Введення
Гіпоталамічний нецукровий діабет - захворювання, що характеризується спрагою і екскрецією великої кількості сечі з низькою відносною щільністю. Розвиток захворювання пов'язане з порушенням синтезу, транспортування і вивільнення вазопресину. Прийом великої кількості рідини є компенсаторною реакцією для запобігання дегідратації та гіперосмолярність в організмі. Нецукровий діабет може бути наслідком зниження чутливості рецепторів ниркових канальців до вазопресину, і такий діабет називається нефрогенний нецукровий діабет. Крім того, надмірне споживання рідини може бути причиною поліурії і таке порушення прийнято називати первинної полідипсія. Захворюваність на нецукровий діабет становить 1 знову виявлений випадок на 1 млн. населення.
Етіологія і патогенез.
Недостатність синтезу або секреції вазопресину є причиною зниження концентраційної функції нирок, що проявляється поліурією і полідипсія, ступінь вираженості цих клінічних проявів залежить від порушення секреції вазопресину. В експерименті показано, що руйнування супраоптіческого і паравентрикулярного ядер гіпоталамуса або перерезка гіпоталамо-гіпофізарного тракту вище серединного узвишшя призводить до постійної формі нецукрового діабету, тоді як перерезка ніжки гіпофіза, тобто гіпоталамо-гіпофізарного тракту нижче серединного узвишшя, супроводжується лише короткочасним нецукровий діабет.
Етіологія центрального (гіпоталамічного) нецукрового діабету різна і лише третина (від 15 до 30%) всіх випадків нецукрового діабету є так званими первинними (ідіопатичного) формами. Серед них певне число випадків відноситься до сімейних форм нецукрового діабету, при яких гіпоталамічні ядра втрачають здатність до синтезу біологічно активних форм вазопресину. Показано аутосомно-домінантне спадкування таких форм нецукрового діабету та при цьому виявляються порушення 20-ої хромосоми. У різних сім'ях (R. Alvis і співавт., 1985) встановлено заміщення нуклеотиду, що кодує нейрофізін (в одному випадку в позиції 57 заміщення гліцину на серин, у другому в позиції 17 - гліцину на валін, у третьому в позиції 1 - аланіну на треонін ). Описано також делеції цій частині хромосоми, що полягає у втраті глютаміна в позиції 47, тобто в області нейрофізіна, відповідальної за зв'язок з вазопресином. Однак не можна виключити, що причиною таких форм захворювання можуть бути різні вірусні або "дегенеративні" захворювання, що призводять до порушення нейросекреторну функції гіпоталамуса. В останні роки показано, що у 1/3-1/4 хворих з ідіопатичною формами нецукрового діабету виявляються антитіла до клітин гіпоталамуса, секретирующие вазопресин, що вказує на можливість наявності аутоімунних механізмів у патогенезі нецукрового діабету. Більш того, у деяких хворих виявляється лімфатична інфільтрація воронки і задньої долі гіпофіза (J. Grantham, 1977). Антитіла до вазопресину можуть з'явитися у хворих у відповідь на лікування антидіуретичний гормоном і в таких випадках їх наявність супроводжується вторинною резистентністю до його антидіуретичного ефекту.
Майже у 50% дітей і у 29% дорослих хворих розвиток нецукрового діабету пов'язано з наявністю первинної або вторинної пухлини в області гіпоталамуса чи наслідком операції з приводу цих пухлин. Супраселлярно зростаюча пухлина гіпофіза, стискаючи гіпоталамус, може бути причиною розвитку нецукрового діабету. Серед первинних пухлин гіпоталамуса найбільш частими причинами є краніофарінгіома, менінгіома, гліома, а також метастази (до 6-7% у дорослих) бронхогенного раку або раку молочної залози в область гіпоталамуса, що контролює секрецію вазопресину.
