Про клініко-біологічних кореляція при алкоголізмі

А.Ю. Магаліф

До теперішнього часу накопичено величезну кількість даних про клінічні прояви алкоголізму, вони різноманітно систематизовані і класифіковані. Кореляції клініки з біологічними дослідженнями вивчені за такими критеріями як стать, вік, типи особистості, спадковість, расова і внутрірасовая приналежність, супутні психічні захворювання та ін Зрозуміло, що приділити увагу всього цього в одній лекції неможливо. Я зупинюся на тих клініко-біологічних кореляція, які досить універсальні і мають значення для діагностики та частково для терапії. Ми не будемо також обговорювати клініко-токсикологічні проблеми, що лежать в основі алкогольної хвороби організму, тому що ця тема надзвичайно широка. Тут ми спробуємо простежити послідовність розвитку алкогольної залежності з моменту перших введений в організм етилового спирту (етанолу, алкоголю). Завдяки своїм фізико-хімічними властивостями етиловий спирт легко проникає через мембрани (оболонки) клітин, гематоенцефалічний бар'єр і добирається до мозку. Фармакодинаміка етанолу така, що до 90% його всмоктується в тонкому кишечнику, тому рівномірний розподіл спирту в тканинах, у тому числі в мозку, досягається із затримкою. Наприклад, випиті натщесерце 40 мл спирту (100 мл горілки) створюють максимальну концентрацію у мозку лише через 30-40 хвилин. Для того, щоб викликати п'янкий, ейфорізуючу ефект необхідно впливати на рецепторний апарат нейронів. На відміну від наркотиків, які мають до відповідним рецепторів високу спорідненість (наприклад, наркотики опійної групи) молекули алкоголю не впливають безпосередньо на рецептори, а просочують ліпідний шар мембрани нейрона, розріджують її, викликаючи процес флюїдизації. У розпушеному мембрані рецептор втрачає опору, його конформація змінюється, нейрон реагує і виникає сп'яніння.

Співвідношення разової дози алкоголю і ступеня сп'яніння у конкретної людини відображає вихідну гостру мембранну (нейрональной) толерантність.

До 90% випитого алкоголю окислюється в печінці за допомогою двох ферментів: алкогольдегідрогенази (АДГ) і ацетальдегиддегидрогеназу (АлДГ). У разі порівняно рідкісного вживання алкоголю швидкість окислення його одноразової дози визначається за формулою: 100 мг спирту на 1 кг ваги тіла на годину у чоловіків і відповідно 85 мг у жінок. При повторних вживаннях алкоголю швидкість його окислення може збільшуватися за рахунок «розгонки» ферментів. Таким чином, здатність печінки нейтралізувати токсичну дію разової дози етанолу відображає гостру вихідну ферментну толерантність. В процесі окислення алкоголю виділяється велика кількість енергії (7,1 - 7, 5 ккал з одного грама), яка ефективно використовується тканинами.

Експертами різних країн визначені безпечні добові дози абсолютного етанолу для здорової дорослої людини, які коливаються від 16 г до 40 г, рідко до 60 р.

Визначивши схематично вихідні позиції, перейдемо до розгляду формування залежності. Будь-яке вживання алкоголю в якості психотропної кошти припускає отримання психофізіологічного комфорту. Він забезпечується поєднанням трьох ефектів етанолу: седативного, ейфорізуючу і енергізірующего. Вони, в свою чергу, грунтуються на здатності алкоголю впливати на нейромедіатори і на його високої теплотворення. Багаторазові повторні вживання алкоголю, активізуючи винагороджується, підкріплює систему мозку (вона була відкрита в 50-х роках 20-го століття), викликають звикання до нього. Поступово базисна почуття комфорту «обростає» нюховими і смаковими відчуттями, обстановкою вживання, звичаями, звичками і пр. Сукупність усіх цих відчуттів і звичок формує алкогольну домінанту, багато в чому визначає спосіб життя і що отримала назву «психічна залежність». Алкогольна домінанта, будучи однією з найсильніших, легко долає один за одним морально-етичні бар'єри. Про вплив на цей таких біологічних факторів як вік, типи особистості, конституціональні особливості сказано і написано дуже багато, не будемо на цьому зупинятися.

