, ангедонія). Фармакодинамічні взаємодія може здійснюватися і на рівні блокади периферичних рецепторів, що визначає в деяких случаяхпотенціі-вання їх побічних ефектів, наприклад холінолітічес-ких або седативних.
Ефективність і переносимість комбінованої терапії АД і НЛ при депресивних розладах
Найбільш вивченим і обгрунтованим є використання комбінації артеріального тиску і НЛ при лікуванні маячних депресій. Дослідження, проведені в 60-70-і роки, показали, що ефективність різних трициклічних артеріального тиску, що використовуються в звичайних терапевтичних дозах, при леченіібредових депресій становить 20-40/6, тоді як ефективність комбінованої терапії АД і НЛ - близько 70%. В огляді C. Chan і співавт., Узагальнивши результати 12ісследованій (загальна кількість хворих 1054), було показано, що ефективність трициклічних артеріального тиску при лікуванні депресій маячних істотно нижче, ніж небредових (35 і 67% відповідно). При використанні високих доз амітриптиліну, що забезпечують його концентрацію в плазмі крові не менш 250нг/мл, терапевтичний ефект був вищим і досягав 64, У/о. Однак ефект іншого трициклічні АД (іміпра-хв) при маячних депресіях оказалсясущественно нижче (33%) навіть при використанні високих доз. Було встановлено, що ефективність комбінованої терапії АД і НЛ при маячних депресіях вище, ніж монотерапія не тільки АТ, але і НЛ. Так, D. Spiker і співавт. виявили, що монотерапія перфеназіном або амітриптиліном ефективна лише у 19 і 41% больнихс маячними депресіями відповідно, тоді як їх комбінація - у 78%. В останнє десятиліття була показана ефективність АД з групи інгібіторовобратного захоплення серотоніну в комбінації з НЛ при лікуванні маячних депресій. Так, ефективність поєднаної терапії флуоксетином і перфеназіном при етіхсостояніях склала 73%. Альтернативними методами лікування маячних депресій є електрошокові терапія і монотерапія амоксапіном, АД, метаболіткоторого виявляє властивості НЛ. Ефективність обох методів складає 70-80%. Маячні депресії багато авторів розглядають як особливий тіпдепрессівних розладів. Було висловлене припущення, що в основі їх розвитку лежить дефіцит норадренергічну систем і гіперактівностьдопамінергіческіх нейронів. Ця гіпотеза є підставою для більш широкого використання при лікуванні депресій маячних селективних інгібіторів обратногозахвата серотоніну, які, як було виявлено, мають антидіа-памінергіческой активністю через систему міжсистемних взаємодій.
Більш складним є питання про ефективність комбінованого призначення артеріального тиску і НЛ при так званих чистих депресіях, тобто не включають всвою структуру маячні симптоми. Порівняння ефективності трициклічних АД (амітріптілін), НЛ (перфеназін) та їх комбінації при лікуванні невротіческіхдепрессій не виявило чітких відмінностей між цими терапевтичними підходами. В аналогічних дослідженнях, проведених в групі хворих з тревожнимідепрессіямі, відзначено більш швидкий розвиток терапевтичного ефекту при комбінованої терапії.
Таблиця 2.