Травма ЦНС є причиною нецукрового діабету майже в 17% випадків у дорослих і в 2% випадків у дітей. Нецукровий діабет при переломах основи черепа і інших травм може виявлятися в гострому періоді та в 50% випадків проходить через кілька днів (від 7 до 14 днів). У решті випадків (30-40%) нецукровий діабет залишається на тривалий час і, як правило, у своєму розвитку проходить три фази: 1) раптово розвинулася поліурія з тривалістю перебігу від кількох годин до 5-6 днів; 2) період антідіуреза, тривалістю від кількох годин до кількох (7-12) днів і пов'язаний з вивільненням вазопресину з пошкоджених аксонів гіпоталамо-гіпофізарного тракту; 3) постійна нецукровий діабет. Знання цих фаз допомагає клініцистам правильно призначати лікування в післятравматичному періоді.
Недостатність секреції вазопресину може бути наслідком перенесеного базального менінгіту, енцефаліту, сифілісу, а також аневризми судин мозку, саркоїдозу, гістіоцитоз та інших поразок гіпоталамічної області.
Нецукровий діабет є одним з компонентів DIDMOAD синдрому або синдрому Вольфрама, який був описаний H. Forssman в 1945 р. Синдром включає нецукровий діабет, цукровий діабет, атрофію зорового нерва і глухоту і його назва DIDMOAD відповідає першими літерами від: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness. Захворювання характеризується аутосомно-рецесивним типом успадкування. A. Rotig і співавт. (1993) виявили у дівчинки при цьому синдромі загальну недостатність мітохондріальних респіраторних ферментів у гомогенату скелетних м'язів і в лімфоцитах, а також гетероплазматіческую делеції мітохондріальної ДНК в лімфоцитах і скелетних м'язах.
У нормі вазопресин виділяється постійно, підтримуючи осмотичний тиск плазми на рівні 285-287 ммоль/кг. Падіння осмотичного тиску плазми нижче 280 ммоль/кг інгібує секрецію вазопресину, тоді як підйом вище 288 ммоль/кг стимулює синтез і вивільнення гормону. Гіпоталамічні осморецептори вловлюють мінімальні зміни осмотичного тиску плазми і об'єму внутрішньоклітинної рідини і передають цю інформацію в супраоптіческое і паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, секретирующие вазопресин.
Клінічна картина.
Основними клінічними симптомами хвороби є поліурія, полідипсія і пов'язане з ними порушення сну. Захворювання однаково часто зустрічається як у чоловіків, так і у жінок, хоча за деякими даними з незначним превалюванням його частоти у чоловіків - 60:40, зазвичай у віці 12-15 років, і характеризується гострим початком. Виділення сечі коливається від 2,8 до 20 л на добу, її відносна щільність від 1,001 до 1,003. Вона, як правило, обесцвечена, але не містить жодних патологческіх елементів. Спроба зменшити поліурія обмеженням прийому рідини призводить до сильної жадобі та дегідратації організму. У новонароджених і дітей раннього віку захворювання проявляється симптомами хронічної дегідратації, нез'ясовного підвищення температури, блювотою і неврологічними порушеннями. У дітей більш старшого віку може мати місце енурез, порушення сну, зниження успішності та інші труднощі, пов'язані з навчанням у школі.
При хронічному перебігу захворювання і постійному прийомі великої кількості води шлунок збільшується в обсязі, змінюється секреція шлункового соку і жовчоутворення, приєднуються клінічні прояви порушення функції шлунково-кишкового тракту: зменшення слиновиділення, відрижка і болі в області шлунка, що свідчать про гіпоанацідном гастриті, запори і коліт . У деяких хворих відзначаються головні болі, безсоння, зниження психічної та розумової активності. У частини хворих з гіпоталамічним нецукровий діабет можуть бути ознаки порушення функції гіпофізу (при пухлинах або черепно-мозкової травми).
Діагноз і диференціальна діагностика.
Якщо у хворого протягом не менше 2 днів добовий діурез перевищує 2,5 л на добу, слід говорити про поліурії і хворий повинен бути обстежений для встановлення діагнозу.
