Застосування статинів для лікування хворих на атеросклероз
К.м.н.,
пров.н.с. А.А. Лякішев, Інститут кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ,
Москва
В
останні роки отримані переконливі докази того, що
гіполіпідемічна терапія істотно знижує ризик таких ускладнень
атеросклерозу, як коронарна смерть, інфаркт міокарда, стенокардія та
ішемічний інсульт. Це стало можливим завдяки розробці і впровадженню в
практику нового класу гіполіпідемічних препаратів - інгібіторів
3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ КоА) редуктази, званих статінамі.
Ефективність і безпеку тривалого застосування цих препаратів з метою
лікування та профілактики атеросклерозу показана в ряді рандомізованих, плацебо
контрольованих багатоцентрових досліджень [1-5]. Ця стаття присвячена
питань лікування хворих на атеросклероз одним з найефективніших статинів --
симвастатином.
Фармакокінетика і фармакодинаміка
Симвастатин
специфічно пригнічує активність ГМГ-КоА редуктази, що регулює швидкість
синтезу холестерину (ХС), в результаті чого знижується пул ХС у клітинах печінки
[6]. Внаслідок цього збільшується експресія рецепторів до ліпопротеїнами
низької щільності (ЛНП) на поверхні гепатоцитів, стимулюється захоплення ними
частинок ЛНП і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛОНП) з плазми крові
за допомогою ендоцитозу. Симвастатин знижує також печінковий синтез і секрецію
аполіпопротеїнів (апо) У-100 і ліпопротеїнів з високим вмістом тригліцеридів
(ТГ) [7].
Після
всмоктування з шлунково-кишкового тракту до 85% препарату захоплюється печінкою
і лише 5% активних метаболітів потрапляє в системний кровотік.
гіпохолестеринемічну
ефект відзначається вже через 3 дні після початку лікування, коли встановлюється
стабільна концентрація препарату в крові. Максимальний ефект досягається
через 4-6 тижнів. Загальний ХС плазми крові повертається до вихідного рівня через 1
місяць після скасування максимальної дози симвастатину 80 мг. Терапевтичний ефект
симвастатину стабільний, явищ тахіфілаксії при тривалому лікуванні не
спостерігається.
Застосування при лікуванні ішемічної хвороби серця
Метою
гіполіпідемічної терапії у хворих ішемічною хворобою серця (ІХС) є
зниження і підтримування ХС ЛНП на рівні нижче 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), що
може бути досягнуто лише за допомогою засобів, здатних знижувати цей показник
на 20-35%, що не викликають серйозних побічних дій при тривалому застосуванні.
Цим вимогам відповідають препарати, що відносяться до класу статинів.
Лікування
симвастатином веде до значного стабільного зниження рівня загального холестерину на
23-37% і ХС ЛНП на 27-48% залежно від добової дози [8-10], причому кожне
подвоєння дози додатково знижує рівень холестерину ЛНП на 6-7%. Відзначається також значне
зниження апо В і Е в плазмі (на 15-25%). Виражений терапевтичний ефект у
вигляді зниження ХС ЛНП не менш ніж на 20% можна отримати у 70% хворих з
гіперхолестеринемією (ГЛП) IIA типу. У хворих з гетерозиготною сімейної і
несімейної гіперхолестеринемією (ГЛП IIA, ІІБ) призначення симвастатину в дозі
20-80 мг на добу веде до значного стабільного зниження загального холестерину і ХС ЛНП на
30-47%, ТГ на 20-40% і підвищення ліпопротеїнів високої щільності (ЛВП) на
5-15%. У результаті такий важливий показник атерогенності плазми крові як
ставлення ХС ЛНП/ХС ЛВП знижується майже на 50%. Вплив симвастатину на
концентрацію ТГ залежить від їх вихідного рівня - найбільше зниження
спостерігається у хворих з найбільш вираженою трігліцерідеміей [11]. При
фіксованого дозі симвастатину ліпідний максимальний ефект настає через
4-8 тижнів. Найбільший термін безперервного лікування симвастатином в даний
час досягає 8-10 років.