Фармакокінетичні взаємодії деяких артеріального тиску і НЛ
Нейролептіки
АД
Результат
Фенотіазини (хлорпромазин, тіоридазин, перфеназін)
Трициклічні АД (іміпрамін, дезипраміну, нортриптиліну)
Підвищення концентрації трициклічних АТ на 25-100%
Флуфеназін-деканоат
Іміпрамін
Підвищення концентрації іміпраміну до токсичного рівня
Тіоридазин
Тразодон
Підвищення концентрації тразодона
Фенотіазини (хлорпромазин, бутаперазін)
Дезипраміну (високі дози)
Підвищення концентрації фенотіазинів
Клозапін
Флувоксамін
Значне (у 5-10 разів) підвищення рівня клозапіну
Галоперидол, флуфеназін-деканоат, клозапін, сертиндол, зотепін
Флуоксетін
Підвищення концентрації НЛ
Схожі результати були отримані при вивченні ендогенних (меланхолійно) депресій. Виявлена більш швидка редукція депрессівнихсімптомов при лікуванні дез-іпраміном в поєднанні з тіоридазином в порівнянні з монотерапією. Однак комбіноване використання артеріального тиску і анксіолітиків (оксазепам) має ряд переваг в порівнянні з додаванням до АД НЛ (хлорпротіксен): більш виражене та швидке вплив на симптоми тривоги най кращих переносимість. На початку 80-х років було висловлене припущення, що використання НЛ в малих дозах може посилювати активність допамінергіческойсістеми за рахунок переважної блокади пресинаптичних, але не пост-синаптичних допамінергічних рецепторів. Однак ця гіпотеза неполучіла подальшого розвитку. Більш швидкий розвиток клінічного покращення при комбінованої терапії деяких типів депресій може об'яснятьсянеспеціфіческім дією НЛ на окремі депресивні симптоми за рахунок їх седації. Є окремі дані, які вказують на усіленіеантідепрессівного ефекту при скасуванні НЛ після комбінованого його використання з артеріального тиску при лікуванні депресій. Так, M. Del Zompo і співавт. показали, що у хворих, які отримували хлоріміпрамін з галоперидолом, при скасуванні останнього через 3 тижні від початку терапії результати лікування були кращі, ніж в группебольних, що лікувалися тільки хлоріміпраміном. Автори пояснюють цей ефект розвитком гіперчутливості допамінергічних рецепторів в результаті іхдлітельной блокади. Зрозуміло, цей результат потребує додаткової перевірки та вивчення.
В останні роки проведено ряд цікавих досліджень з використанням атипових НЛ, які блокують переважно серотонінергіческіе5-НТ2 рецептори і, як передбачається, що підвищують активність серотонинергических системи. Вивчалася можливість їх використання вкомбінаціі з АТ для лікування резистентних депресій. У подвійному сліпому дослідженні G. Tollefson і співавт., Проведеному в групі 28 хворих срезістентнимі депресіями, ефективність комбінованої терапії оланзапин і флуок-Сетін виявилася достовірно вище в порівнянні з монотерапією етіміпрепаратамі. ROstroff і співавт. виявили швидкий терапевтичний ефект комбінованого призначення сертраліну і рисперидону в групі 8 хворих срезістентнимі депресіями.
Таким чином, при лікуванні депресивних розладів призначення АД в комбінації з НЛ може бути ефективно в наступних випадках: 1) при маячних депресіях велика ефективність комбінованої терапії АД і НЛ в порівнянні з монотерапією може вважатися доведеною; 2) при лікуванні депресій небредових кращою є монотерапія АД . Однак при деяких типах "чистих" депресій (депресії з тривогою, меланхолійні) призначення комбінованої терапії може сприяти більш швидкому розвитку клінічного поліпшення за рахунок купірування елементоввозбужденія, тобто використання симптоматичного седативного дії НЛ; 3) одним із методів подолання резистентності при депресивних станах можетбить комбіноване призначення АД з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з атиповими НЛ, проте результати цих досліджень носятпредварітельний характер і вимагають подальшого вивчення.
Ефективність і переносимість комбінованої терапії АД і НЛ при шизофренії та шізоаф-бництва розладах
Депресивні симптоми часто зустрічаються в клінічній картині шизофренії та шізоаффектівних розладів. Вони можуть спостерігатися як вчасно гострого психотического епізоду, так і в ремісії у вигляді постпсіхотіческіх депресій і в структурі негативних порушень, а також бути результатомпобочного дії НЛ. Як показали клінічні дослідження, доцільність приєднання АД до НЛ терапіїпри різних типах депресій, що розвиваються врамках шизофренії та шізоаффектівних розладів, залишається спірною.
