Гастроинтестинальні гормони
I. Введення.
Функціонування
травної системи, пару моторики, секреції і всмоктування
регулюються складною системою нервових і гуморальних механізмів. Виділяють три
основних механізми регуляції травного апарату: центральний
рефлекторний, гуморальний і локальний. Центральні рефлекторні впливу в
більшою мірою виражені у верхній частині травного тракту. У міру віддалення
від ротової порожнини їх участь знижується, однак зростає роль гуморальних
механізмів. Особливо виражений цей вплив на діяльність шлунка,
дванадцятипалої кишки, підшлункової залози, жовчоутворення і
желчевиведеніе. У тонкій і особливо товстій кишці виявляються переважно локальні
механізми регуляції (за рахунок механічних та хімічних подразнень). [7]
Велику
роль у гуморальної регуляції травними функціями грають
гастроінтестинальні гормони. Ці речовини продукуються ендокринними клітинами
слизової оболонки шлунку, дванадцятипалої кишки, підшлункової залози і
являють собою пептиди і аміни. Гастроинтестинальні гормони надають
регуляторні впливу на клітини-мішені різними способами: ендокринною
(доставляються до органів-мішеней загальним і регіональним кровотоком) і паракрінним
(дифундують через інтерстиціальну тканину до поряд або близько розташованої
клітці). [4]
Деякі
з цих речовин продукуються нервовими клітинами і відіграють роль
нейротрансміттеров. Гастроинтестинальні гормони беруть участь у регуляції секреції,
моторики, всмоктування, трофіки, вивільнення інших регуляторних пептидів, а
також надають загальні ефекти: зміни в обміні речовин, діяльності
серцево-судинної та ендокринної систем, харчовому поводженні. [4]
16
Січень 1902 Bayliss і Starling показали, що навіть після перерезкі всіх
нервових зв'язків між органами введення кислоти в тонкий кишечник стимулює
секрецію підшлункової залози. Зробивши правильний висновок щодо можливої
природи цього "ненервного" механізму, вони приготували екстракт
слизової оболонки тонкого кишечника і показали, що при внутрішньовенному введенні
він стимулює панкреатичну секрецію, тоді як при введенні екстракту
товстого кишечника цього ефекту не спостерігається. Bayliss і Starling зрозуміли, що
вони відкрили не лише нова речовина - секретин, а й ввели нове поняття про
регуляції діяльності організму за допомогою "хімічної інформації з
крові ", тобто гормонами. Таким чином народилася ендокринологія, в
Зокрема, ендокринологія травлення. У результаті дослідження неочищених
екстрактів, крім секретину, були виділені і хімічно охарактеризовані
наступні пептиди: гастрин - Edkins, холецистокінін - Ivy, речовина Р - Euler і
Gaddum, панкреозімін (пізніше була виявлена його ідентичність холецистокінін) --
Harper, мотілін - Brown, шлунковий інгібіторної пептид (GIP - gastric
inhibitory peptide) - Brown, вазоактивний кишковий пептид (VIP - vasoactive
intestinal peptide) - Said і Mutt. У 1964 р. Gregory і співроб. представили
амінокислотних послідовність гастрину, а потім з'явилися повідомлення про
послідовності амінокислот в молекулах секретину (Mutt, 1970),
холецистокинина (Mutt, 1971), речовини Р (Chang, 1973), GIP (Brown, 1971),
мотіліна (Brown, 1973) і VIP (Mutt, 1974). На підставі гомологічною
послідовності амінокислот гастрин і холецистокінін були віднесені до одного
хімічним сімейства, а секретин, GIP, VIP і панкреатичний глюкагон - до
іншому. [5]
З
появою радіоімунологічний методів стало можливим виявлення клітин,
продукують і накопичують різні пептиди. У 1968 р. McGuigan
ідентифікував гастрінсодержащіе або G-клітини в слизовій оболонці антрального
відділу шлунка. Починаючи з цього часу, Pearse, Polak, Solcia і співавт.
виявили клітини, які реагують з антитілами до кожного з пептидів,
екстрагованих з кишечника. Виявилося, що для кожного пептиду є
окремі клітини, які продукують і накопичують цей пептид, причому ці клітини
певним чином розподілені по довжині кишечника: одні - в обмежених
ділянках, інші - на всій його довжині. Було також показано, що не тільки
кишечник, але й інші органи містять клітини, що реагують з антитілами до
кишкових пептидів, і навпаки, в кишечнику є клітини, які реагують з
антитілами до пептидів, виділених з інших органів (глюкагону підшлункової
залози, бомбезіну зі шкіри жаби, соматостатин і нейротензіну гіпоталамуса; в
головному мозку і в кишечнику виявляються речовина Р (Euler і Gaddum, 1931),
гастрин, VIP, енкефалінів). [5]
Гастроинтестинальні
гормони, таким чином, в даний час розглядаються як частина єдиної
системи гуморальної регуляції організму, яка здійснюється єдиною системою клітин
хімічної інформації, в якій одні й ті ж або подібні пептиди або аміни
можуть використовуватися для нейрокрінной, паракрінной та ендокринної передачі. [1]
II. Характеристика ендокринних клітин
шлунково-кишкового тракту.