Епідеміологічні
дані вказують на зв'язок між концентрацією апо В містять ліпопротеїнів у
плазмі крові - Е, С-III, (а) - і зворотний зв'язок ліпопротеїну А-I з ризиком
ІХС. Симвастатин знижує апо В на 15-23%, апо Е на 13-23%, апо З-III
на 4-37%, не робить істотного впливу на розмір і щільність часток ЛНП.
Симвастатин
високоефективний у хворих із спадковою гетерозиготною формою
гіперхолестеринемії, у яких на фоні лікування майже вдвічі збільшується
кількість ЛНП-рецепторів при невеликій зміні швидкості синтезу ЛНП. Хороші
результати отримані при корекції неспадкової (полігенно) первинної ГЛП,
вторинної ГЛП у хворих на цукровий діабет та нефротичним синдромом [12].
Показано, що симвастатин може бути корисний у лікуванні ГЛП III типу, а також у
хворих з гомозиготною сімейної ГЛП, у яких повністю відсутні
ЛНП-рецептори. Цей факт є підтвердженням гіпотези про нерецепторном
механізм дії статинів. Позитивний ефект лікування симвастатином відзначений
у хворих, рефрактерних до комбінованого лікування іншими гіполіпідемічними
препаратами (холестирамін, фібрати, нікотинова кислота). Дотримання дієти для
хворих на атеросклероз, що мають гіперліпідемію, є традиційним
вимогою. Однак висока гіполіпідемічна ефективність симвастатину
дозволяє в багатьох випадках ставитися до цієї рекомендації більш ліберально,
що покращує якість життя хворих.
При
лікуванні статінамі з ангіографічні контролем був виявлений наступний
парадокс: у більшості досліджень вже на першому році відзначалося істотне
зниження частоти ішемічних ускладнень при невеликому абсолютній зміні
діаметра уражених артерій. Стало очевидним, що статини, крім
гіполіпідемічної дії, викликають ряд інших ефектів, позитивно
що впливають на морфологічний і функціональний стан судинної стінки в
хворих на атеросклероз. Сприятливі результати лікування статінамі можуть бути
пов'язані зі стабілізацією атеросклеротичних бляшок, зменшенням їх нахили
до розриву. З іншого боку, виражений гіполіпідемічний ефект, що викликається
статінамі, може супроводжуватися покращенням ендотеліальної функції, зменшенням
схильності коронарних артерій до спастичним реакцій. Є повідомлення про
поліпшення ендотеліальної функції артерій передпліччя, що оцінюється за ступенем
реактивної гіперемії, після зниження рівня ЛНП на 28% за допомогою симвастатину
[13].
Динаміку
коронарного атеросклерозу у хворих на ІХС, яких лікували симвастатином 20-40 мг на добу,
вивчали за допомогою кількісної коронарної ангіографії, проведеної з
інтервалом 2-4 роки [10, 14]. Прогресування коронарного атеросклерозу
відзначалося у 32-54% хворих, що одержували плацебо, і у 23-35% хворих на фоні
лікування симвастатином, регресія атеросклеротичних уражень спостерігалася
відповідно у 12 і 18% хворих.
Придушення
ГМГ-КоА редуктази запобігає збільшення синтезу ДНК і проліферації клітин,
викликаються тромбоцитарний чинником зростання. Показано, що статини пригнічують
проліферацію інтими клітин у відповідь на пошкодження ендотелію різними
агентами, наприклад при балонної ангіопластиці. Здатність до придушення
міграції та проліферації гладком'язових клітин найбільш виражена у симвастатину
і флувастатіна і найменш - у правастатину.
