Міома, вона ж фіброміома, лейоміома, матки - доброякісна пухлина гормонозалежна всередині стінки матки або на її поверхні. Після 30 років міома зустрічається у 20-30% жінок.

Найчастіше (85%) зустрічається множинна міома матки, при якій виявляють кілька різних за розміром вузлів, розташованих у всіх шарах матки. Величина пухлини варіює від горошини до розмірів апельсина або дині. Сприяючими факторами в розвитку міоми є гормональні порушення, а також урогенітальні інфекції та імунний дисбаланс. Як правило, на ранніх етапах розвитку міома себе нічим не виявляє. Тому при гінекологічному огляді міому виявляють найчастіше на пізній стадії, коли вона досягає великої величини.

Показаннями для обстеження на виявлення міоми матки є такі симптоми:

порушення менструального циклу;

хворобливі місячні з рясною кровотечею;

хронічні запальні захворювання жіночої статевої сфери (аднексити);

хронічні болі внизу живота;

ендокринні дисфункції;

невиношування вагітності;

безпліддя;

порушення функцій кишечнику;

хронічні захворювання печінки;

часте сечовипускання.

Досить давно було сформульовано визначення, що міома матки є естрогензалежні пухлиною. Походження цього визначення на ранніх етапах досліджень було зрозуміло. Міома росте в тканини міометрія, який містить рецептори до естрогенів, що є, в свою чергу, досить сильними гормонами проліферації. Було висунуто припущення, що стан гіперестрогенії є фоном для розвитку міоми матки. Але в ході подальших досліджень вдалося довести, що міома розвивалася у жінок, які не мали гіперестрогенії, при цьому в багатьох випадках ендометрій знаходився у фазі секреції. Незабаром з'явилися дані про те, що вміст рецепторів до прогестерону в тканині міоми вище в 3-10 разів, а до естрадіолу в 2 рази в порівнянні з інтактним міометрія. Все це призвело до необхідності виявити більш інтимні механізми регуляції росту міоми.

Результатом останніх досліджень стало виявлення в різних відділах жіночого репродуктивного тракту поліпептидних факторів росту, що зустрічаються також і в безлічі інших органів. Їх відкриття дозволило більш детально зрозуміти тонку регуляцію не тільки таких фізіологічних процесів, як оваріальний цикл, підготовка матки до імплантації, але і патологічних процесів, які розвиваються в цих тканинах. Так, стало відомо, що підтримка зростання міоми здійснюється аутокрінно-паракрінной регулюванням різними чинниками зростання утеротропного дії естрогенів, а також здатністю міоми на ранніх етапах свого формування купувати автономність за рахунок самостійної секреції цих факторів.

Інсуліноподібний фактор росту I і II (ІПФР I і II), а також 6 класів зв'язують їх протеїнів (ІПФРСП 1-6), названі "система ІПФР" були відкриті в 1970 році як речовини, що сприяють входженню глюкози в клітину (ІПФР I), а також виступають як медіатори гормону росту (ІПФР II). У ході подальших досліджень було показано, що, крім згаданих вище, ці фактори росту мають ще багатьма властивостями, головними з яких є стимуляція проліферації і диференціювання безлічі різних клітинних ліній, здатність пригнічувати апоптоз деяких клітин (гемопоетичні клітини), стимуляція хондроцитів, фібробластів та ендотеліальних клітин синтезувати ектрацеллюлярний матрикс (ЕЦМ), особливо таких його компонентів, як колаген і протеоглікани.

