Походження збудників
пріродноочагових хвороб
Едуард Ісайович Коренберг,
доктор біологічних наук, рук. отд. пріродноочагових інфекцій та лаб.
переносників інфекцій ГУ НДІ епідеміології та мікробіології ім. Н. Ф. Гамалії
РАМН, керівник Центру з бореліоз МОЗ Росії.
Ще в давні часи дикі тварини були
запідозрені в причетності до спалахів епідемій деяких смертельно небезпечних для
людини хвороб. Наукове підтвердження тому було отримано лише в XIX ст.,
коли накопичилося досить багато свідчень зв'язку збудників цих
захворювань з членистоногими і хребетними тваринами.
Так, американський дослідник Дж.Нотт з'ясував, що в
поширення малярії та жовтої лихоманки винні комарі (причому ще задовго
до відкриття вірусу, що викликає жовту лихоманку).
Англійці І. Банкрофт і П. Мансон одночасно прийшли до
висновку, що певні етапи розвитку деяких Філяр (паразитичних
нематод, що викликають філяріідози і, зокрема, «слонову хворобу») проходять в
організмі комарів.
Т. Смітт і Ф. Кілборн в США встановили, що піроплазми
(найпростіші, що паразитують в клітинах крові хребетних тварин, іноді й
особу) переносяться іксодових кліщів, а британський військовий лікар Д. Брус та
його дружина відкрили значення кровосисних мух у передачі трипаносом --
збудників так званої сонної хвороби.
підтвердилося згодом припущення, що
лейшманіі (внутрішньоклітинні паразити ссавців) передаються москітами роду
Phlebotomus, висловили французькі дослідники брати Сержан. Їх знаменитий
співвітчизник Ш. Ніколь з'ясував, що кліщі-орнітодоріни переносять спірохети,
викликають поворотний тиф (сучасна назва - аргасовий кліщовий
бореліоз). Х. Т. Рикетсії в США заклав основи сучасних уявлень про роль
членистоногих в циркуляції рикетсій - збудників важких захворювань
людини і тварин (плямистої лихоманки Скелястих гір, кліщового висипного тифу
та ін.)
У 1897-1899 рр.. майже одночасно французькі
(А. Йерсен, Е. Ру та П. Сімонд), японська (М. Огата) та російська (Н. Ф. Гамалея)
мікробіологи зв'язали виникнення чумних епідемій і розповсюдження цього
захворювання з пацюками і живуть на них блохами. У 1912 р. в астраханських
степах І. А. Демінський виділив культуру збудника чуми від ховраха. Роком раніше
Д. К. Заболотний зробив це в Маньчжурії при дослідженні хворого монгольського
бабака.
Безумовно, ці та багато інших відкриття,
доводили, що дикі тварини можуть бути зберігачами та переносниками
хвороботворних (патогенних) для людини мікроорганізмів, увійшли до «золотого
фонд »світової медико-біологічної науки, проте всі вони представляли собою
лише розрізнені факти. Навіть оформилася в ті часи так звана
трансмісивна теорія (від лат. transmissio - передача) не пояснювала істинної
природи цих інфекцій, що перешкоджало ефективній боротьбі з ними. Лише в
1939 Е. Н. Павловський вперше сформулював основні положення теорії
природного вогнищевою хвороб, яка стала одним із значних
загально біологічних узагальнень, що стимулювали розвиток ряду напрямків у
паразитології, біоценологіі, епідеміології, ветеринарії, медичної географії
та інших науках.
Донори, переносники і реципієнти збудників
туляремії [2].
Фундаментальна сутність цієї парадигми полягає в тому,
що збудники багатьох хвороб, як і будь-які інші біологічні види,
виникли незалежно від людини й існують у природі як природні визнали
екосистем [1]. Основним місцем існування і господарями для одних мікроорганізмів
служать різні, головним чином наземні, тварини, інші ж живуть
переважно в абіотичним середовищі, їх господарями можуть бути водні
безхребетні і навіть, мабуть, рослини [3]. І ті, й інші мікроорганізми
здатні викликати захворювання людини, які прийнято називати,
відповідно, зоонози і сапронозамі. Зрозуміло, є і перехідні форми,
але лише за антропонозах резервуаром збудника, його головною місцем існування і
специфічним господарем служить людина. Для переважної більшості ж
збудників пріродноочагових зоонозів і сапронозов він - випадковий господар і
біологічний глухий кут, ні в якій мірі не визначає можливість їх
існування в природних екосистемах. Збудник пріродноочагових інфекцій
(за рідкісними винятками) не передається від людини до людини, і в цьому
головна відмінність епідеміології таких інфекцій від антропонозов. Кожне захворювання
- Результат непотрібної для збудника зустрічі з конкретною людиною, яка
проник в екосистему, де мешкає збудник [1].