Велику
роль у розвитку вчення про інтестинального гормонах зіграли роботи A. Pearse
(1968-1972), присвячені своєрідній системі клітин, названої APUD (Amine
Precursor Uptake and Decarboxylation). Ці клітини (апудоціти) мають загальну
цитохімічних характеристику, пов'язану із синтезом, накопиченням, секрецією
поліпептидів і амінів і характеризуються, в першу чергу, високим вмістом
амінів, здатністю до засвоєння (Uptake) попередників (Precursor) амінів з
навколишнього середовища та наявністю ферменту декарбоксилази (Decarboxylase).
Ембріологічні дослідження дозволили припустити, що первинні клітини
системи APUD походять з нервового гребінця і вдруге впроваджуються в
відповідні органи - передню частку гіпофіза, щитовидну залозу, шлунково -
кишковий тракт і бронхіальну систему. [1]
Ендокріноподобние
клітини, розкидані серед епітеліальних клітин слизової оболонки
шлунково-кишкового тракту, багато в чому відрізняються від клітин, сконцентрованих
в ендокринних залозах. На відміну від останніх, ці клітини не мають ніяких
спеціальних або бажаних взаємин з капілярами, а неспроможність
шлункових А-клітин реагувати на стимулятори, що активізують А-клітини
підшлункової залози, свідчить також і про різницю в їх іннервації.
Більшість ендокріноподобних клітин слизової оболонки пілоричного частини
шлунка і тонкого кишечнику безпосередньо контактує з просвітом своїм
рецепторним полюсом, в якому знаходяться також супрануклеарний пластинчастий
комплекс Гольджі і базальні секреторні гранули (діаметром 100-300 нм), тобто
видна чітка морфологічна полярності. Вміст просвіту
шлунково-кишкового тракту може служити для цих клітин джерелом інформації
про кількість, природу, стан їжі та продуктів її перетравлення. У слизовій
оболонці дна шлунка ендокринні клітини не стикаються з вмістом просвіту
і тому не реагують на стимулятори, активні у відношенні ендокринних клітин пілоричного
відділу. Секреторні гранули виділяються на базальної поверхні апудоціта або
уздовж нижньої частини його бічній поверхні. Виділенню секреторних продуктів у
просвіт шлунково-кишкового тракту перешкоджає той факт, що інтерстиціальні
простору і канальці (обрізування впроваджують над базальної платівкою
клітинами), через які здійснюються місцеві ендокринно-екзокринний, а також
межендокрінние кореляції, у верхній (юксталюмінальной) частині бічної
поверхні епітеліальних клітин закриті з'єднувальними комплексами. Активні
пептиди і аміни, що виділяються ендокріноподобнимі клітинами, можуть, не вступаючи до
кров (не здійснюючи істинно ендокринного впливу), взаємодіяти з
деякими мішенями, у тому числі з нервовими закінченнями, гладком'язовими
клітинами, стінкою судин, здійснюючи місцеву (паракрінную) регуляцію. [5], [4]
Спільними характеристиками клітин APUD також є: 1) флюрогеннние аміни
(катехоламіни, 5-гідрокси), засвоєння попередників амінів (ДОФА),
декарбоксилювання амінокислот; 2) бічні ланцюги карбоксильних груп
(маскована Метахромазія); 3) аргірофілія; 4)?-гліцерофосфатдегідрогенази,
неспецифічні естерази, холінестерази; 5) специфічна імунофлюоресценція.