ІПФР і ІПФРСП 1-6 синтезуються в печінці під дією ГР і ФСГ, а також клітинами, на які вони впливають. Контроль активності ІПФР в кров'яному руслі і в тканинах здійснюють ІПФРСП. Одні з них інгібують дію ІПФР, інші стимулюють. Це здійснюється за рахунок утворення і розпаду комплексів ІПФРСП з ІПФР, причому одні і ті ж що зв'язують протеїни здатні і інгібувати, і стимулювати дію ІПФР. Це пов'язано з наявністю спеціальних протеаз, здатних розщеплювати ІПРФСП на фрагменти, що володіють різним характером впливу. Більшість своїх ефектів ІПФР здійснюють через специфічні рецептори (ІПФР-Р). Було встановлено, що ІПФР взаємодіють з трьома типами рецепторів: перший - специфічний ІПФР-рецептор, другий - ІПФР/інсуліновий гібридний рецептор і третій - інсуліновий рецептор. Аффинитет до цих рецепторів неоднаковий. Інсуліновий рецептор: Инс>> ІПФР-I> ІПФР-II; ІПФР-рецептор: ІПФР-I> ІПФР-II>> Инс; гібридний: ІПФР-I> ІПФР-II> Инс. ІПФРСП теж мають свої рецептори, з допомогою яких вони здатні контролювати зв'язування ІПФР зі своїми рецепторами. Очевидно, що порушення тканинного гомеостазу, викликаного екзогенними або ендогенними стимулами, ймовірно, може призвести до дисбалансу в цій складній системі і сприяти розвитку патологічного процесу.

В тканині нормальної матки були виявлені всі компоненти ІПФР-системи, причому міометрій і ендометрій містили різну кількість окремих компонентів, таке ж нерівномірний розподіл у матці відзначено і в інших факторів зростання. Згідно багатьом дослідженням, ІПФР-I і, ймовірно, ІПФР-II є медіаторами дії естрогенів у тканини матки і поряд з іншими факторами зростання залучені до зростання міоми. Було виявлено, що кількість ІПФР-I і II, а також їх рецепторів більше в міомі, ніж в оточуючому її міометрії. In vitro мітотичний відповідь на додавання ІПФР-I до клітин міоми у порівнянні з клітинами міометрія виявився набагато вище. За допомогою спеціальних методик визначили, що рецептори до ІПФР-I і II розташовані на гладких клітинах міометрія і міоми. Численні дослідження на щурах з обробкою клітин міометрія і міоми 17 бета-естрадіолом (E2) і прогестероном (P4) виявили, що додавання E2 призводить до значного зростання експресії ІПФР-I на клітинах міоми і міометрію, у той час як збільшення експресії ІПФР-II і ІПФР-рецептора була незначною. Додавання до Е2 Р4 викликало ще більше збільшення експресії ІПФР-I, а ІПФР-II і ІПФР-рецептора - незначне. Проведений в цих же дослідженнях аналіз експресії антигену клітинної проліферації Ki-67, виявив суттєве його зростання, що корелювало з експресією ІПФР-I. Цікаво відзначити, що зміст ІПФРСП-3, що відповідає в основному за пригнічення мітотичної активності ІПФР-I, в цьому випадку зменшувалася на гладких клітинах і зростала на ендотеліальних клітинах судин матки. Ці дані доповнює дослідження, проведене з антагоністом естрогенів IСI 182780. При введенні його мишам, як і при оофоректоміі, спостерігається інволюція матки, на тлі якої значно збільшується вміст ІПФРСП-3.

Таким чином, утеротропное дію естрогенів може бути опосередковано як інгібуванням ІПФРСП-3, так і стимулюванням експресії ІПФР-I. Прогестерон, ймовірно, значно посилює мітотичний активність естрогенів. Це доводять дані про прискорення зростання міоми в лютєїновую фазу менструального циклу, а також значне підвищення антигену клітинної проліферації Ki-67 в нормальному міометрії в ту ж фаз. Як було показано вище, додавання прогестерону до вже оброблених Е2 клітинам міоми і міометрія викликало значне збільшення експресії ІПФР-I і зменшення рівня ІПФРСП-3. Прогесгерон чинить стимулюючий вплив не тільки на ІПФР-I, але й на інший не менш важливий фактор зростання як епідермальний фактор росту (ЭФР). Так, у нормальному міометрії не відбувається циклічних змін до концентрації ЭФР під час менструального циклу, у той час як у міомі в проліферативну фазу концентрація ЭФР не відрізняється від такої в нормальному міометрії, а в секреторну значно вище. У цьому ж дослідженні визначили, що у жінок, які приймали препарати ГРГ-агоністів, концентрація ЭФР в міомі в секреторну фазу менше, ніж у пацієнток, що не отримували подібних препаратів. Ще один чинник зростання - простий фактор росту фібробластів (пФРФ), можливо, контролюється виключно прогестерону. пФРФ контролює проліферацію клітин строми матки, впливаючи через свій специфічний рецептор на цих клітинах, а також здатний підвищувати експресію рецептора ІПФР-I і відтворювати багато ефекти ІПФР-I на клітини (стимуляція проліферації, синтез ЕЦМ та ін), можливо, за допомогою фосфорилювання бета -ланцюги ІПФР-I-рецептора. Прогестерон здатний стимулювати експресію пФРФ, у той час як естрадіол виявляє незначний ефект. Таким чином, ефект прогестерону також модііруется факторами росту і, ймовірно, його роль набагато значніше, ніж це уявлялося раніше. В одному дослідженні навіть стверджується, що фактори росту проявляють найвищу проліферативну здатність у присутності прогестерону.