Принципові схеми циркуляції збудників хвороб
людини в природних вогнищах [4].
Стрілками відзначені шляхи передачі збудника.
Схема взаємодії основних природних і соціальних
факторів, що визначають інтенсивність
епідемічного прояву природних вогнищ [5].
Стрілками позначені напрямки впливу, пунктирними лініями - можливе при деяких
інфекціях вплив.
Рівень епідемічного прояву будь-якого природного
вогнища визначається, з одного боку, інтенсивністю циркуляції збудника, з
другий - частотою контакту населення з цієї потенційно небезпечної екосистемою.
Природні вогнища різних інфекцій століттями існували у відсутність людей або
по сусідству з їх поселеннями, вони і зараз поширені незалежно від
людини на безлюдних або мало населених територіях. Разом з тим люди,
роблячи той чи інший вплив на екосистеми, змінюють умови існування
збудників і таким чином впливають на інтенсивність їх циркуляції.
Все сказане добре вивчено і не викликає сумніву,
проте неясно, навіщо і яким чином у мікроорганізмів, що живуть в
природних екосистемах, для яких людина - абсолютно випадковий господар і
біологічний тупик, виникла патогенність, що робить їх збудниками хвороб?
Патогенність
За загальноприйнятим уявленням, патогенність - це
деяка сукупність генетично закріплених видових властивостей мікроорганізму,
характеризують його здатність викликати інфекційний процес, а вірулентність
(ступінь патогенності) і токсигенних - фенотипічні вираз патогенного
генотипу, що виявляються, наприклад, в особливості певного штаму.
Патогенні властивості можуть виявляти не тільки
паразити, а й інші організми - від мутуалістов (симбіонтів, що існують на
основі взаємовигідного партнерства) до сапротрофов. Проте зазвичай
патогенність мікроорганізмів пов'язують з їх тривалими взаємовідносинами з
господарями: вважають, що в процесі коеволюції сапротрофи перейшли до
паразитизму, при цьому під впливом організму господаря вони втратили здатність
утворювати що стали непотрібними ферменти і набули здатність синтезувати
токсини і біополімери, що наділили їх патогенними властивостями. Вірулентність в
цьому випадку розглядають як функцію ступеня адаптації мікроба до організму
господаря: висока патогенність паразита свідчить про недавні, ще не
цілком сталих і недосконалих відносинах між паразитом і хазяїном, а
слабка, навпаки, - результат тривалої коадаптаціі і, в кінцевому рахунку,
коеволюції. За цією логікою, степова пеструха (Lagurus lagurus), наприклад,
настільки сприйнятлива до деяких не поширеним у відкритих ландшафтах
збудників тому, що ніколи не стикалася з ними (її навіть використовують у
як модель для інфектологіческіх експериментів). Але чому тоді в
аналогічній ситуації ці властивості не виявляють багато інших тварин?
Така побутує донині логіка якщо в якійсь мірі
і справедлива, то тільки для еволюційно склалися антропонозов (наприклад,
для ряду кишкових або повітряно-крапельних інфекцій), але ні в якій мірі не в
щодо більшості пріродноочагових зоонозів, оскільки саме існування
їх збудників не пов'язано з тривалою Коеволюція і коадаптаціей з людиною,
причому це відноситься до всіх груп мікроорганізмів - від вірусів до найпростіших
і гельмінтів. Походження збудників вірусних та бактеріальних хвороб від
сімбіонтних форм в цілому зазвичай не викликає сумнівів. Однак і біологічний
сенс патогенності для людини збудників пріродноочагових зоонозів, і
механізми її виникнення залишаються неясними: цей генетично
детермінований ознака не має еволюційного значення, оскільки людина,
нагадаю, - їх випадковий господар і «біологічний глухий кут».