У ряді подвійних сліпих порівняльних з плацебо ісследованіяхбило показано, що в період гострого психотического епізоду комбіноване лікування АТ та НЛ менш ефективно, ніж ізольоване призначення НЛ. Так, прілеченіі гострого шизофренічного епізоду стандартними дозами галоперидолу і трициклічними АТ не спостерігалося статистично значущого уменьшеніядепрессівних симптомів. Більш того, виявлено екзацербація психотичних симптомів, що підтверджується збільшенням показників пунктів краткойпсіхіатріческой шкали, що відображають порушення мислення і галлюцинаторно симптоматику, в групі хворих, які отримували трициклічні АД на додаток до НЛ, і зменшенням відповідних показників у групі хворих, які отримували плацебо. Клінічні дані цих досліджень добре узгоджуються з уявленнями омеханізмах дії АТ і НЛ. Таким чином, у світлі клінічних і фармакологічних даних додавання АД до терапії НЛ під час лікування гострого псіхотіческогоепізода є необгрунтованим.
При лікуванні постпсіхотіческіх депресій у хворих на шизофренію, що перебувають у стабільному стані, дані про ефективність АД вкомбінаціі з НЛ обмежені і суперечливі. Так, у подвійному сліпому дослідженні хворих з постпсіхотіческой депресією, що розвивається в рамках шизофренії ілішізоаффектівного розлади, додавання іміпраміну у високих дозах (200 мг на добу) до флуфе-Назина-деканоат виявилося достовірно ефективніше в порівнянні сплацебо. У всіх хворих, які отримували іміпра-мін, редукувати депресивні симптоми і поліпшувався стан в цілому. В іншому подвійному сліпому ісследованііеті ж автори вивчали ефективність тривалого (1 рік) призначення іміпраміну у хворих на шизофренію з постпсіхотіческімі депресіями, лечівшіхсяфлуфена-зін-деканоат. Було знайдено, що в групі хворих, що одержували плацебо, достовірно частіше знову розвивалися психічні порушення, які проявляються какдепрессіямі, так і психотичними станами, незважаючи на триваюче лікування флуфеназін-деканоат. Однак в інших дослідженнях були полученипротіворечівие результати. Так, у більш ранньому дослідженні при додаванні АД до НЛ у хворих на шизофренію виявлено зменшення депресивних, але усіленіепсіхотіческіх симптомів. Можливо, розбіжність результатів пов'язано з недостатньою клінічної диференціацією постпсіхотіческіх депресій.
У ряді подвійних сліпих і відкритих досліджень була проведена оцінка ефективності АД з групи селективних інгібіторів зворотного захватасеротоніна, який можна додавати до стандартної НЛ терапії, при лікуванні хронічної шизофренії. Метою цих досліджень була спроба вплинути на вираженностьнегатівной симптоматики за допомогою терапії АД. У подвійному сліпому дослідженні при додаванні флувоксаміну до терапії НЛ у хворих на шизофренію було обнаруженоуменьшеніе негативних симптомів без посилення позитивної симптоматики і побічних ефектів. У відкритому дослідженні додавання сертраліну до стандартної НЛтерапіі призводило до поліпшення загального стану, зниження вираженості позитивних і негативних симптомів, які оцінюються за стандартними шкалами. Проте удвічі сліпому дослідженні ці дані не підтвердилися. Автори порівнювали ефективність додати сертраліну (50 мг на добу) або плацебо до стандартної дозегалоперідола. Не виявлено значущих змін до позитивної або негативної симптоматиці. Частота побічних ефектів також не змінювалася після додавання АД.Аналогічние дані були отримані і в подвійному сліпому дослідженні циталопраму, який додається до стандартної терапії НЛ у хворих на хронічну шизофренію снегатівнимі симптомами. Поліпшення стану, що оцінюється за шкалою позитивних і негативних симптомів шизофренії, був однаковим у групі хворих, получавшіхціталопрам і плацебо. У групі хворих, які отримували циталопрам, були отримані більш високі показники за суб'єктивною шкалою загального самопочуття і лучшійрезультат за шкалою загального клінічного враження. Таким чином, чіткі клінічні докази ефективності комбінованої терапії АД і НЛ убольних хронічною шизофренією з негативними симптомами без чітко виражених депресивних порушень відсутні. Альтернативним підходом клеченію депресивних і негативних порушень у хворих на шизофренію, що приваблює в даний час все більшу увагу, є використання монотерапііатіпічнимі НЛ. Було показано, що клозапін, оланзапин, рисперидон ефективніше традиційних НЛ при лікуванні цих порушень. Порівняльних даних еффектівностікомбінірованной терапії типових НЛ і АТ з монотерапією атіпічпимі антипсихотиков в доступній нам літературі не виявлено.