Регулярний прагнення отримати психофізіологічний комфорт вимагає підвищення доз алкоголю. Це зумовлено головним чином зростанням нейрональной толерантності. Чинячи опір алкогольної інтоксикації, організм зміцнює мембрану нейрона з допомогою збільшення вмісту в ній холестерину і зміною структури фосфоліпідного шару. В результаті, розрідження мембрани змінюється ригідністю, колишні дози етанолу не можуть «включити» нейрон і, відповідно, не викликають бажаного ефекту. Необхідність вживання все більш високих доз алкоголю сприяє активізації етанолокісляющей системи організму і, в першу чергу, АДГ і АлДГ. В результаті початкова потужність цього «заводика по переробки спирту »зростає в кілька разів. Швидкість збільшення загальної толерантності до етанолу звичайно залежить від різних причин (вага тіла, частота вживання тощо), однак встановлено, що головним фактором тут виступає наявність у індивідуума успадковане надактивного АДГ. Вже давно помічено, що високотолерантная до алкоголю група є основним постачальником хворих алкоголізмом. За деякими дослідженнями висока толерантність до алкоголю виявлена у 40% дітей хворих на алкоголізм проти 10% дітей осіб, що не страждають цією хворобою. Встановлено також, що висока толерантність в 20 років корелює з алкоголізмом у 35 років. За нашими даними понад 50% хворих другу стадією алкоголізму, що звернулися за допомогою, мали спадкову обтяженість з цього захворювання, і більше 40% з них - початкову високу толерантність.

Поступово загальна стійкість до алкоголю набуває постійний характер, утворюється якесь плато максимальної величини споживаного спирту на добу, незалежно від виду напою. Я називаю цю величину етаноловий еквівалентом (пов/екв). Радикальне зміна в клініці алкогольної залежності виникає при досягненні постійного вживання 200 г пов/екв на добу і вище. Саме в цей час починаються всі драматичні події хвороби: з'являються стійка втрата дозового і ситуаційного контролю, змінені форми сп'яніння - амнезія, агресія, вчинки з перекрученою мотивацією і пр. На цій же дозі формується абстинентний синдром і перехід у другу стадію хвороби. Наші дані показали, що 95% кожного, хто звернувся до лікаря хворих досягли вказаного рівня стійкої (хронічної) толерантності до алкоголю. 5% склали пацієнти з початковою дуже низькою толерантністю, серед яких були жінки, соматично ослаблені, а також пацієнти, обтяжені органічними розладами центральної нервової системи. Хронічна толерантність у них досягала 120-170 г пов/екв. Дуже важливо, що при досягненні хронічної толерантності від 200 г пов/екв і вище людина назавжди втрачає можливість стабільно вживати менші дози алкоголю. Якийсь механізм, сформований в винагороджує системі мозку, системі позитивного підкріплення, навіть через багато років «змусить» вживати алкоголь в «зафіксованої» дозі.

В механізмі втрати дозового контролю основну роль відіграє так звана критична (запускає) доза алкоголю, яка відповідає концентрації етанолу в головному мозку. Вона буває двох видів: разова та кумулятивна. Перша виникає в процесі одноразового вживання алкоголю після перерви не менш двох-трьох днів. У середньому вона відповідає 100-150 г пов/екв, випитих протягом однієї години. Її «запускати» дію залежить від різних умов: попередній прийом їжі, наявність або відсутність втоми, емоційного напруги та ін

Друга розвивається в результаті підсумовування слідів реакцій порівняно невеликих доз алкоголю (40-60 г пов/екв) випиваються щодня і не викликають втрати дозового контролю. Після кількох днів благополучного вживання етанолу, зазвичай напередодні вихідних несподівано зникає контроль дози і виникає виражене сп'яніння. Стримуючий психологічний фактор спрацьовує далеко не завжди.

Особливо помітні клініко-біологічні кореляції в другій стадії алкоголізму. Алкогольний абстинентний синдром (ААС) практично цілком обумовлений грубим зміною гомеостазу організму. Механізм його детально вивчався, проте жодна з існуючих теорій повністю не може його пояснити. Ні медіаторних теорія (наприклад, роль мозкового дофаміну), ні метаболічна теорія, заснована на ролі ендогенного алкоголю і ацетальдегіду як регулятора тканинного дихання, ні ферментна не пояснюють всю феноменологію клініки ААС і миттєвого терапевтичного ефекту невеликих доз етанолу. Не будемо намагатися пояснити це і ми. Відзначимо лише, що на основі цих теорій були розроблені деякі методики, які дали змогу більш якісно купірувати ААС, наприклад, застосування дофаміноблокаторов і янтарної кислоти. У цілому ж терапія ААС залишається суто симптоматичної.