[1]
В
даний час використовується класифікація ендокріноподобних клітин, прийнята
на Міжнародному симпозіумі з гастродуоденальної патофізіології в Болоньї
березні 1973 р. Ця класифікація передбачає виділення в шлунку 6 типів
ендокринних клітин: ЄС - ентерохромаффінние, G - виробляють гастрин (і
незначна кількість АКТГ), ECL (ентерохромаффіноподобние), А-подібні
(нагадують А-клітини підшлункової залози, що виробляють глюкагон), D і D1;
у тонкій кишці - ЄС, S (виробляють секретин), EG - виробляють
ентероглюкагон, G, I, D, D1. Подальші дослідження дозволили довести число
клітин, що належать до APUD, до 36, з яких 18 точно є
похідними нейтральні або спеціалізованої (placodal) ектодерми (A. Pearse,
T. Takor Takor, 1976) (джерело решти 18 залишається невідомим), що
свідчить про те, що клітини APUD представляють собою третє відділення
нервової системи (крім соматичного і автономного). [1] Один з більш пізніх
варіантів класифікації ендокринних клітин кишечника (Varese, 1977), наведений у
наступної таблиці: [5]
Підшлункова залоза
шлунок
Тонкий кишечник
Товстий кишечник
Продукт, передбачуваний або
встановлений
окислюються частина
пилорическую частина
Верхній відділ
Нижній відділ
Р
Р
Р
Р
Р
Р
Бомбезін? допамін? речовина Р --
ЕС1
ЄС
ЄС
ЄС
ЕС1-2
ЄС
ЄС
5ГТ, мотілін - ЕС2, інші?
D1
D1
D1
D1
D1
D1
VIP або VIP-подібний пептид
F
(F)
F
(F)
F
F
Панкреатичний пептид
D
D
D
D
(D)
(D)
соматостатин
B
Інсулін
A
A
(?)
Глюкагон
(X)
X
(X)
Невідомий
ECL
НЕ або 5ГТ, пептид?
(G)
G
(G)
гастрин
S
(S)
Секретин
I
I
холецистокінін
K
K
GIP
(N)
N
Нейротензін
Великий
інтерес представляє проблема апудом - поразки клітин системи APUD типу
гіперплазії або неоплазії (аденоми, аденоматозні гіперплазія, карціноід,
карцинома). В даний час цитологічне вивчення пухлин з
ендокріноподобних клітин кишечника або пухлин APUD в цілому не завершено.
карциноїдних
пухлини і карциноми клітин системи APUD травного тракту часто атипових,
повільно ростуть. Апудоми секретують гуморальні фактори, як і їх праклеткі.
Секреторна здатність клітин системи APUD велика і вельми варіабельна як у
якісному, так і в кількісному відношенні. Злоякісні апудоми можуть
продукувати незвичайні гормони, що мають інші властивості, ніж нормальні гормони.
Нерідко пухлини синтезують кілька гормонів, що походять з клітин
різних типів, що свідчить про спорідненість APUD-клітин і продукуються ними
гормонів. Однак з клінічної точки зору картина найчастіше визначається
впливом одного гормону, решта визначаються біохімічно або ж вступають в
далеко зайшла стадії захворювання. Індивідуальні апудоми описуються по
виділеним ними факторів: інсуліноми, глюкагономах, гастриноми, віпома і т.д.
Якщо апудоми секретують ряд чинників, їх назва виявляється більш складним,
наприклад, апудоми, секретирующие АКТГ (МСГ, гастрин). [2]
При
наявності тієї чи іншої апудоми в організмі виникає надлишок активності
виділяється її клітинами гормону, що призводить до розвитку певного
синдрому: гастриноми - синдром Золлінгера-Еллісона, віпома - Вернера-Моррісона,
апудома, що продукує АКТГ - синдром Кушинга, АДГ - Швартц-бартеру і т.д. [2]
Проблема
діагностики апудом досить складна. Нижче наводиться контрольний список
клінічних станів, характерних для різних апудом, що походять з
травного тракту. [1]
Клінічне
стан
Можлива
апудома
Виразкова
хвороба (пептична)
паратиреоїдного
аденома гастриноми
Діарея
карциноїдних
пухлина Віпома гастриноми Медулярний карцинома
Обстіпація
паратиреоїдного
аденома Ентероглюкагонома
Гіпоглікемія
інсуліноми
Гіперглікемія
глюкагономах Ентероглюкагонома
Гастриноми Кортікотрофінома Феохромоцитома
Гіпокаліємія
Віпома
Ацидоз
Ектопічна
кортікотрофінома
Мігруючий
дерматит
глюкагономах
Клінічне
стан Можлива апудома Виразкова хвороба (пептична) паратиреоїдного
аденома гастриноми Діарея карциноїдних пухлина Віпома гастриноми Медулярний
карцинома Обстіпація паратиреоїдного аденома Ентероглюкагонома Гіпоглікемія
Інсуліноми Гіперглікемія глюкагономах Ентероглюкагонома гастриноми
Кортікотрофінома Феохромоцитома Гіпокаліємія Віпома Ацидоз Ектопічна
кортікотрофінома Мігруючий дерматит глюкагономах
III. Характеристика гастроінтестинальних гормонів.
Практично
всі гастроінтестинальні пептиди характеризуються множинністю
(гетерогенність) своїх структурних форм, які циркулюють у кровоносній руслі.