Узагальнюючи наведені вище відомості, слід підкреслити, що результати досліджень ефективності комбінованої терапії АД і НЛ при шизофренії шізоаф-бництва розладах виявилися більш суперечливими, ніж при афективних розладах. Додавання АД до НЛ може бути ефективно при леченііпостпсіхотіческіх депресій, проте це питання вимагає подальшого вивчення в клінічних та клініко-психофармакологічного дослідженнях. При лікуванні острогоепізода у хворих на шизофренію або шізоаффектівним розладом дана комбінація протипоказана і може вести до погіршення стану, а при леченіінегатівних симптомів шизофренії, мабуть, є малоефективною.
Побічні ефекти і ускладнення комбінованої терапії АД і НЛ
У більшості досліджень відмінностей в частоті побочнихеффектов при полі-і монофармакотерапії не відзначено. Однак у деяких з них були отримані дані про більшій частоті побічних ефектів при комбінірованнойтерапіі в порівнянні з монотерапією. У дослідженні G. Laux і співавт. була показана краща переносимість препаратів у групі хворих, які отримували АД іоксазепам в порівнянні з додаванням до АД НЛ хлорпротіксен. За даними J. Nelson і співавт., У частини хворих, що лікувалися комбінацією дезіпраміпа з НЛ, развілісьтяжелие ускладнення, яких не спостерігалося при монотерапії дезипраміну в аналогічній дозі: генералізовані епіпріпадкі, делірій, затримка сечі. У ісследованііS.Loga і співавт. при додаванні нортриптиліну до хлорпромазин розвивалася ажитація, що вимагає припинення лікування. У літературі є багато повідомлень оразвітіі серйозних ускладнень при комбінованому призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотопіна і НЛ. Так, при додаванні флуоксетінак НЛ (флуфеназін, галоперидол та ін) описані випадки тяжких екстрапірамідних реакцій (дістопія, дис-кінезія, паркінсонізм, акатизія), злокачественногонейро-лептіческого синдрому. При призначенні флуоксетину з пи-мозідом описані випадки гострої сплутаність свідомості, бра-дікардіі, денної сонливості, а срісперідоном - пізньої дискінезії і гінекомастії. Описано випадок розвитку нападів при призначенні флувоксаміпа з левомепромазин.
У відділі психофармакології був проведений ретроспективний аналіз частоти побічних ефектів та ускладнень у 3 групах хворих, що лікувалися: 1) АТ, 2) НЛ і 3) їх комбінацією. Матеріалом для аналізу послужили дані згаданого вище клініко-епідеміологічного дослідження. Оскільки в реальнойпрактіке лікування одним психотропів-пим препаратом проводять вкрай рідко, в аналіз були включені хворі, що одержували поряд з артеріального тиску і НЛ транквілізатори. Частота іхназначенія в 3 групах не розрізнялася. Частина хворих 2-й і 3-ї груп отримувала антіпаркіпсоніче-ські препарати. Більшість хворих отримували трицикл-ческіеАД, і невелика група хворих, яку аналізували окремо, - атіпічпие АД (піразидол, тетріндол, інказан). Середні дози препаратів при моно-іполіфармакоте-рапіі достовірно не розрізнялися. Щоб зменшити вплив фактора старіння, хворих старше 65 років в даний аналіз не включали.
