Проблеми
вибору карбапенемних антибіотиків в кінці 90-х рр..
Л. С. Страчунскій,
Р. С. Козлов, О. У. Стецюк, О. Л. Розенсон
Перший
антибіотик з групи карбапенемов - іміпенем
- З'явився в клінічній практиці у 1980р. До теперішнього часу відомо більше
40 природних і синтетичних сполук цієї групи, проте для клінічного
застосування використовуються лише кілька препаратів: іміпенем, меропенем,
біапенем і паніпенем (останні два застосовуються в основному в Японії). Інтерес до
цим антибіотиків особливо зріс останнім часом після виходу на ринок у
країнах Європи (включаючи Росію) і США нового карбапенемов - меропенема. Його
поява викликала питання про те, якими перевагами в порівнянні з
іміпенемом він має не тільки invitro, але і, перш за все, invivo. Це
особливо важливо в даний час, тому що, все більшу кількість стаціонарів
переходять на формулярної систему використання препаратів, і питання про включення
в них карбапенемов представляє істотний інтерес.
Спектр
активності
З
мікробіологічної точки зору є дві суттєві відмінності між
меропенемом і іміпенемом (табл.1): меропенем більш активний щодо
грамнегативних бактерій, а іміпенем - відносно грампозитивних
мікроорганізмів. Виникає питання, яким же клінічне значення цих
відмінностей? Іншими словами, чи можна застосовувати меропенем у тих хворих, у яких
іміпенем був неефективний, і навпаки?
табл.1.
Активність меропенема і іміпенема по відношенню до різних збудників (МПК90, мг/л) [1cдоп.]
Мікроорганізми
Меропенем
іміпенем
Грампозитивні аероби
Staphylococcus aureus
0,25
0,13
Staphylococcus pneumoniae
чутливі до пеніциліну
резистентні до пеніциліну
0,25 1
0,06 0,5
Streptococcus
pyogenes
<0,06
<0,06
Enterococcus
faecalis
8
2
Грампозитивні аероби
Escherichia coli
<0,06
0,5
(0,5)
Klebsiella
pneumoniae
0,06
1
(0,5)
Enterobacter
cloacae
0,25
1
(2)
Proteus
mirabilis
0,25
4
(2)
Haemophilus
influenzae
0,13
4
Neisseria
meningitidis
0,03
0,13
Pseudomonas
aeruginosa
4
8
(4)
Acinetobacter
anitratus
2
2
(1)
Анаероби
Bacteroides
fragilis
0,5
1
Clostridium
perfringens
<0,06
0,25
Clostridium
difficile
2
8
Peptostreptococcus
anaerobius
0,5
0,5
* У дужках
результати дослідження штамів, виділених у хворих відділень інтенсивної
терапії в 10 центрах Росії в 1995-96
Будувати
політику застосування карбапенемов на
абсолютних значеннях їх активності invitro або результати одиничних
неконтрольованих клінічних досліджень досить необачно, бо це може
призвести до серйозних помилок. Наприклад, добре відомо, що іміпенем
значно активніший, ніж меропенем відносно всіх стафілококів в цілому
і метіцилін-резистентних Staphylococcus aureus (MRSA) зокрема [2]. Є й клінічні спостереження,
опубліковані в одному з найавторитетніших в світі журналі з антимікробної
хіміотерапії, про успішне лікування 10 з 11 пацієнтів з інфекціями, викликаними
MRSA [3]. Однак, цих даних
абсолютно недостатньо для зміни сформованих підходів до терапії інфекцій,
викликаних MRSA, тому в світі продовжують розглядати MRSA як стійкі до
всім b-лактамних антибіотиків (включаючи
карбапенеми) і призначають таким хворим глікопептиди (ванкоміцин і тейкопланін).
У відношенні грампозитивних мікроорганізмів найбільше клінічне значення
може мати більш висока активність іміпенема відносно пневмококів,
включаючи пеніцилін-резистентні штами.
При терапії
синьогнійної інфекції необхідно враховувати, що меропенем активніше іміпенема.
Крім того, 43,8% іміпенем-резистентних штамів P.aeruginosa зберігають
чутливість до меропенем [4], хоча
контрольованих клінічних досліджень з цієї проблеми не проводилось.
Потенційний клінічне значення має більш висока активність меропенема в
відношенні Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, тому що цей збудник часто
викликає інфекції у хворих на муковісцидоз
[5]. Однак активність invitro не завжди корелює з клінічною
ефективністю у пацієнтів з муковісцидоз, тому слід провести
клінічні дослідження меропенема у цих хворих.