Вони складаються з фрагментів з різною довжиною поліпептидного ланцюжка
білків-попередників (прогормонов). У найбільш вивченої ситуації з
гастрином показано, що обидві його основні структурні форми (Г-17 і Г-34)
виявляються в одній і тій же інкреторной клітці, обидві виділяються в кров і
обидві біологічно активні, хоча і в різному ступені. "Період напіввиведення"
для всіх гастроінтестинальних гормонів вимірюється хвилинами. Продукти елімінації
з сечею більшості шлунково-кишкових гормонів біологічно неактивні
(винятком є урохолецістокінін, дія якого на окрему
жовчний міхур морської свинки аналогічно ефекту циркулює в крові
холецистокинина-панкреозіміна). [2] Нижче наведено характеристику основних
гастроінтестинальних гормонів.
гастрин.
Синтезується G-клітинами, розташованими у слизовій оболонці антральному частини
шлунка (у середній зоні пилорическую залоз) і в криптах, ворсинки, бруннерових
залоз дванадцятипалої кишки. Антральний G-клітини утворюють переважно
17-амінокислотних молекулу гастрину, біологічно найбільш активну, а
дуоденальний гастрин у людини - це головним чином Г-34 з його значно
меншим, ніж у Г-17 біологічним ефектом. Ще дві молекулярних форми гастрину
(Г-13 і гастрин з числом амінокислотних груп більше 34) синтезуються
G-клітинами в невеликих кількостях і істотного фізіологічного значення не
мають. [1]
В
катаболізмі гастрину значну роль відіграють тонка кишка і нирки, істотно
менше значення для деградації натурального гастрину має печінку. Поряд з
основним типом дії гастрину на секреторну активність шлунка - шляхом
прямого стимулювання обкладочних і головних клітин після зв'язування з їх
рецепторами - в останні роки обговорюється опосередковане центральної нервової
системою гастрину вплив на функції шлунка. Практично всі дослідники не
сумніваються в переважаючою ролі ендокринного типу механізму дії гастрину,
тобто прямого впливу синтезованого G-клітинами і надійшов у кров
гастрину на тканини-мішені (шлунок, підшлункову залозу). Підвищення
інтрагастрального рН - фізіологічний стимул інкреціі гастрину. [2]
Гастрон
і його синтетичний пентапептід (пентагастрін, що відтворює по суті всі
ефекти антрального гормону) значно посилюють функціональну активність
маси обкладочних і головних клітин фундального слизової оболонки, викликають залежний
від швидкості інкреціі ендогенного гормону або дози вводиться ззовні гастрину
(пентагастрін) приріст дебіту соляної кислоти і пепсину. Оскільки
кровопостачання слизової оболонки шлунка в істотній мірі забезпечує її
функціональну активність, слід відзначити виявлене не тільки в дослідах на
тварин, а й у дослідженнях у людини закономірне посилення пентагастрином
кровотоку в фундального частини слизової оболонки шлунка. [2]
гастрин
і пентагастрін підвищують у людини включення 3Н-тимідину в ДНК-синтезують
епітеліальні клітини слизової оболонки шлунка, що вказує на реальне
трофічну вплив антрального гормону на цю слизову оболонку. Показано
посилення надходження простагландину Е2 в шлунковий сік як у тварин, так і у
людини після введення гастрину або пентагастрином. Цей факт доповнює
відомості про трофічної дії гастрину на слизову оболонку шлунку, тому що
простагландини володіють цітопротекторнимі властивостями по відношенню до
гастродуоденальної слизовій оболонці. [2]
гастрин
і пентагастрін підвищують тонус ніжнепіщеводного сфінктера, посилюючи бар'єрну
функцію цієї перешкоди для шлунково-стравохідного закидання. [2]
Було
показано трофічну вплив гастрину на екзокринну тканину підшлункової
залози. При внутрішньовенному введенні гастрину та пентагастрином тваринам і людині
відзначається значне підвищення концентрації і дебіту панкреатичних
бікарбонатів і ферментів. [2] Крім того, описано потенціювання гастрином
стимулюючої дії панкреозіміна на секрецію панкреатичних ферментів і
секретину - на панкреатичні бікарбонатовиделеніе. [1]
За
даними Дніпропетровського НДІ гастроентерології (1977) гастрин і пентагастрін (а
також секретин і панкреозімін) мають аналгетичний і антіастеніческім
морфіноподібних дію при захворюваннях органів травлення, що триває
від 5 годин до 2-3 доби після внутрішньовенного, внутрішньом'язового, інтраназального або
сублінгвального введення препарату. [1]
При
гіпергастрінеміі (гастриноми і антральному гіперплазія G-клітин) розвивається
синдром Золлінгера-Еллісона, що включає в себе в якості основних ознак
небетаклеточную пухлина острівців Лангерганса підшлункової залози, різке
збільшення секреції шлунком соляної кислоти, діарею (обумовлену
освітою в дванадцятипалої кишці кислого середовища, несприятливої для
дії панкреатичних і кишкових ферментів; інгібіторної впливом гастрину
на всмоктування в тонкій кишці води і солей; шлункової метаплазія в слизовій
оболонці тонкої кишки) і важкого перебігу множинні гастродуоденальних (в третині
випадків - еюнальние) виразки, часто ослжняющіеся геморагіями, перфорацією,
пенетрацією в сусідні органи, схильні до рецидиву після операції
резекції шлунка. [2]
Порушення
інкреціі гастрину відзначається при хронічному гастриті, хронічному дуоденіт,
виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, демпінг-синдромі і
деяких інших захворюваннях шлунково-кишкового тракту. [2], [3]
Секретин.