До недавнього часу зі зрозумілих причин основну
увага приділялася дослідженням мікроорганізмів, що викликають захворювання
людини. Значною мірою на це завдання були орієнтовані методи їх
виділення, ідентифікації та подальшого вивчення. Лише в останнє десятиліття,
коли стали широко використовуватися молекулярно-генетичні методи (ДНК-ДНК
гібридизація, ПЦР і секвенування геному), відбулося лавиноподібне накопичення
принципово важливих даних про різноманітність мікроорганізмів. Стало очевидно, що
патогенні для людини віруси, рикетсії, бактерії, найпростіші - це лише
частину, причому не завжди більша, що існують у природі мікроорганізмів тією
таксономічній групи, до якої вони належать (таблиця). Чому ж одні
мікроорганізми набувають ознак патогенності для людини і здатність
бути етіологічними агентами захворювань, а інші, близькі до них, залишаються
вільноживучим сапротрофамі або симбіонтом хребетних тварин і (або)
членистоногих?
Співвідношення загального числа і патогенних для людини
форм
в різних групах мікроорганізмів
(за літературними даними та даними GenBank)
Патогенність і преадаптаціі
Для існуючих в природі збудників
пріродноочагових інфекцій організм людини - нове середовище існування. Опанувати її
можуть тільки ті мікроорганізми, у яких ще в колишній місця існування (тобто
преадаптівно) як побічний результат еволюційних змін виникли властивості,
що дозволяють їм вижити в нових умовах. У цьому сенсі збудники
пріродноочагових інфекцій не унікальні; значення преадаптацій в еволюційних
процесах широко обговорюється з загально біологічних позицій вже близько століття. Добре
відомо, що преадаптівние ознаки з'являються як побічний результат
природного добору і мають потенційну селективну цінність при зміні
зовнішніх умов, зокрема дозволяють увазі зайняти нову екологічну нішу.
Існує безліч прикладів, які свідчать, що
мікроорганізми (віруси, рикетсії, бактерії тощо) здатні розмножуватися в
організмі хребетних і деяких членистоногих, причому ці мікроорганізми та їх
господарі в природних умовах ніколи разом не зустрічаються. Наприклад,
Боррель (збудник хвороби Лайма) і вірус кліщового енцефаліту настільки добре
розмножуються в монгольській Піщанка (Meriones unguiculatus), з якою в
природою вони ніколи не стикаються, що цього степового гризуна запропоновано
використовувати для експериментальної роботи в якості модельного лабораторного
тварини. Аналогічна за змістом ситуація зі степовою пеструха вже
згадувалася. Вірус класичного кліщового енцефаліту, відсутній в Новому
Світі, чудово розмножується в американських кліщах Dermacentor anderson.
Кошарна кліща (Alveonasus lahorensis) експериментатори прозвали «консервної
банкою », оскільки в ньому, як втім, і в усіх аргасових лещатах, здатні
жити нехарактерні для них мікроорганізми. Відомі й інші приклади реалізації
запрограмованих в геномі, але до пори до часу «сплячих» можливостей
(преадаптацій), що виникли до зустрічі видів, що призводить до становлення їх
паразитів-господаря відносин.
збудників зоонозів властива поліпатогенность, а
багатьом з них і Політропний. Преадаптівно у них, перш за все, повинна була
виникнути здатність розмножуватися в різних тканинах і протистояти захисним
(клітинних і гуморальних) механізмам господаря.
Дендрограмма представників роду Borrelia, побудована
В. В. Нефедова
на підставі подібності нуклеотидних послідовностей
16S rРНК гена.
Кольором позначені геновіди Боррель, для яких
достовірно доведена патогенність для людини.
Ще в 1969 р. К. Ендрюс звернув увагу на те, що
деякі арбовіруси, наприклад, можуть розмножуватися в травному тракті
кімнатних мух, сарани, постільних клопів, жуків і метеликів. Така здатність,
швидше за все, виникла преадаптівно. Однак внутрішньоклітинні і тканинні
паразити, як правило, не можуть тривалий час існувати в порожнині середньої кишки
багатьох комах і кліщів. Щоб опинитися в організмі хребетного тварини (тобто
щоб відбулася передача збудника за схемою переносник - резервуарний господар
- Переносник) мікроорганізми, що передаються трансмісивних шляхом, мають потрапити
в слинні залози кровосисних членистоногих, а до того, подолавши кишковий
бар'єр, викликати у них генералізовану (системну) інфекцію. Ці процеси
цілком можуть формуватися різними шляхами: не тільки преадаптівним, а й
селективним вже після зустрічі мікроорганізму з переносником в процесі їх
коадаптаціі.