Побічні ефекти та ускладнення терапії найчастіше спостерігали у 2-й групі хворих, тобто отримували НЛ (73,3%), і рідше за все - в Т-і группебольних, тобто отримували лікування АД (41%). У 3-й групі хворих побічні ефекти і ускладнення спостерігали у 53, Т 96. Найбільш чіткі відмінності междугруппамі були виявлені відносно екстрапірамідних реакцій (синдром паркінсонізму, загострення пізньої дискінезії, акатизія, тремор). У 2-й группебольних, які отримували терапію НЛ, частота цих ускладнень склала 50% і була достовірно (р <0,0 Т) вище в порівнянні з 1-й (12,8%) і 3-й (22%) группамі.Еті дані вказують, що при призначенні НЛ в комбінації з АТ ймовірність розвитку екстрапірамідних ускладнень знижується. В основі цього ефекту можуть лежати покрайней мірі два можливі механізми: 1) підвищення вмісту допаміну в синаптической щілини за рахунок дії АД і 2) центральне холінолітіческоедействіе трициклічних артеріального тиску. На користь першого механізму свідчить той факт, що при комбінованої терапії НЛ з атиповими артеріального тиску, практично лішенниміхоліноліті-чеського дії, частота екстрапірамідних ускладнень склала 25%, тобто не відрізнялася від такої при комбінованої терапії НЛ і тріцікліческіхАД. Крім того, виявлено, що частота загострення пізньої дискінезії (хронічного ускладнення попередньої НЛ терапії), патогенез которойсвязивают з гіперчутливістю постсі-наптіческіх допамінергічних рецепторів, була вище в 1-й і 3-й групах хворих, тобто отримували лікування АД, у порівнянні з хворими, лечівшіміся НЛ (2,6; 6,3 і 0%). Побічні ефекти та ускладнення, патогенез яких пов'язують з периферичних холінолітіческімдействіем препаратів (сухість слизових оболонок, запор, дизурія, порушення акомодації), достовірно частіше зустрічалися в групі хворих, що лікувалися НЛ.Скорее за все, це пов'язано з більш частим призначенням центральних холінолітиків для купірування екстрапірамідних симптомів і більш високої їх дозою в етойгруппе хворих. Крім того, виявлена тенденція (р = 0,07) до меншої частоті гемодинамічних ускладнень (ортостатична гіпотензія, гіпотонія) у хворих, що лікувалися артеріального тиску.>
Висновок
Призначення комбінованої терапії АД і НЛ в большінствеслучаев відображає симптоматичний підхід: наявність у клінічній картині депресивних і психотичних симптомів розглядається як достаточноепоказаніе до її використання. Цей підхід, як правило, є найбільш характерним у повсякденній лікарській практиці. Однак результатицеленаправленних іссследованій з контрольними групами показують надмірну спрощеність такого підходу. Судячи за даними досліджень, найбільш важливу рольіграет не власне наявність депресивних та психотичних симптомів у клінічній картині, а характер їх взаємовідносин всередині синдрому. Так, пріразвітіі депресивно-маячних станів в рамках афективного розлади комбіноване лікування АТ та НЛ є високоефективним. Навпаки, прілеченіі гострих станів, що визначаються психотичними розладами з елементами депресивних порушень, що розвиваються в рамках шизофренії ішізоаффектівного розлади, ефективною є монотерапія НЛ, а додавання АД може вести до погіршення стану хворих. Проте і врамках шизофренії, можливо, існують стани, при яких АД показані. На це вказують деякі дані про ефективність додати АД до НЛ пріпостпсіхотіческіх депресіях. Уточнення показань до комбінованого призначенням артеріального тиску і НЛ потребує подальших клінічних та клініко-фармакологіческіхісследованій.