При дослідженні здатності тестостерону стимулювати експресію ІПФР-I було виявлено, що тестостерон, як і естрогени, здатний збільшувати в тканині міометрія експресію ІПФР-I, але на відміну від естрогенів підтримує експресію ІПФР-I набагато довше. Це наштовхнуло авторів на думку, що тестостерон активує експресію ІПФР-I по іншому, відмінному від естрогенів шляху, який поки до кінця не ясний.

Крім того, що ІПФР-I медіірует ефект естрогенів в міометрії і в міомі, він здатний, як це було показано на культурі фібробластів BALB/C3T3 і в інших дослідженнях, вступати у складні взаємини з іншими факторами росту. Найбільш важливим є зв'язок ІПФР-I з уже згаданим ЭФР. Експресія цього чинника зростання, як і його рецептора, в міомі і міометрії значно підвищується під впливом Е2 і Р4. Більш того, ЭФР здатний відтворювати багато ефекти естрогену в матці і, ймовірно, це пов'язано з його здатністю взаємодіяти з эстрогеновыми рецепторами. Так, після обробки матки ЭФР Естрогенових рецептори в ядрі клітин набували унікальну форму, яка присутня тільки після контакту цих рецепторів з естрогенами, причому загальна кількість Естрогенових рецепторів збільшувалося. Згідно з іншим дослідженням, яке викликається естрогенами підвищення вмісту внутрішньоклітинного цГМФ опосередковано ЭФР. Однак найбільш важливий ефект ЭФР полягає в його участь у регуляції експресії ІПФР-I. Е2 і ЭФР, ймовірно, за одним і тим же шляхом сприяють активації експресії ІПФР-I. ІПФР-I, у свою чергу, здатний викликати секрецію клітиною ЭФР. Іншими словами, описана вище кооперація між факторами зростання здатна за певних умов, наприклад при локальному збільшенні концентрації ІПФР-I або ЭФР, а також при дисбаланс у зв'язують протеїнах, запустити автономний механізм проліферації клітин, причому эстрогенное вплив буде вже не домінуючим, а допоміжним. Тут хотілося б навести дослідження, присвячене вирощування ГМК in vitro. У міру входження в клітинний цикл клітини гладеньких м'язів ставали компетентними до поділу у відповідь на вплив різних факторів росту (тромбоцитарний фактор зростання - ТФР, простий фактор росту фібробластів - пФРФ та ін.) Після входження в клітинний цикл ГМК починали самі продукувати ці та інші фактори росту (ІПФР-I, ЭФР) і продовжували ділитися у відсутності екзогенних стимулів, утворюючи велику кількість генерацій. Більш того, вони починали секретувати компоненти ЕЦМ, такі, як колаген, еластин і протеоглікани, треба нагадати, що ІПФР-I здатний стимулювати цей процес.

Патологічним стимулом, здатним порушити баланс факторів росту, може бути вогнище ендометріозу в міометрії, навколо якого досить часто розвивається міома. У ендометрії, так само як і в міометрії, містяться різні фактори росту (ІПФР-I, ЭФР, пФРФ тощо), причому концентрація ІПФР-I набагато вище в ендометрії, ніж у міометрії. Під час менструального циклу відбуваються циклічні зміни в концентрації ІПФР-I. Найбільша інтенсивність фарбування на ІПФР-комплекс була в пізню проліферативну та ранню/середню секреторну фазу. Велика ймовірність того, що фактори росту в ендометріоїдних осередку здатні концентруватися або хоча б бути джерелом локального накопичення їх, що в умовах адекватною в цьому випадку регенерації може призвести до виникнення автономності регенераторного проліферата, ніж, мабуть, і є міома.