Обидва препарати
мають найширший спектр активності серед усіх b-лактамних антибіотиків, тому іноді їх називають
антибіотиками ультрашірокого спектру. Але, тим не менше, зустрічаються
мікроорганізми з первинною (природного) і вторинної (придбаної)
резистентністю до цих препаратів. Наприклад, Stenotrophomonas maltophilia,
Flavobacterium spp. є первинно стійкими до іміпенем і меропенем.
Вторинна (придбана) стійкість до
карбапенемов виникає дуже рідко. За нашими даними, резистентність
госпітальних штамів до іміпенем у відділеннях інтенсивної терапії в Росії в
1995-1996 рр.. у P.aeruginosa склала близько 7%, а стійких штамів E.coli,
K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter spp. виявлено не було [6]. Стійкі штами часто зберігають
чутливість до цефалоспоринів III
покоління. Так, за нашими даними, 20 (95,2%) з 21 іміпенем-резистентних штамів
P.aeruginosa зберігали чутливість до цефтазідіму. Стійкі
мікроорганізми (крім синьогнійної палички) мають перехресну резистентність до
іміпенем і меропенем, тобто при наявності стійкості до одного з цих
препаратів, застосування іншого є неефективним. Багато в чому це пов'язано з
загальними механізмами стійкості до іміпенем і меропенем. Відмінності між
препаратами є, в основному, кількісними і відзначені тільки invitro.
Так, меропенем гідролізується однією з карбапенемаз в 6 разів повільніше, ніж
іміпенем, але швидше, ніж пеніцілліницефалоспоріни [7]. Однак, клінічне значення цих
фактів не встановлено.
Фармакокінетика
і фармакодинаміка
За
фармакокінетичним параметрах (табл. 2) іміпенем і меропенем істотно не
розрізняються: період напіввиведення обох препаратів становить майже 1ч; після
введення іміпенема в крові створюються кілька більш високі концентрації по
порівняно з меропенемом; антибіотики приблизно однаково проникають в
спинномозкову рідину. Принциповою відмінністю меропенема є те, що він
не руйнується ниркової дегідропептідазой I і тому не вимагає додавання
інгібітора цього ферменту - циластатин, який входить до складу комерційних
препаратів іміпенема.
Табл. 2.
Фармакокінетика іміпенема і меропенема [1]
Показники
іміпенем
Меропенем
Т 1/2, ч
0,93
0,96
С max, мг/л (доза 500 мг)
35
26
AUC, мг х ч/л (доза 500 мг)
38,8
30,1
Сmax в лікворі, мг/л
невоспаленние мозкові оболонки запалені мозкові оболонки
1,0 0,18
2,6 3,28
Фармакодинаміка
карбапенемов подібна з фармакодинаміки інших
b-лактамних антибіотиків. Відповідно до сучасних уявлень, їх
бактерицидну дію залежить не від максимальної концентрації (як, наприклад,
для аміноглікозидів), а від часу підтримки рівня в крові вище мінімальної
переважної концентрації (МПК) для даного збудника. Тому не слід
прагнути до того, щоб концентрація перевищувала МПК в 10-15 разів; достатньо її
підтримки на рівні 2-4-кратних значень (рис.1). Підвищення
концентрації b-лактамів вище цього
рівня не приводить до збільшення загибелі мікроорганізмів. У зв'язку з цим більш
важливе значення має не величина разової дози, а кратність введення карбапенемов.
Рис. 1.
Фармакодинамічні основи дозування карбапенемов
Важливим
властивістю карбапенемов є наявність постантібіотіческого ефекту в
відношенні не тільки грампозитивних, але і грамнегативних мікроорганізмів,
однак, немає клінічних даних про можливість збільшення інтервалу дозування.
Саме тому і меропенем, і іміпенем звичайно вводять 3-4 рази на добу. Чи не
зовсім обгрунтовано твердження, що меропенем можна вводити в максимальній
добовій дозі 6г, а іміпенем - тільки 4г. Результати клінічних досліджень і
великий досвід, накопичений у тому числі і в Росії, показують, що навіть для
найважчих пацієнтів досить вводити 2-3г іміпенема на добу. Це, на
нашу думку, справедливо і для меропенема. Винятком є пацієнти з
менінгітом, яким слід вводити меропенем в більш високих дозах (6г/сут). У
Загалом, на думку відомого фахівця з хіміотерапії професора SRNorrby і
його співавторів K. Faulkner і P. Newell (останні є співробітниками компанії
"Зенека"), "в клінічних випробуваннях, коли проводилося пряме
порівняння меропенема і іміпенема в однакових дозах, показана їх рівна
клінічна ефективність. Беручи до уваги ці результати, а також
мікробіологічні та фармакокінетичні дані, можна вважати, що один грам меропенема
еквівалентний одному граму іміпенема "
[1].