Поліпшення
реологічних властивостей крові відзначено після 3 місяців лікування симвастатином хворих
з ГЛП IIA типу в результаті зниження підвищеної в'язкості крові та агрегації
еритроцитів. Ці ефекти можуть бути пов'язані як з гіполіпідемічну дією
симвастатину, так і зі зниженням рівня фібриногену. Названо имя також впливати
на утворення тромбу, концентрацію фібриногену та С-реактивного білка в крові.
Режим дозування і зменшення ризику побічних ефектів
Симвастатин
призначається в дозі від 20 до 80 мг на добу, одноразово з вечірнім прийомом їжі
або в 2 прийоми (вранці і ввечері). В останньому випадку ефективність лікування
трохи підвищується. В зв'язку з тим що біосинтез холестерину здійснюється головним
чином під час сну, вечірній прийом препарату більш ефективний, ніж ранковий.
Початкова доза в 10 мг збільшується на 10-20 мг через кожні 4 тижні, якщо не
досягнуто бажаного рівня загального холестерину плазми крові (менше 5,2 ммоль/л) при
задовільною переносимості попередньої дози. Доза симвастатину повинна
бути зменшена при зниженні загального холестерину нижче 3,0 ммоль/л (130 мг/дл).
Підтримуюче лікування симвастатином повинне проводитися тривалий час (роками),
якщо лікар розраховує сповільнити прогресування атеросклерозу або викликати його
зворотний розвиток.
Протипоказанням
до призначення симвастатину є активні патологічні процеси в печінці,
початково підвищений рівень печінкових ферментів (більш ніж на 50% вище
нормальних значень), індивідуальна непереносимість до препарату, вагітність
і годування грудьми.
Рекомендується
приймати симвастатин безпосередньо перед прийомом їжі, що сприяє
кращому всмоктуванню препарату в кровообіг. Симвастатин не впливає на фармакокінетику
блокаторів b-адренергічних рецепторів, антагоністів кальцію, діуретиків,
дигоксину, холестираміну, нестероїдних протизапальних засобів. Є
дані про збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч у хворих,
приймають антикоагулянти непрямої дії на фоні лікування симвастатином. У
таких випадках рекомендується більш частий контроль показників згортання
крові.
Препарат
добре переноситься при тривалому лікуванні. З побічних дій, загальна частота
яких не перевищує 1-2%, найчастіше зустрічаються диспепсичні розлади
(метеоризм, нудота, болі в животі). Більш рідко (0,1-1,0% хворих) спостерігаються
шкірні висипання, свербіж. Як і при призначенні гіполіпідемічних препаратів інших
класів, при лікуванні симвастатином, частіше в початковому періоді, можливо
підвищення рівня аланіновой (АЛТ) і аспарагінової (АСТ) трансаміназ у сироватці
крові (приблизно у 1% хворих). Якщо ці показники збільшуються не більше ніж в
3 рази вище верхньої межі норми і не супроводжуються появою будь-яких
клінічних симптомів, скасування симвастатину не потрібно. Ще більш рідко
спостерігається підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну і
креатинфосфокінази. Останнє може супроводжуватися симптомами міопатії (болі в
м'язах, багаторазове збільшення рівня креатинфосфокінази, можлива ниркова
недостатність), що вимагає відміни препарату. Ризик міопатії збільшується у
хворих, які одержували одночасно такі гіполіпідемічні препарати, як
фібрати, нікотинову кислоту, а також циклоспорин, антибіотики класу
макролідів, препарати, що пригнічують активність ферментної системи цитохрому
P-450 (CYP) 3A4 (протигрибкові засоби, циметидин, метотрексат). Частота
відміни препарату через побічні дій менше 2%. Лікування симвастатином
рекомендується тимчасово припиняти у будь-якого хворого при розвитку важкого
стану, включаючи гострі інфекції, великі хірургічні втручання,
травми, важкі метаболічні порушення.