Таким чином, патологічний стимул в матці, здатний запустити регенераторний процес, може призвести до утворення автономного регенерату, в якому фактори росту спільно з естрогенами, прогестероном і, можливо, андрогенами будуть підтримувати його зростання, причому дію статевих гормонів є лише допоміжним на стадії експансивного зростання міоми матки. Це, ймовірно, може пояснити розвиток міоми у жінок на тлі нормального вмісту естрогенів в крові і найбільшу ефективність неместрана при ранній діагностиці захворювання.

Лікування:

Використання гестрінона (R-2323), комерційна назва - Неместран (Hoechst-Marion-Roussel), що володіє антігестагенним, антиестрогенну, антигонадотропну і антиандрогенною дією і приводить до створення оборотної псевдоменопаузи або "гіпофізарного гіпогонадизму" і прямому переважній впливу на експлантний ендометрій при аденомиоз, дає високий терапевтичний ефект. Зникнення вузлів при невеликих розмірах, профілактика їх формування при внутрішньому ендометріозі, зменшення обсягу міоми матки на 1/3-1/4 первісної величини при значних її розмірах шляхом перорального призначення неместрана в дозі 5-10 мг на тиждень виявлено в 2/3 спостережень у межах 4-12 місяців лікування; в такому ж числі випадків ефект зберігається після припинення прийому препарату. До кінця другого місяця лікування кровотечі припиняються у половини хворих, що страждали менометроррагіямі, а після 4 місяців лікування у 95% жінок настає аменорея з одночасним підвищенням вмісту гемоглобіну у периферичній крові.

З іншого боку, на думку ряду дослідників, найбільш імовірним продуцентом факторів росту в ділянках пошкодження є моноцити-макрофаги (Мн-Мт). Відзначається також особлива роль Т-лімфоцитів як джерела факторів росту, які здатні змінювати фенотип гладком'язових клітин (ГМК) з скорочувального на синтетично, що має важливе значення у зростанні міоми матки.

В цьому відношенні в профілактики міоми матки при інвазивних гінекологічних втручаннях і хронічних ЗПСШ заслуговує на увагу рокситроміцин, комерційна назва - Рулід (Hoechst-Marion-Roussel), який швидко пенетрують в фагоцити без придушення хемотаксису та створює високі концентрації в поліморфно-ядерних нейтрофілах і моноцитах, перешкоджаючи розвитку запальної реакції уповільненого типу, а також володіє імуномодулируючим ефектом. Важливе значення має те, що рулід активний відносно більшості патогенних мікроорганізмів, здатних грати роль у патогенезі міоми матки і немає причин комбінувати його з іншими антибактеріальними препаратами при проведенні превентивної терапії в сучасних "агресивних" гінекології та акушерстві.

Хоча існує безліч шляхів дії факторів зростання, але, ймовірно, на рівні внутрішньоклітинних сигнальних шляхів у них є спільні компоненти, інгібування яких призводило б до пригнічення їх проліферативної активності. У зв'язку з тим, що багато факторів зростання зосереджуються в осередках запалення і є медіаторами дії статевих гормонів в матці, застосування неместрана і руліда може відігравати істотну роль у етіопатогенетичних профілактиці та лікуванні міоми матки.

Література

1. Вихляева E. M. и др.// Посібник з ендокринної гінекології. - М., 1997. - С.424-486.

2. Серов В. Н., Тихомиров А. Л.// Проблеми ендокринології в акушерстві та гінекології. Мат. 2-го з'їзду Рос. асоціації лікарів акуш. і Гінек. - 1997. - С.99-100.

3. Тихомиров А. Л.// Materia Medica. - 1996. - № 3 (11). - P.76-82.

4 Тихомиров А. Л., Казанцева І. А.// Проблеми ендокринології в акушерстві та гінекології. Мат. 2-го з'їзду Рос. асоціації лікарів акуш. і Гінек. - 1997. - С.321-322.