Одноланцюжкові поліпептид, що складається з 27 амінокислот, розташування 14 з
яких аналогічно глюкагону. Молекулярна маса секретину - 3035. На відміну від
інших гастроінтестинальних гормонів, біологічну активність має лише
нативних молекула секретину, фрагменти молекули біологічно неактивні. [1] У
людини найбільшу кількість секретину виробляється в S-клітинах
дванадцятипалої кишки, у меншій мірі синтезується він такими ж клітинами,
локалізованими в порожній кишці і антральному відділі шлунка. Фізіологічним
стимулом інкреціі секретину є зниження рН у порожнині дванадцятипалої
кишки менше 4,5, що спостерігається після інтрадуоденального надходження
шлункового соку. Глюкоза, жири і білки інкрецію секретину не стимулюють. Для
секретину строго доведено ендокринний тип дії, найбільш специфічні
рецептори його - в клітинах дрібних проток екзокринної тканини підшлункової
залози. [2]
Основне
дію секретину - збільшення об'єму рідкої частини панкреатичного секрету,
концентрації і кількості бікарбонатів в ньому, що спостерігається в людини вже
через 2-3 хвилини після внутрішньовенної ін'єкції або початку внутрішньовенної інфузії
секретину. Наслідком є збільшення інтрадуоденального рН - створення
лужного оптимуму для активності панкреатичних ферментів. [2]
Секретин
не є адекватним збудником панкреатичного ферментовиделенія, однак
сприяє "вимивання" накопичилися в панкреатичних протоках
ферментів рясним рідким панкреатичним секретом. [2]
Серед
інших ефектів секретину:
1.
деякий стимулювання інкреціі інсуліну?-клітинами острівцевих тканини
підшлункової залози; [2]
2.
закономірне гальмування секреції соляної кислоти і посилення виділення
пепсиногену у складі шлункового соку; [2]
3.
посилення виділення глікопротеїдів шлункового слизу; [2]
4.
внутрішньопорожнинного зниження тиску в шлунку, уповільнення евакуації шлункового
соку до дванадцятипалої кишки; [2]
5.
підвищення тонусу пілоричного [2] і кардіального [1] сфінктерів;
6.
збільшення жовчовидільної активності гепатоцитів (холеретичний
ефект); [2]
7.
потенціювання стимулюючої дії панкреозіміна на скорочення гладкої
мускулатури жовчного міхура; [1]
8.
інгібування моторики тонкого кишечника і абсорбції води і натрію в
кишечнику; [2]
9.
стимуляція моторики товстого кишечнику; [1]
10.
зниження рівня гастрінеміі (парадоксальний ефект секретину у вигляді підвищення
ще більш початково збільшеною гастрінеміі - один з найважливіших діагностичних
ознак синдрому Золлінгера-Еллісона). [2]
Доведено
ряд ефектів секретину у людини, що виходять за рамки впливів на органи
травлення. Так, секретин підсилює вироблення околощітовіднимі залозами
паратгормону, посилює ниркову гемодинаміку і проявляє властивості діуретика,
впливає на газовий склад крові, підвищуючи парціальний тиск кисню [2],
стимулює ліполіз. [1]
Порушення
інкреціі секретину відіграє роль у патогенезі виразкової хвороби дванадцятипалої
кишки і хронічного дуоденіту. [2], [3]
холецистокінін-панкреозімін
(ХКП). Ще в 1928 р. Айві (Ivy) і Олдберг (Oldberg) позначили терміном
"холецистокінін" екстрагуються з слизової оболонки кишечнику
гормональний фактор, що викликає скорочення жовчного міхура. Через 15 років
Харпер (Harper) і Рейпер (Raper) повідомили про стимулювання екстрактом з
тонкокишковій слизової оболонки секреції панкреатичних ферментів і назвали
відповідальний за цей ефект гормон панкреозіміном. Класичні дослідження
з очищення препаратів холецистокинина і панкреозіміна, проведені в 1964 р.