Безпека
З точки зору
безпеки найбільше значення надають впливу карбапенемов на центральну нервову систему. У хворих
з бактеріальним менінгітом меропенем має безперечні переваги внаслідок
відсутності просудорожной активності, властивої іміпенем. Однак у пацієнтів
без менінгіту частота судом практично не відрізнялася при застосуванні
меропенема і іміпенема. За узагальненими даними, вона склала 0,38% при
застосуванні меропенема (n = 3911), 0,43% - іміпенема/циластатин (n = 1154) і 0,37%
- Цефалоспоринів (n = 1891) [8].
Другий
проблемою, яка часто обговорюється при порівнянні меропенема і іміпенема,
є частота розвитку нудоти і блювання. Вона вища при внутрішньовенному струминному
введення іміпенема; тому його рекомендують вводити шляхом внутрішньовенної
крапельної інфузії протягом 30-60 хв. Меропенем рідше (0,8%) викликає нудоту і
блювоту, тому його можна вводити внутрішньовенно струменевий. Однак, якщо
проаналізувати широко цитовані дані, ці відмінності є статистично
недостовірними (іміпенем/циластатин викликав нудоту/блювоту у 1,4% хворих,
p = 0,203) [8], а спосіб введення
(струменеве введення протягом 5 хв або внутрішньовенна краплинна інфузія) в
умовах інтенсивної терапії не має принципового значення. У дітей нудота
і блювота розвивалася у 0,8% у групі меропенема і 0,2% у групі цефалоспоринів III покоління. Підвищення
рівня АЛТ зазначено відповідно у 2,7 та 1,3% дітей; АСТ - у 2,6 і 1,4%, [9].
Недостатньо
переконливим є твердження про більшу нефротоксичності іміпенема по
порівняно з меропенемом. При цьому не беруть до уваги факт, що іміпенем
застосовують у комбінації з циластатином, який, з одного боку, блокує
дегідропептідазу I, а з іншого, запобігає розвитку нефрототоксічності, яка
зустрічається при застосуванні b-лактамних
антибіотиків. Крім того, циластатин застосовують для зниження нефротоксичності,
викликається циклоспорином, після трансплантації серця і кісткового мозку [10,
11]. У порівняльних дослідженнях меропенема і іміпенема підвищення рівня
креатиніну було відзначено практично з однаковою частотою (0,3 і 0,4%) [8].
Показання до
застосування
Враховуючи
унікальний спектр дії карбапенемов, вони знайшли широке застосування при самих
різних інфекціях. Ми вибрали ті покази, які становлять найбільший
інтерес з точки зору ефективності монотерапії та безпеки карбапенемов.
інтраабдомінальних
інфекції. При призначенні терапії хворим з інтраабдомінальних інфекціями
необхідно враховувати їх поліетіологічним структуру: грамнегативні і
грампозитивні мікроорганізми, неспороутворюючих анаероби та їх асоціації.
Спектр активності карбапенемов
перекриває всі ці збудники, тому їх можна розглядати як препарати
другого ряду при інтраабдомінальних інфекціях, що розвилися в позалікарняних
умовах, але як препарати вибору при госпітальних інфекціях, у пацієнтів після
абдомінальних операцій (перитоніти, абсцеси). У контрольованих порівняльних
клінічних дослідженнях меропенема в дозі 500мг або 1г 3 рази на добу і
іміпенема в дозі 500мг 4 рази на добу не виявлено достовірних відмінностей
ефективності, яка склала близько 95% у кожній групі [12]. В іншому контрольованому дослідженні у
160 хворих з важкими інтраабдомінальних інфекціями ефективність терапії
меропенемом склала 91%, а комбінації цефотаксим 2г + метронідазол 500 мг 3
рази на добу - 100% [13].