Зупинимося на ролі алкоголю як головного енергетичного продукту під час запою. Мої багаторічні спостереження показали, що в практичному плані клінічне поділ запоїв на дійсні і псевдозапоі не дуже істотно. Набагато більше важливо, протікає чи запій з прийомом їжі або без нього. Широко відомо, що у багатьох хворих після першого ж доз алкоголю зникає апетит, і прийом їжі повністю припиняється. Іноді це відбувається на другий чи третій день запою. Заспівай розвивається, так би мовити, за «голодної» схемою. Дивно, але людина, не приймає їжі, зберігає відносну активність і працездатність. При цьому можна відзначити цікавий феномен: якщо є можливість безперешкодного вживання алкоголю, то найбільш комфортно такому хворому випивати невеликими порціями через рівні проміжки часу. Ці дози і проміжки відповідають швидкості окислення та елімінації спирту згідно з формулою, згаданої спочатку, але з поправкою на коефіцієнт «розгонки» ферментів. Зазвичай при цьому окислюється в середньому 20-30 г етанолу на годину, що відповідає, наприклад, 50-70 г горілки чи пляшці пива. За добу такого споживання алкоголю в дозі 200-300 г пов/екв організм отримує значно більше половини необхідної для життя енергії. Однак «голодний» запій вічно тривати не може, тому що, по-перше, організм позбавляється «будівельних матеріалів »(білків, мікроелементів, вітамінів), а, по-друге, наростає ацетальдегідная тканинна інтоксикація і гіпоксія. У середньому такі запої тривають від 3-х до 7 днів. Вихід з них зазвичай важкий і його тривалість в днях іноді прирівнюється до тривалості самого запою.

Інакше протікають запої зі споживанням їжі. Є 2 варіанти таких запоїв. Перший по тривалості хоча і може значно перевершувати «голодні» запої, однак все-таки закінчується в межах місяця. Вживання алкоголю часто зсувається до другої половини дня. Наприкінці запою апетит знижується. Головними причинами припинення запою є стійка «втому» від пияцтва і зниження працездатності. ААС протікає набагато легше, з меншою вираженістю сомато-неврологічних розладів, ніж при «голодних» запоях.

Другий варіант цих запоїв характеризується поступовим переходом на постійне, багатоденне, багатомісячне і навіть багаторічне практично щоденне вживання алкоголю в дозах 200-400 г пов/екв. Фактично - це повністю сформований алкогольний спосіб життя. Всі ці хворі мають високу початкової толерантністю до етанолу. За рахунок придушення алкоголем центру насичення їм властивий великий апетит, а завдяки низькому окислення жирів і вуглеводів -- надмірна вага. Є стійка думка про те, що ця група людей страждає не алкоголізм, а побутовим пияцтвом, оскільки у них відсутня ААС. Однак крім алкогольної деградації особистості у цих хворих можна виявити і абстинентний синдром. Просто в його клініці значно зменшено питому вагу сомато-неврологічних розладів, але виразно виступають типові для ААС порушення сну і афективні розлади у вигляді постійної дратівливості і дисфорії. Тут можна провести аналогію з абстінетним синдромом при гашишизме. Там теж немає вираженого сомато-неврологічних розладів, а переважають порушення афекту.

Як відомо, в 3-ій стадії алкоголізму відбувається катастрофічний розвал особистості, всього організму і соціального статусу. Однак аналіз робіт, присвячених цій стадії, показав, що найбільш специфічним ознакою її є різке зниження ферментної толерантності в порівняно молодому віці в поєднанні з постійним потягом до алкоголю. Очевидно, відбувається падіння активності не тільки АДГ печінки, а й мозку. Цим обумовлюється тривалий сп'яніння навіть від невеликих доз алкоголю.

Говорячи про клініко-біологічних кореляція, слід згадати про один малозрозумілим феномен. За нашими спостереженнями близько 40% всіх рецидивів в перший рік терапевтичної ремісії виникають з інтервалами, кратними приблизно трьом місяцях. Потяг до алкоголю при цьому носить компульсівним характер. Спроби пояснити ці рецидиви психологічними причинами не вдаються. Було багато разів підтверджено, що психологічна ситуація, яку пацієнт вважає причиною, була недавно набагато серйозніше, але не викликав зриву. Звертаючись за порадою до різним фахівцям з біохімії та нейрофізіології, я отримав їхню думку про те, що біологічної причиною цього феномена можуть бути: коливання концентрації ендогенного етанолу і етанолокісляющіх активності ферментів; періоди життя деяких білків; хроно-біологічні цикли організму і пр. Довести подібні гіпотези в клінічних умовах, так би мовити, in vivo, по-моєму, неможливо.

В Як практичні рекомендацій слід порадити звертати увагу пацієнтів і його близьких на можливість таких рецидивів, а для їх профілактики дотримуватися режиму харчування, сну, приймати симптоматичне лікування.