У першу чергу гіпоталамічний нецукровий діабет необхідно відрізняти від нефрогенний нецукрового діабету, для якого характерна резистентність до дії вазопресину. Це рідкісне захворювання, наслідування якого пов'язане з Х-хромосомою і зустрічається у осіб чоловічої статі і при якому рівень вазопресину в крові вище, ніж в нормі. Патогенез нефрогенний нецукрового діабету пов'язаний з патологією рецепторів до вазопресином, при якій гормонорецепторное взаємодія не приводить до утворення вторинного месенджера і трансдукції гормонального сигналу. Захворювання виявляється у новонароджених дегідратацією, блювотою, підвищенням температури. Сеча при цьому має низьку відносну щільність. Молекулярно-генетичні дослідження показали, що ген, відповідальний за синтез рецептора до вазопресину, локалізується на довгому плечі Х-хромосоми (область Хq28). Нефрогенний нецукровий діабет є наслідком мутацій V2 рецепторного гена, і до теперішнього часу виявлено 16 різних мутацій цього гена, що призводять до розвитку нефрогенний нецукрового діабету, і дві мутації, не призводять до захворювання (DG Bichet і співавт., 1993). Як показано дослідженнями W. Rosenthal і співавт., Мутантний V2 рецептор не здатний стимулювати Gs/аденілатціклазную систему, а отже і освіта цАМФ, навіть у відповідь на високі дози вазопресину. Встановлення цих взаємин дозволяє здійснювати в сім'ях з наявністю Х-пов'язаного нецукрового діабету пренатальну діагностику або діагностику протягом перших 48 годин життя після пологів (використання пуповинної крові плоду одразу після пологів до виходу плаценти), що сприяє не тільки ранньої діагностики захворювання, але й дозволяє попередити затримку психічного і фізичного розвитку, яка має місце внаслідок резковираженной дегідратації організму.
Крім Х-зв'язаного, значно рідше зустрічається Х-незв'язаний вроджений нецукровий діабет, при якому V2 рецептори інтактні та освіта цАМФ не порушено. Як встановлено, причиною захворювання є мутації гена, що кодує чутливість до вазопресину апікальних мембран водних каналів збірних трубочок нирок (K. Fushimi і співавт., 1993; PM Deen і співавт., 1994).
Придбаний нефрогенний нецукровий діабет зустрічається частіше, але протікає в більш м'якій формі. Поліурія і полідепсія помірні і тривають від 3-4 до 39-40 днів. Найчастіше причиною такого діабету є прийом препаратів літію. Високі концентрації літію (понад 10 ммоль/л) інтерферують з Gs-субодиницею і пригнічують, таким чином, аденілатціклазную систему (H. Goldberg і співавт. 1988), а амілорид попереджає це негативна дія літію (D. Battle і співавт., 1985) . Крім того, нефрогенний нецукровий діабет може бути наслідком прийому наступних речовин: гентаміцину, ізофосфаміда, метіцікліна, колхіцину, вінбластин, демеклоцікліна, глібуриду, ацетогексаміда, толазаміда, фенітоїну, норадреналіну, фуросеміду і етакринової кислоти, осмотичних діуретиків і алкоголю. Різні ознаки нефрогенний насахарного діабету зустрічаються при пієлонефриті, поликистозе, обструкції сечоводів, гіпокаліємії, гіперкальціємії, зниженні прийому кухонної солі і білка, амілоїдозі, мієломі і саркоїдозі.
Психогенна полідипсія також супроводжується поліурією. Якщо для нецукрового діабету характерні гострий початок хвороби, ніктурія, перевагу холодної води, то при психогенної полідипсія ці симптоми відсутні. Ця патологія зустрічається майже виключно у жінок після настання менопаузи. Обмеження прийому рідини у хворих з гіпоталамічним нецукровий діабет на відміну від хворих психогенної полідипсія швидко підвищує осмолярність плазми до 290 ммоль/кг і більше (достовірний ознака дегідратації). Крім того, призначення лізин-вазопресину хворим з психогенної полідипсія не викликає зменшення діурезу, тоді як у хворих гіпоталамічним нецукровий діабет прийом цього препарату дає значний ефект.