(Jorpes, Mutt), виявили структурну ідентичність їх: це призвело до позначення
"холецистокінін-панкреозімін". [1]
Гормон
виявлений в інкреторних I-клітинах дуоденальної, еюнальной і, значно в
щонайменше, ілеальной слизової оболонки, закономірно виявляється і головному
мозку. Його молекула складається з 33 амінокислот. Подальшим впливом
трипсину на цю молекулу був отриманий СООН-термінальний октапептід ХКП, що володіє
активною дією на м'яз жовчного міхура і панкреатичну секрецію
ферментів. Нейротрансмітерні роль ХКП вивчена значно менше, ніж ефекти
гормонального типу (є дані про роль ХКП у регуляції апетиту). [2]
Ведучими
ефектами ХКП є потужне посилення моторики жовчного міхура і значне
стимулювання панкреатичної секреції ферментів. Синхронне зі скороченням
жовчного міхура розслаблення сфінктера Одді сприяє після введення ХКП
внутрішньовенно або інтрадуоденального введення реалізаторів інкреціі ендогенного
ХКП (жирові і пептидні компоненти їжі, а також жовчні кислоти) надходженню
жовчі до дванадцятипалої кишки. Туди ж виділяються стимульовані ендогенних
або екзогенним ХКП панкреатичні ферменти, створюються оптимальні умови для
розщеплення харчових продуктів. [2]
Не
впливаючи сам по собі на панкреатичні виділення бікарбонатів, ХКП у людини
потенціює (хоча і помірно) специфічне стимулюючу дію секретину на
цей процес. Будучи одним з головних медіаторів функціонування
"ентеропанкреатіческой осі", ХКП підвищує інкрецію підшлункової
залозою інсуліну і панкреатичного поліпептиду. [2]
Гастротропние
ефекти ХКП не в усьому збігаються з дією секретину. Виділення соляної
кислоти шлункового тиск і швидкість спорожнення шлунка обидва кишкових
гормону однотипно знижують. Зміст пепсину в шлунковому соку ХКП, на відміну
від секретину, зменшує. На тонус кардіального сфінктера секретин впливає, як
зазначалося вище, стимулюванням, а ХКП розслабляє м'яз цього сфінктера,
знижуючи тонус його. [2]
Порушення
інкреціі ХКП і секретину (наприклад, при атрофічному дуоденіт) призводить до
розвитку синдрому інкреторной дуоденальної недостатності ( "хвороба
дуоденальної недостатності "," дисгормональна травна
астенія "," інтестинального ендокринопатія "), що характеризується
зменшенням інтрадуоденального виділення панкреатичних ферментів і
бікарбонатів, а також зниженням моторної активності жовчного міхура і
жовчовивідних шляхів, у зв'язку з чим з'являється наступний симптомокомплекс:
пов'язані з прийомами їжі загальна слабкість, пітливість, підвищене почуття
голоду, діарея, зміни настрою і дратівливість, неприємні відчуття в
області серця, гіперемія обличчя після їжі, тахікардія і лабільність серцевого
діяльності, артеріального тиску. [2]
Мотілін.