Менінгіт і
абсцес мозку. При лікуванні інфекцій ЦНС основним завданням є не вибір того
чи іншого карбапенемов, а вирішення питання: чи потрібно взагалі застосовувати препарати
цієї групи? Основними збудниками первинного бактеріального менінгіту
є S.pneumoniae, N.meningitidis і H.influenzae, на частку яких
припадає більше 80% всіх випадків менінгіту у дітей старше 3 місяців і дорослих,
причому співвідношення різних збудників змінюється в залежності від віку. У
дітей у віці 1-3 міс переважним збудником є H.influenzae.
З огляду на етіологічну структуру первинних бактеріальних менінгітів, важко
знайти місце для карбапенемов при
лікуванні первинного менінгіту; виняток становлять інфекції, викликані
пневмококами зі зниженою чутливістю до
цефалоспоринів III покоління (препаратом вибору в цих випадках є
ванкоміцин).
В
багатоцентровому дослідженні у дітей з бактеріальним менінгітом без
неврологічних порушень ефективність меропенема в дозі 40мг/кг 3 рази на
добу склала 79%, а цефотаксиму в дозі 75-100мг/кг 3 рази на добу - 83% [14]. Частота порушень слуху та
неврологічних ускладнень була порівнянної у двох групах. У дорослих хворих
менінгітом, викликаним переважно H.influenzae, S.pneumoniae і
N.meningitidis, при лікуванні меропенемом одужали всі 23 хворих, а при при
лікуванні цефотаксиму або цефтриаксон - 17 (77%) з 22 [15]. Малий розмір груп не дозволяє вважати
ці результати достовірними. Порівняльна ефективність меропенема і цефалоспоринів при менінгітах, викликаних
пеніцилін-резистентними пневмококами, залишається неясною. У двох нещодавно
закінчених дослідженнях у дітей з менінгітами, проведених в регіонах з
високим рівнем резистентності пневмококів до антибіотиків (Іспанія, Південна
Африка тощо), не виявлено будь-яких переваг меропенема перед цефотаксиму
або цефтриаксон: клінічна ефективність склала 92% в обох групах, а
частота ерадикації збудників - 99%
[9].
При вторинному
післятравматичному менінгіті або менінгіті після нейрохірургічних
втручань основними збудниками є синегнойная паличка і
ентеробактерії, стафілококи (залежно від епідеміологічної ситуації в стаціонарі).
У цих випадках, а також при вторинних менінгітах, викликаних
множественно-резистентними грамнегативними мікроорганізмами, карбапенеми
можна розглядати як препарати резерву. Була показана ефективність
меропенема в невеликої групи хворих на менінгіт, викликаним P.aeruginosa. [16,
17]
У 1996 році
опубліковано ретроспективне дослідження з Іспанії, в який відзначено
висока ефективність іміпенема у дорослих і дітей з множинними абсцесами
мозку, причому іміпенем застосовували в дозі 3-4г/сут протягом в середньому 34 днів.
Судоми, не пов'язані з терапією іміпенемом, відзначалися лише у 1 пацієнта з
абсцесом лобової частки [18]. При гострому
менінгіті у дітей спостерігався набагато більш високий відсоток розвитку судом: у
7 (33%) з 21, причому, у 6 з них менінгіт був викликаний H.influenzae типу б [19]. У 1993 році в проспективном
дослідженні при застосуванні іміпенема у добовій дозі 2-4г судоми
зареєстровані у 4 (0,2%) з 1951 пацієнта, причому у 7% з них були
супутні захворювання центральної нервової системи і 70% - ниркова недостатність [20]. Наведені дані свідчать про
те, що епілептогенного активність іміпенема з клінічної точки зору
є недостатньо вивченою, але з появою меропенема відпала
необхідність у проведенні такихдосліджень. Внаслідок цього при призначенні
іміпенема необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів (знижувати дозу
при нирковій недостатності, не вводити в дозі більше 4г/сут, не вводити
внутрішньовенно струменевий, ретельно спостерігати хворих з ураженням ЦНС). Меропенем
є порівняно новим препаратом, а досвід його використання у хворих з
інфекції ЦНС невеликий, тому при його застосуванні необхідно звертати
увагу на небажані явища з боку ЦНС.
нейтропенічної
лихоманка. Особливої уваги заслуговує можливість застосування карбапенемов при нейтропенічної лихоманці.