Хронічна ниркова недостатність і хронічний пієлонефрит часто супроводжуються поліурією. При хронічній нирковій недостатності виявляється підвищення рівня сечовини та креатиніну в плазмі крові. При хронічному пієлонефриті виявляються лейкоцитурия і бактеріурія.
Поліурія при цукровому діабеті пов'язана з підвищенням виділення глюкози (осмотичний діурез).
Для діагностики гіпоталамічного нецукрового діабету запропонована проба з утриманням від прийому рідини протягом 8 ч. Якщо до проведення проби хворі отримували адіурекрін або інші препарати, що містять вазопресин або його аналоги (десмопрессин), то прийом препаратів повинен бути припинений принаймні за 24 години до проведення проби. Прийом хлорпропаміду повинен бути припинений за 3 дні до проби. З метою безпеки для здоров'я хворого проба проводиться тільки в денний час. У практично здорових людей в період проведення проби осмолярність плазми підвищується з 280-288 до 286-294 ммоль/кг, а осмолярність сечі - з 155-889 до 828-1158 ммоль/кг, тоді як при гіпоталамічному нецукровому діабеті осмолярність плазми підвищується з 289 -305 до 302-310 ммоль/кг, а сечі - з 83-162 до 207-337 ммоль/кг. Хворий до проведення проби повинен бути зважений і контроль маси тіла проводиться кожну наступну годину. Якщо в період проведення проби хворий втрачає більш ніж 3% маси тіла, а осмолярність плазми при цьому вище 300 ммоль/кг, проведення проби повинно бути перервано. Наприкінці проби хворому необхідно дати "пучку" адіурекріна або внутрішньом'язово ввести антидіуретичний гормон і дозволяється випити води.
Визначення вмісту вазопресину в плазмі або сироватці крові також сприяє диференціальної діагностики нецукрового діабету. При гіпоталамічному нецукровому діабеті рівень вазопресину в плазмі крові знижений і його концентрація практично не збільшується при дегідратації організму (проба з утриманням від прийому води) або при інфузії 5% гіпертонічного розчину кухонної солі, тоді як при нефрогенний нецукровому діабеті його базальне вміст перевищує норму (2 -2,5 пг/мл) і значно збільшується (до 15-17 пг/мл) у відповідь на введення 5% гіпертонічного розчину або на дегідратацію організму.
У разі неможливості визначити зміст вазопресину в плазмі крові можна провести пробу з пітуїтрин (вазопресином). Після внутрішньом'язового введення 5 ЕД вазопресину (пітуїтрин, пітрессіна) осмолярність сечі підвищується у хворих з гіпоталамічним нецукровий діабет і практично не змінюється при нефрогенний нецукровому діабеті.
Лікування.
У більшості хворих з гіпоталамічним нецукровий діабет механізм спраги залишається інтактним і в зв'язку з цим у них не розвивається гіпернатріємія. Основним у терапії гіпоталамічного нецукрового діабету є прийом адіурекріна (висушена задня частка гіпофіза свині або бика) або синтетичного препарату лізин-вазопресину або його аналога десмопресину, ДДАВП. Порошок адіурекріна застосовується у вигляді "понюшка" інтраназально, однак тривалий прийом препарату призводить до хронічний риніт, атрофії слизової оболонки носа, бронхоспазму і іноді до фіброзу легень, тому застосування цього препарату обмежено.
Синтетичний препарат лізин-вазопресин (діапід, концентрація 50 ОД/мл) застосовується у вигляді розпилення (спрей) в ніс. Це препарат короткої дії і що володіє також пресорну активністю. При його передозуванні можуть виникнути такі небажані явища, як ниркова та кишкова коліки, болі в області серця.