Що складається з 22 амінокислотних залишків гормональний поліпептид був виділений в
1978 з дуоденальної слизової оболонки, біосинтез його пов'язаний з одним із
типів ентерохромаффінних клітин (ЕС2). У людини інкреція мотіліна
стимулюється жирами, а перорально або інтрадуоденально введена глюкоза
гальмує виділення гормону. Отримані дані про посилення інкреціі мотіліна
розтяганням шлунка, а також після ацідіфікаціі дванадцятипалої кишки. [2]
Єдиною
доведеною функцією мотіліна є регулювання їм шлунково-кишкової
моторики шляхом безпосереднього впливу поліпептиду на стимулюючі
рецептори в/на м'язових клітинах. Мотілін збільшує тонус ніжнепіщеводного
сфінктера, прискорює випорожнення шлунка і посилює скоротливу активність
товстого кишечника. [2]
В
літературі відображені одиничні дослідження (S. Konturek) про вплив мотіліна на
секрецію соляної кислоти і пепсину. Мотілін викликає залежне від доз підвищення
базальної секреції соляної кислоти і пепсину, секреції підшлункової залозою
бікарбонатів; при введенні постійної дози мотіліна на тлі стимуляції
пентагастрином, гістаміном або пептонов мотілін, навпаки, гальмує секрецію
соляної кислоти і пепсину і секрецію панкреатичних бікарбонатів,
стимульовану секретин. Вважається, що, оскільки мотілін вивільняється
при підкисленні дванадцятипалої кишки, він залучається до механізм,
діючий за типом зворотного зв'язку, який контролює шлункову і панкреатичну
секрецію. [2]
Гастроінгібіторний
пептид (ГІП, GIP). Гормональний поліпептид з 43 амінокислотними залишками,
молекулярною масою близько 5100. [1] Переважна більшість синтезують ГІП
ендокринних клітин (К-клітин) локалізовано в дванадцятипалої і початковому
відділі тонкої кишок у людини. Жири і вуглеводи їжі - основний фізіологічний
стимул інкреціі ГІП. [2]
Вперше
виділений за ознакою гальмування шлункової секреції соляної кислоти у собак і
у людини (Pederson, Brown, 1972), гормон отримав назву гастроінгібіторного.
У подальшому було з'ясовано, що це не єдиний і не основною його
фізіологічний ефект. Найбільш істотно посилення їм інкреціі інсуліну
(тому абревіатура "ГІП" іноді розшифровується як
"глюкозозавісімий інсулінотропний поліпептид"). Відомо, що
швидкість і ступінь інкреціі інсуліну більше у разі надходження глюкози в
кишечник, ніж після внутрішньовенного введення глюкози. ГІП - головний гуморальний
чинник, відповідальний за цей так званий інкретіновий ефект. Крім того,
ГІП стимулює вивільнення імунореактивного глюкагону. Таким чином ГІП
відіграє роль у патогенезі цукрового діабету. Також збільшення рівня ГІП може
бути частково причиною пізньої гіпоглікемії у деяких хворих з
демпінг-синдромом. [2]
ГІП
гальмує секрецію соляної кислоти шлунка, стимулюється пентагастрином,
гастрином, інсуліном, гістаміном і прийомом їжі, а також секрецію пепсину.
Є дані про посилення секреції в здухвинній кишці і порожній кишці під
дією ГІП, а також про гальмування моторики шлунка в ділянці дна шлунка і
його антрального відділу. [1]
Рівень
ГІП виявляється підвищеним у хворих хронічним панкреатитом, при деяких
формах ожиріння, пов'язаних з гиперинсулинизма. Дефіцит ГИП в патологічних
умовах спостерігається при целіакії. [1]
Ентероглюкагон.
Утворюють кишковий глюкагон ендокринні клітини (EG) відносяться, на відміну від
?-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози (що виробляють
панкреатичний глюкагон), до відкритого типу: їх ворсинки звернені в просвіт
кишки. Контакт з розчинами глюкози, особливо гиперосмолярная, є
найбільш потужним стимулятором для інкреціі цими клітинами ентероглюкагона.
Слабше, ніж глюкоза, підсилюють інкрецію ентероглюкагона інші моносахариди --
фруктоза, маноза, ксилоза. Показано посилення інкреціі ентероглюкагона також
вступниками в порожнину кишечника естеріфіцірованнимі триглицеридами. Якщо все
раніше розглянуті гормони синтезуються в проксимальному відділі кишечника
(дванадцятипалої і порожній кишках) і лише в незначній мірі - в
клубової кишці, то ентероглюкагон - "дистальний кишковий гормон",
він утворюється майже виключно в апудоцітах, локалізованих в слизовій
оболонці клубової кишки (трохи ентероглюкагона виявляється в еюнальной
слизової оболонки і в ілеальном сегменті і початковому відділі товстої кишки). Поступив
в кров гормон за своїми метаболічним ефектам близький до панкреатичної
глюкагону і сприяє посиленню глюконеогенезу в печінці. [2]
Панкреатичний
поліпептид. Складається з 36 амінокислотних залишків, має молекулярну масу
4200. [1] У людини цей гормональний пептид виявляється тільки в
підшлунковій залозі - ендокринних клітинах (F), розташованих і в острівцях
Лангерганса, і в екзокринної тканини залози (79% всієї кількості гормону
утворюється інкреторнимі клітинами зони острівців Лангерганса, 19% - у зоні
ацінарной тканини і 2% - у дрібних протоках). Переважна більшість клітин,
синтезують панкреатичний поліпептид, розташоване в області голівки
підшлункової залози. [2] З віком вміст панкреатичного поліпептиду в
крові людини збільшується. [1] Найбільшою мірою посилюють з харчових
продуктів інкрецію панкреатичного поліпептиду білки. З гастроінтестинальних
гормонів найбільшим дією, що підсилює інкрецію панкреатичного
поліпептиду, має холецистокінін-панкреозімін. [2]
Панкреатичний
поліпептид гальмує зовнішню секрецію підшлункової залози: після початку
внутрішньовенної інфузії панкреатичного поліпептиду у здорових людей відзначається
зменшення обсягу панкреатичної секреції, концентрацій та загальної кількості
трипсину в дуоденальному аспірату, а також зниження вмісту білірубіну і
жовчі в ньому. Знижує панкреатичний поліпептид не тільки базальне, а й
стимульоване ХКП панкреатичні ферментовиделеніе (що є одним з
прикладів дії механізму зворотного зв'язку, якщо взяти до уваги
вищеописаний факт стимуляції інкреціі панкреатичного поліпептиду
холецистокінін-пнкреозіміном), а також стимульоване секретин
жовчовиділення. [2] На стимульовану секретин панкреатичну секрецію
панкреатичний поліпептид двояко дію: стимулює при малих
дозах секретину і гальмує при високих. [1]
J.