Висока захворюваність і смертність у цієї групи хворих, особливо з важкою
або тривалої нейтропенією, вимагає емпіричного призначення антибіотиків
широкого спектру. Класичні схеми лікування включають в себе призначення
комбінації двох або трьох протимікробних препаратів, у той час як
карбапенеми можна призначати у вигляді монотерапії. У ряді клінічних
дослідженнях було показано що дорівнює або більше висока ефективність іміпенема в
добовій дозі 2-4г порівняно з такою класичних схем лікування [21, 22]. В даний час іміпенем дозволений до
застосування у дорослих хворих з нейтропенічної лихоманкою. При нейтропенічної
лихоманці у 958 хворих із злоякісними новоутвореннями застосування
меропенема в дозі по 1г 3 рази на добу було порівняти за ефективністю з
використанням комбінації цефтазідіма в дозі 2 г 3 рази на добу і амікацину в
дозі 20мг/кг/суткі одноразово [23]. У
порівняльному дослідженні меропенема (n = 483) і комбінації цефтазідіма з
амікацином (n = 475) ефективність склала 56% і 52% відповідно [24]. Поки меропенем не рекомендований до
застосування у таких хворих, але в майбутньому, ймовірно, нейтропенічної лихоманка
стане одним з показань до його призначення.
Аналіз
вартості
При аналізі
вартості оцінювали два показники: вартість препарату і вартість його
введення на курс лікування. Цей метод дозволяє оцінити частину витрат на
проведення терапії без урахування її клінічної ефективності. Якщо клінічна
ефективність двох схем терапії однакова, що є очевидним по
результатами численних контрольованих клінічних досліджень іміпенема і
меропенема, то аналіз вартості може мати визначальне значення для вибору
лікарського препарату. Нижче наведено аналіз вартості іміпенема і меропенема
при лікуванні перитоніту у дорослого пацієнта (табл. 3, 4).
Табл. 3.
Вартість іміпінема (Тіенам) і меропенема (Меронем *) і вартість введення
антибіотиків
Форма
Вартість флакона, $
Спосіб введення
Вартість
руб
*
$
*
Тіенам, 0,5 г
18,7
Внутрівенна інфузія
14730
2,52
Меронем, 0,5 г
26,4
Внутрівенна ін'єкція
2161
0,37
* закупівельна
вартість у виробників з урахуванням 10% мита, ** прейскурант цін на
медичні послуги Смоленської обласної клінічної лікарні, 1997р. *** 1
долар США = 5850 рублів.
Табл. 4.
Вартість застосування іміпінема (Тіенам) і меропенема (Меронем) при перитоніті у
дорослого
Вартість препарату, $
Вартість введення
Разом
Доза
Курс
Доза
Курс
$
руб
іміпенем (Тіенам)
18,70
748,00
2,52
100,72
848,72
4965000
Меропенем (Меронем)
26,40
1056,00
0,37
14,78
1070,78
6264040
Різниця вартості лікування
222,06
1299040
Дози обох
антибіотиків взяті з розрахунку по 0,5 г 4 рази на добу при курсі лікування 10 днів.
Розрізняються тільки спосіб введення препаратів: іміпенем у вигляді внутрішньовенних
інфузій, а меропенем у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Вартість меропенема і його
внутрішньовенного струминного введення на курс лікування перитоніту у дорослої
пацієнта на 1,3 мільйона рублів (222 долара США) перевищує вартість іміпенема
при внутрішньовенному інфузійному введенні. Ця різниця, незважаючи на достатню
різниця у вартості введення антибіотиків - внутрішньовенна інфузія іміпенема за
10 днів терапії на 85,94 долара США дорожче внутрішньовенної ін'єкції меропенема --
пов'язана з більш високою вартістю нового карбапенемов. Подібний аналіз
вартості іміпенема і меропенема при лікуванні 7-річну дитину з масою тіла
25кг показав, що вартість меропенем> а і його внутрішньовенного струминного
введення на курс лікування на 400000 рублів (68 доларів США) перевищує вартість
іміпенема і його інфузійного внутрішньовенного введення.
Висновок
Поява
меропенема значно підвищило інтерес до
карбапенемов, але лікарі не повинні вважати, що отримали принципово
новий антибіотик. Як видно з табл.5,
іміпенем і меропенем є дуже близькими препаратами. Експерти
незалежного журналу "The Medical Letter" вважають, що
"меропенем є досить дорогим новим парентеральним антибіотиком,
подібним з іміпенемом, з можливо більш низьким просудорожним потенціалом.