В
ранніх роботах висловлювалися припущення, що симвастатин, проникаючи через гематоенцефалічний
бар'єр, вкорочують тривалість сну (за рахунок раннього пробудження) і
роблять його переривчастим, причому цей ефект не залежить від
гіпохолестеринемічну дії. У більш пізніх роботах не знайдено
збільшення частоти порушень сну у хворих, що приймають симвастатин, в
порівнянні з хворими, не приймають ліків або приймають інші
гіполіпідемічні препарати. При тривалому призначенні терапевтичних доз
симвастатину не спостерігалося патологічних змін в кришталика ока в експериментальних
тварин і у людей.
Для
забезпечення безпеки лікування необхідний біохімічний контроль до призначення
симвастатину, а також щомісяця в період підбору дози (перші 2-3 міс
лікування), в наступний період підтримуючої терапії біохімічні аналізи
можна робити 1 раз на квартал. Більш ретельний контроль необхідний у хворих,
вживають значну кількість алкоголю. Усі побічні ефекти проходять
при зменшенні дози або скасування препарату.
Комбінована терапія
гіполіпідемічна
активність симвастатину вище, ніж у секвестрантами жовчних кислот (холестирамін,
колестипол), фібратів (гемфіброзил, фенофібрат, безафібрат). При порівнянні
симвастатину з такими фібратами, як гемфіброзил, безафібрат, у хворих на ІХС з
змішаної гіперліпідемією (тип ІІБ) виявилося, що симвастатин надає більш
виражений вплив на загальний ХС і ХС ЛНП, тоді як фібрати більшою мірою
знижують рівні ХС ЛОНП, ТГ та підвищують ХС ЛВП.
Комбінація
симвастатину з холестираміном теоретично обгрунтована і дає виражений
гіполіпідемічний ефект навіть у хворих з важкою спадковою ГЛП [15]. Під
уникнути зв'язування з секвестрантами жовчних кислот, рекомендується приймати
симвастатин щонайменше через 4 години після прийому холестираміну.
Особливо
важким завданням є лікування ІХС у хворих з сімейною комбінованої
гіперліпідемією, у яких є поєднання порушень ліпідного обміну,
підвищений ризик тромбоутворення і знижена фібринолітична активність крові. У
таких випадках привабливим виглядає поєднання статинів з фібратами, які
істотно знижують рівень тригліцеридів, фібриногену і підвищують ЛВП. Нещодавно досягнуто
твердження про те, що статини є препаратами першого вибору у хворих з
помірною гіпертригліцеридемією [7]. Хворим з вираженою гіпертригліцеридемією
(більше 500 мг/дл) в першу чергу показане лікування фібратами або нікотинової
кислотою.
За
даними V. Athyros і співавт. [16], у 254 хворих з сімейною комбінованої
гіперліпідемією, що лікувалися комбінацією 20 мг симвастатину з гемфіброзілом
(1200 мг) або ціпрофібратом (100 мг на добу) протягом від 1 року до 4 років,
відзначено більш виражений вплив на ліпідні фактори ризику ІХС, ніж при
монотерапії симвастатином. При цьому не було випадків міопатії, рівень
креатинфосфокінази залишався нормальним, 4 хворих (1,6%) припинили лікування
через підвищення рівня АСТ або АЛТ більш ніж в 3 рази. Таким чином, деяким
хворим ІХС з особливо високим ризиком прогресування атеросклерозу, у яких
не тільки підвищений рівень ЛНП, але є також високий рівень ТГ або низький
рівень ЛВП, симвастатин може бути призначений в комбінації з фібратами або
нікотинової кислотою. При цьому необхідний більш частий (не рідше одного разу на 3
міс) клінічний і біохімічний контроль.
Оцінка ефективності статинів (дослідження 4S)
В
Скандинавське дослідження (4S) з вторинної профілактики ІХС [1] було включено
4444 хворих на ІХС, чоловіків і жінок у віці від 35 до 70 років з початковим рівнем
загального холестерину від 213 до 310 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л, в середньому 6,7 ммоль/л). Хворі
були рандомізовані на лікування симвастатином або плацебо, спостереження
тривало від 4,9 до 6,3 року, в середньому 5,4 року. Лікарський огляд,
реєстрація ЕКГ і біохімічні аналізи крові виконувалися через 6 тижнів, 12 тижнів,
6 міс і далі 2 рази на рік.