В даний час у зв'язку з соціальними змінами, постійними психологічними навантаженнями велику популярність отримало практично щовечірнє вживання міцних і слабоалкогольних напоїв в кількості 80-120 г пов/екв. У вихідні дні ця доза може підвищуватися. З точки зору клініко-біологічних кореляцій відбувається наступне. Етиловий спирт, надаючи позитивний седативний ефект, одночасно сильно впливає на структуру нічного сну. Вже давно встановлено, що активність мозку під час нічного сну більше, ніж у пильнуванні, що сам нічний сон аж ніяк не тільки відпочинок, а якась «інша життя »мозку. Якість нічного сну визначається наявністю приблизно 5-ти повноцінних циклів, що включають фази повільного і швидкого сну. Тільки в цьому випадку мозок підготовлений до наступних навантажень. Встановлено також, що етанол грубо порушує струнку організацію сну, зокрема углубляя стадії повільного сну з наступним їх повної депривації. Крім того, пізній прийом алкоголю призводить до гіпоксії мозку. Результатом цього є зниження працездатності, швидка астенізація з порушенням уваги, дратівливістю і, як наслідок, повторне вживання алкоголю в якості універсального, але патологічного адаптогену. Таким чином, формується порочне коло. Крім того, регулярне вживання алкоголю як седативного засоби для горезвісного «зняття стресу» неухильно придушує природну стійкість до емоційних і фізичних навантажень. Це, у свою чергу, призводить до значного зниження порогу емоційного реагування і продовження зловживання алкоголем.

В закінчення кілька слів про специфічну біологічної терапії алкоголізму. До жаль, можна констатувати, що, незважаючи на величезні зусилля, нейро-і психофармакологія до теперішнього часу не створили жодного препарату центральної дії, здатного стійко усунути сформувалася хронічну мембранну (нейрональной) толерантність до алкоголю. Всі широко використовуються ліки, що впливають на численні ланки патогенетичного ланцюга алкоголізму, діють опосередковано і необхідні лише для комплексної терапії і підтримання ремісії. Тільки два препарати, які застосовуються у світовій практиці з початку 90-х років, мають щодо специфічні?? е, але, на жаль, нестійка вплив на центральний механізм алкогольної залежності. Це препарати «Налтрексон» і «Акампросат». Перший, будучи специфічним антагоністом опіоїдних рецепторів мозку, широко застосовується для підтримання ремісії при опійної наркоманії. Його використання при алкоголізмі обумовлюється участю цих рецепторів у формуванні механізму потягів, а побічно в механізмах перехресної залежно психоактивних засобів. Дійсно на тлі налтрексону іноді значно знижується ейфорізуючу дію етанолу, зменшується потяг до нього, змінюється клініка сп'яніння. При щоденному прийомі налтрексону зменшується частота вживання алкоголю. На жаль, всі ці ефекти зникають незабаром після припинення його застосування.

Механізм центрального антиалкогольного дії акампросата до кінця не вивчений. Вважається, що він пов'язаний з тропністю препарату до ГАМК-ергічні і глутаматергіческой систем мозку. Результати його застосування нагадують те, що спостерігається і при курсовому лікуванні налтрексон: хворі в цілому п'ють рідше і менше. За деякими літературними даними можна судити про те, що ремісія після закінчення лікування акампросатом зберігається тривалий час.

Список літератури

Успенський А.Е./Токсикологічна характеристика етанолу// Підсумки науки і техніки. Токсикологія. - М. - 1984 - Т. 13 - с. 6-56.

Потрібний В.П./Механізми та клінічні прояви токсичної дії алкоголю. //Керівництво по наркології./Под ред. чл.-кор. РАМН проф. Н.Н. Іванця. - Медпрактика - М., 2002 - Т.1 .- 443 с. - С.74-93.

Wise Roy A./Addiction becomes a brain disease// Neuron. - 2000. - 26, № 1. -- с.74-33.

Nille Urs/Zur Neurobiologie des Alkoholismus// Abhaengigkeiten. - 2000. - 6, № 3. -- с.27-31.

Schuckit M.A./Genetic studies reveal several "types" of alcoholism// Brown Univ. Dig. Addict. Theory and Appl. - 1999. - 18, № 11. - С.5.

С.І. Головко, С.Ю. Зефірів, А.И. Головко, Л.С. Шпіленя, Ю.А. Некрасов./Акампросат -- новий лікарський засіб для лікування алкоголізму. (Огляд). //Експериментальна та клінічна фармакологія. - 2000. - № 3. - С.70-73.

Swift RM, Whelihan W., Kuznetsov O., Buongiorno G., Hsuing H./Naltrexone -- induced alterations in human ethanol intoxication.// Am - J - Psychiatry. -- 1994. - 10.

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.npar.ru/