Меропенем, як і іміпенем, може використовуватися для лікування госпітальних
інфекцій, спричинених збудниками, стійкими до інших антибіотиків. При
лікуванні інтраабдомінальних інфекцій або бактеріального менінгіту меропенем НЕ
має принципових переваг перед більш відомими і менш дорогими
препаратами "[23]. При вирішенні
питання про вибір карбапенемного антибіотика основними аргументами повинні бути,
на нашу думку, локалізація інфекції (при інфекціях ЦНС слід віддавати
перевагу меропенем) і вартість препарату. Що стосується мікробіологічних
і фармакокінетичних відмінностей, то до отримання результатів контрольованих
клінічних випробувань, вони не можуть бути визначальними. Ми не повинні плутати
поняття "монотерапія карбапенемов" і "монополія" на їх
застосування, що неминуче призведе до появи і поширення
стійкості серед мікроорганізмів. Однак не слід також розглядати карбапенеми як препарати "глибокого
резерву ", призначаючи їх тільки хворим у критичному стані, коли
відсутній ефект від антибактеріальної терапії. У майбутньому реальними
перевагами будуть мати нові карбапенеми з активністю по відношенню до MRSA
і ентерококів; більш тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє застосовувати
антибіотик 1 раз на добу; можливістю перорального прийому. Але й при
оцінки можливостей їх застосування вирішальними аргументами повинні стати результати
контрольованих клінічних досліджень.
Табл. 5.
Порівняння іміпенема і меропенема
іміпенем
Меропенем
Клінічне значення
Грам (+) бактерії
Більш активний
Менш активний
Не доведено
Грам (-) бактерії
Менш активний
Більш активний
Не доведено
Вторинна стійкість
Рідко, частіше перехресна
Рідко, частіше перехресна
Не визначено
Фармакокінетика
Схода
Схода
Ні
Безпека
Просудорожная активність
Ні просудорожной активності
Застосування меропенема при інфекціях
ЦНС
Особливості введення
Внутрішньовенно краплинно
Внутрішньовенно струменево
Більш економічно струменеве введення
Вартість
Менш висока
Більш висока
Економія коштів при застосуванні
іміпенема
Список літератури
Norrby S., Faulkner K., Newell P. Infect. Dis. Clin.
Practice, 1997, 6, 291-303.
Knapp C., Ludwig M. et al. Diagn. Microb. Infect.
Dis., 1997, 28, 81-86.
Fann W. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1986,
29, 26-29.
Iaconis J.P., Pitkin D.H. et al. Clin. Infect. Dis.,
1997, 24 (Suppl. 2), S191-S196.
Simpson I., Hunter R., Gowan J. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 35, 707-713.
Стан
антибиотикорезистентности грамнегативних збудників нозокоміальних
інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії. Межведомств. наукову раду з
внутрібол. інф. при РАМН і МОЗ РФ, Межрегіон. асоціація з клин. мікроб.
і антімікроб. хіміотер., 1997.
Baxter I.A., Lambert P.A. FEMS Microb. Letters, 1994,
122, 251.
Norrby S.R. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36
(Suppl.A), 207-223.
Bradley J.S. Data on file, Zeneca, 1997.
Markewitz et al. Transplant., 1994, 57, 865-870.
Gruss E. et al. Bone Marrow Transplant., 1996, 18,
761-765.
Geroulanos S.J. et al. J. Antimicrob. Chemother.,
1995, 36 (Suppl.A), 191.
Huizinga W.K.J. et al. J. Antimicrob. Chemother.,
1995, 36 (Suppl.A), 179. Klugman K.P. et al. Antimicrob. Agents
Chemother., 1995, 39, 1140.
Schmutzhard E. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995,
36 (Suppl. A), 85.
Chmelik V., Gutvirth J. J. Antimicrob. Chemother.,
1993, 32, 922.
Donnelly J.P. et al. Lancet, 1992, 339, 1117.
Asensi V. Carton J. et al. Eur. J. Clin. Microbiol.
Infect. Dis., 1996, 15, 653-657.
Wong V.K., Wright H.T., Ross L.A. Pediatr. Infect.
Dis. J., 1991, 10, 122-125.
Prestonik S., Classen D. et al. Annals Pharmacother.,
1993, 27, 497-501.
Winston D., Winston G. et al. Ann. Intern. Med., 1991,
115, 849-859.
Rolston K.V., Berkey P., Bodey G. et al. Arch. Intern.
Med., 1992, 152, 283-291.
The Medical Letter, 1996, 38 (984), 88-90.
Cometta A. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1996,
40, 1108-1115.