Метою
лікування симвастатином було зниження і підтримка загального холестерину в межах 3,0-5,2
ммоль/л. Початкова доза препарату становила 20 мг на добу, у подальшому у 37%
хворих вона була збільшена до 40 мг/добу і тільки у двох зменшена до 10
мг на добу. Вже через 6 тижнів лікування загальний ХС знизився на 25%, ЛНП на 35%, ТГ на
10%, індекс ХС/ЛВП на 39%, рівень ЛВП збільшився на 8%. Через 1 рік у 77%
хворих рівень ХС був нижчим за 5,2 ммоль/л. Ці зміни підтримувалися постійно
протягом усього періоду спостереження за хворими.
В
результаті лікування симвастатином коронарна смертність знизилася на 42%
(p <0,00001), загальна смертність - на 30% (p <0,0003), частота основних
коронарних катастроф (фатальний і нефатального інфаркт міокарда, раптова
коронарна смерть, успішна реанімація після зупинки серця) зменшилася на
34% (p <0,00001), кількість операцій коронарного шунтування і балонної
ангіопластики знизилося на 37% (p <0,00001). Сприятливий ефект лікування
спостерігався незалежно від початкового рівня ХС, статі і віку хворих [17, 18].
Зниження загальної та серцево-судинної смертності в цьому дослідженні не
супроводжувалося збільшенням смертності від захворювань, не пов'язаних з
атеросклерозом. Таких переконливих доказів ефективності
гіполіпідемічної терапії не вдавалося досягти раніше ні одним з методів
впливу на атеросклероз.
Лікування
симвастатином супроводжувалося статистично достовірним зменшенням ризику
стенокардії на 26% (p <0,0001), серцевої недостатності на 21% (p <0,015)
і переміжною кульгавості на 38% (p = 0,013). Частота шумів, вислуховує над
сонними артеріями, була на 48% менше, а ризик ішемічного інсульту і
минущих порушень мозкового к?? овообращенія на 28% (p = 0,033), ніж у групі
плацебо. Метааналіз 16 досліджень із статинами, що включає 29 000 хворих з
середнім терміном спостереження 3,3 року, показав зниження ризику інсульту на 29% і
загальної смертності на 22% [19].
Великий
інтерес представляють дані дослідження 4S про вплив симвастатину на хворих з
поєднанням ІХС та цукрового діабету II типу (n = 202). Позитивний ефект
лікування симвастатином у цієї групи хворих був більш вираженим, ніж у хворих
ІХС без діабету: загальна смертність знизилася на 43%, смертність від ІХС на 36%,
ризик основних коронарних подій на 55% (p = 0,002), інсульту на 54%.
Висновок
До
середині 90-х років стало ясно, що хворим з клінічними проявами
атеросклерозу (ішемічна хвороба серця або мозку, кульгавість,
аневризма аорти) з рівнем холестерину понад 5,0 ммоль/л показано призначення
симвастатину [1-5] з метою зниження ХС ЛНП нижче 2,6 ммольл (100 мг/дл) [20].
Настільки ж інтенсивної гіполіпідемічна терапія повинна бути у хворих на цукровий
діабет II типу, що мають особливо високий ризик розвитку ІХС. Лікування
симвастатином у таких хворих має розпочинатися у момент постановки клінічного
діагнозу, при цьому помилковою є рекомендація проводити одне тільки
дієтичне лікування протягом декількох місяців.
Таким
чином, симвастатин є високоефективним і безпечним гіполіпідемічну
препаратом, придатним для тривалої терапії хворих на атеросклероз.
Список літератури
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.rjm.ru