Polak і співавт. (1976) вказали на те, що у багатьох хворих з апудомамі
підшлункової залози спостерігається підвищення рівня панкреатичного поліпептиду
в крові, що може використовуватися в діагностиці панкреатичних апудом та оцінці
реакцій цих пухлин на лікуние. [1]
вазоактивний
інтестинального пептид (ВІП, VIP). Складається з 28 амінокислот. [1] Основна частина
цього регуляторного пептиду виділяється пептідергіческімі нервовими закінченнями
нервових гангліїв і сплетінь (субмукозні - Мейсснеровского, і м'язового --
Ауербаховского) травного тракту (переважно - у зоні товстої
кишки). У той же час з усією певністю доведена інкреція вазоактивного
інтестинального пептиду специфічними ендокринними клітинами (D1),
розташованими не тільки в дуоденальної слизовій оболонці (звідки ВІП вперше
був витягнутий), але і в більш дистальних відділах кишечнику, а також в підшлунковій
залозі. Значна кількість ВІП синтезується за межами травної
системи, в головному мозку. Показано наявність мембранних рецепторів ВІП в
гепатоцитах, ацінарних клітинах підшлункової залози, епітеліальних клітинах
кишкової слизової оболонки. ВІП швидко інактивується, термін
"напівжиття" гормону в крові вимірюється двома хвилинами. Важливу роль у
процесах його деградації грає печінка. Стимулами для інкреціі ВІП ендокринними
кишковими клітинами є інтрадуоденальное вливання людині розчинів
соляної кислоти, розтягнення кишечника. [2]
Ефекти
ВІП можуть бути представлені в такий спосіб: [2]
1.
Судинорозширювальну дію на артеріальну гіпотензію і помірним інотропним
впливом на міокард.
2.
Бронхорозширюючу вплив з посиленням легеневої вентиляції.
3.
Розслаблення м'язи ніжнепіщеводного сфінктера і м'язи фундального частини шлунка.
4.
Помірне гальмування секреції соляної кислоти і пепсину.
5.
Секретіноподобное дію на зовнішню панкреатичну секрецію (збільшення
рідкої частини пнкреатіческого секрету і змісту бікарбонатів в ньому).
6.
Прискорення жовчовиділення - холеретичний ефект.
7.
Помірне гальмування стимульованого ХКП скорочення жовчного міхура.
8.
Гальмування процесів всмоктування в тонкій кишці води.
9.
Розслаблення м'язи товстої кишки.
10.
Посилення інкреціі інсуліну, глюкагону і соматостатину.
11.
Порушення нейронів кортикального шару головного мозку і нейронів спинного
мозку.
В
реальних фізіологічних умовах пептідергіческая (ВІП-ергіческая) іннервація
кишечнику і інкреторная активність локалізованих в слизовій оболонці
кишечнику і підшлунковій залозі D1-клітин виявляються в різному ступені в
залежно від складу надійшла їжі, рівня функціональної активності
органів травлення і узгоджуються в часі і вираженості з активністю
інших клітин, що виділяють гастроінтестинальні регуляторні пептиди. Ця
складна функціональна взаємозв'язок є наочним прикладом синхронних і
послідовних реакцій адаптації системи травлення, в яких посередниками
служать шлунково-кишкові та панкреатичні гормони, а також нейротрансмітери.
Стосовно до ВІП нейротрансмітерні спосіб дії виражений у людини
набагато більше, ніж суто гормональний. [2]
При
освіту в організмі віпоми (островковокл