Синтетичний довгостроково діючий аналог вазопресину - ДДАВП, що володіє більшою антидіуретичній активністю і має більш тривалий період напіврозпаду, застосовується інтраназально в дозі 10-20 мкг (для дорослих) і 5 мкг (для дітей) 1 або 2 рази на день. Препарат випускається також в ампулах (4 мкг в 1 мл) і застосовується внутрішньовенно після гіпофізектоміі.
Хлорпропамід - препарат сульфонілсечовини, широко застосовуваний в терапії інсуліннезалежного цукрового діабету, також ефективний при гіпоталамічному нецукровому діабеті. Він посилює вивільнення вазопресину і підвищує чутливість канальців нирок до дії вазопресину, тобто потенціює дію гормону. Не виключено, що цей ефект здійснюється через поліпшення гормонорецепторного взаємодії та посилення освіти цАМФ. Препарат призначається у дозі 100-350 мг 1 раз на день, ефект срхраняется протягом 3 днів. При поєднанні цукрового та нецукрового діабету доза препарату може бути збільшена до 500 мг на добу. При терапії хлорпропамід у хворих можуть виникнути гіпоглікемічні стану, про що хворі повинні бути попереджені. Для профілю?? тики таких станів необхідно рекомендувати більш частий прийом їжі.
Крім того, у деяких хворих хороший терапевтичний ефект може бути досягнутий при прийомі нейролептичного препарату карбазепіна (тегретол). Добова доза препарату 400-600 мг значно знижує діурез у хворих, що страждають гіпоталамічним нецукровий діабет. Дія препарату таке ж, як і хлорпропаміду. Є повідомлення про успішне застосування при цьому захворюванні клофібрату (атроміда S), який широко застосовується для лікування гіперліпідемії. Цей препарат може використовуватися для самостійної терапії або у поєднанні з хлорпропамід, при цьому виявляється його синергетичний ефект. Клофібрат, як і хлорпропамід, неефективний при нефрогенний нецукровому діабеті і надає мінімальний вплив при психогенної полідипсія.
У тих випадках, коли нецукровий діабет розвивається внаслідок здавлення гіпоталамічної області пухлинами (гліома, менінгіома, аденома гіпофіза з супраселлярним зростанням і ін), рекомендується хірургічне лікування. У деяких випадках відмічено зникнення нецукрового діабету через 1-1,5 год після операції.
При нефрогенний нецукровому діабеті рекомендується обмеження кухонної солі в комбінації з діуретиками, які знижують екскрецію сечі більш ніж у 40% новонароджених і дітей раннього дитячого віку. Діуретики реабсорбцію знижують натрію в кірковій сегменті канальців і підсилюють реабсорбцію рідини в їх дистальних відділах. Подібне зменшення екскреції рідини може бути досягнуто прийомом індометацину - інгібітора синтезу простагландинів. Індометацин призначають в дозах 1,5-3,0 мг/кг маси тіла. Хороші результати отримані при комбінованому прийомі тіазидового діуретиків, індометацину і десмопресину (ДДАВП). При цьому діурез знижується майже на 80%. Крім того, діметілхлортетраціклін (але не інші антибіотики тетрациклінового ряду!) Також знижує діурез при нефрогенний нецукровому діабеті.
Прогноз.
При нецукровому діабеті загалом задовільний, навіть якщо лікування не проводиться: при достатньому вживанні води хворі ведуть нормальний спосіб життя. Необхідно уникати умов, за яких є ускладнення в постачанні водою (прогулянки в безводній місцевості та ін), так як обмеження прийому рідини може привести до гіперосмолярність і дегідратації організму.
Список літератури
1. Кочергіна І.І., Зефірова Г.С., Казей Н.С., Антидіуретичний гормон. Порушення секреції і механізму дії. Клінічні синдроми. М. 1999.
2. Потьомкін В.В., Ендокринологія, М., Медицина, 1999.