Література

1. Linden M., Shussler G. 1985 цит. по Незнамов Г.Г. в сб. Нейропсіхотропние препарати, 1995, М., 48 - 55.
2. Кінцевий В.А., Андрусенко М.П., Звенигородська Ю.В. та ін Синапс 1993; 4: 69 - 81
3. Балткайс Я.Я. Фатєєв В.А. Взаємодія лікарських речовин, 1991, М., Медицина, 20 - 29.
4. Goff D.C., Baldessarini R.J. in Drug interactions in psychiatry eds. Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman WL 1995, 129 - 174.
5. Bazire S. Psychotropic drug directory 1999, 193 - 223.
6. Мосолов С.Н. Клінічне застосування сучасних антидепресантів, 1995, С-П, Медичне інформаційне агенство, 21 - 37.
7. Potter W.Z., Manji H.K., Rudorfer M.V. in Textbook of Psychopharmacology, eds. Schatzberg AF, Nemeroff CB, 1998, Washington, London, American Psychiatric Press, 199 - 218.
8. Chan C.H., Janisak P.G., Davis J.M. et al. J Clin Psychiat 1987; 48 (5): 197 - 200.
9. Spiker D.G., Dealy R.S., Hamin I. et al. J Clin Psychiat 1986; 47: 243 - 5.
10. Glassman A.H., Perel J.M., Shostak M. et al. Arch Gen Psychiat 1977; 34: 197 - 204.
11. Spiker D.G, Weiss J.C., Dealy R.S et al. Amer J Psychiat 1985; 142: 430 - 6.
12. Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P. et al. J Clin Psychiat 1993; 54: 338 - 42.
13. Exstein I., Bowers M.B. Comprehensive Psychiat. 1975; 16: 427 - 34.
14. Bennett J.A., Hirschowitz J., Zemlan F. et al. Psychopharmacology (Berlin), 1984; 82: 263 - 5.
15. Laux G., Koenig W., Pfaff G. Pharmacopsychiat 1988; 21: 87 - 92.
16. Ackenheil M., Hippius H. 1984 цит. по Вовін Р.Я. в кн. Фармакотерапевтичні основи реабілітації психічно хворих ред. Вовін Р.Я., Кюне Г.-Е. 1989, М., 10 - 35.
17. Del Zompo M., Boccheta A., Bernardi F. et al. in Dopamine and mental depression 1990, Oxford, Pergamon Press, 177 - 184.
18. Tollefson G.D., Shelton R., Tohen M. et al. European Neuropsychopharmacology, 1998, 8, suppl. 2, Abstr. Xth Congress of ECNP, 178.
19. Ostroff R.B., Nelson J.C. J Clin Psychiat 1999; 60 (4): 256 - 9.
20. Dufresne R.L., Kass D.J., Becker R.E. Drug Dev Res 1988; 12: 259 - 66.
21. Kramer M.S., Vogel W.H., Dijonson C. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 922 - 8.
22. Siris S.G., Morgan V., Fagerstrom R. et al. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 533 - 9.
23. Siris S.G., bermanzohn P.c., Mason S.E. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51: 109 - 15.
24. Prusoff B.A., Williams D.H., Weissman M.M. Arch Gen Psychiat 1979; 36: 569 - 75.
25. Silver H., Nasser A. Biol Psychiat 1992; 31: 698.
26. Thakore J.H., Berti C., Dinan T.G. Acta psychiat Scand 1996; 94 (3): 194 - 7.
27. Lee M.S., Kim Y.K., Lee S.K. et al. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (5): 399 - 403.
28. Salokangas R.K., Saarijarvi S., Taiminen T. et al. Acta psyciat Scand 1996; 94 (3): 175 - 80.
29. Nelson J.C., Jatlow P.I. Amer J Psychiat 1980; 137: 1232. Loga S. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 454.