У будь-якій природного популяції одночасно відбувається
безліч селективних процесів, однак їх не можна розглядати як
самостійні, незалежні події, оскільки відбір діє на організм в
цілому, а не на його окремий ознака. Так як фактори відбору могли бути вельми
різноманітними, патогенні для людини властивості мікроорганізмів, мабуть,
виникли в різних їх групах або навіть у різних видів не направлено. Кожна
група патогенних мікроорганізмів володіє характерною для неї сукупністю
ознак, включаючи вид паразитизму (молекулярний, внутрішньоклітинний,
позаклітинний), локалізацію розмноження (ядро, цитоплазма, поза клітинами), спосіб
реплікації (хемотрансформація, подвійне поділ, життєвий цикл) і найважливіші
фізико-хімічні властивості (фільтрованності, наявність клітинної стінки, зростання на штучній
середовищі). Патогенні (вірулентні і токсигенні) ознаки мікроорганізмів
контролюються генами хромосомальной або плазмідної ДНК. Однак функції дуже
багатьох бактеріальних генів дотепер неясні [6]. Можливо, вони не тільки
обслуговують різні стани і процеси існування мікробів у
природних умовах, але і є резерв для можливого прояву
різних преадаптівних ознак, включаючи патогенність.
Модель бактеріального острівця патогенності [7].
Тонка суцільна лінія - ділянки основного генома з
розташуванням специфічних послідовностей, стрілки - прямі повтори на
кінцях острівця патогенності, прямокутники - гени інтеграли (int),
вірулентності (vir), мобільності (mob) і пcевдомобільності (D mob). Освіта
острівця патогенності - один з можливих шляхів виникнення збудників
пріродноочагових зоонозів.
При зміні навколишніх умов преадаптівние
геномні перебудови можуть бути обумовлені не тільки або навіть не стільки
випадковими точковим мутаціями, скільки горизонтальним переносом генів
мобільними генетичними елементами. У структурі геному, бактеріальних плазмід
і фагів виявлено, наприклад, так звані острівці патогенності, які,
відрізняючись нестабільністю, присутні в геномах патогенних штамів і
відсутні або рідко зустрічаються в геномах непатогенних представників тих же
або споріднених видів. Передбачається, що генетична інформація
вільноживучих прокаріотів може бути джерелом багатьох
генетичних структурних елементів, які раніше були відсутні у непатогенних
мікробів. Нові варіанти патогенів теоретично можуть виникнути при успішному
перенесення та закріплення в геномі нового елемента, наприклад острівців
патогенності або плазмід. Надалі вступають в дію механізми взаємної
адаптації патогена та його природного господаря. Все це цілком узгоджується з
концепцією випадкового паразитизму збудників пріродноочагових сапронозов,
які мають низку преадаптівних властивостей [4, 8], і з уявленнями про
універсальності основних факторів патогенності, що забезпечують існування
мікроорганізмів в різних середовищах існування [4, 9, 10].
Сапронозние коріння грипу
Нагадаю, господарями і природними резервуарами
збудників сапронозов можуть бути найпростіші (амеби, інфузорії та ін) та інші
мешканці грунту і гідробіонти. Адаптивне формування біологічних
особливостей цих мікроорганізмів спрямовано насамперед на забезпечення їх
існування в природному середовищі, тобто у грунтових або водних
екосистемах. Тим патогенними і потенційно патогенними бактеріями та іншими
сочленамі цих екосистем можуть формуватися різні варіанти симбіотичних
відносин, включаючи паразитизм. У результаті таких біоценотіческіх процесів на
популяційному рівні преадаптівно соотбіраются (і в багатьох випадках
закріплюються як видові) генетично детерміновані ознаки і властивості,
дозволяють мікроорганізмам існувати також в організмі теплокровних
тварин [3, 4, 11].
Досить імовірно, що віруси грипу взагалі і так
званого «пташиного грипу», зокрема, початково мають саме сапронозное
походження. По суті справи їх пріродноочаговие «коріння», що проявляються у зв'язку
вірусів з дикими птахами, тепер уже ні в кого не викликають сумнівів. Але
чи дійсно птиці - основні резервуарні господарі вірусів, що забезпечують
довгострокове існування їх природних вогнищ, як це зараз прийнято вважати
і добре відомо для деяких арбовірусов (наприклад, збудника лихоманки
Західного Нілу), що передаються комарами, тобто трансмісивних шляхом? Чи не
залучаються чи самі пернаті в первинну епізоотичну ланцюжок циркуляції
вірусів грипу, яка спочатку може реалізовуватися у водних екосистемах
без їхньої участі? На користь цієї гіпотези говорять різноманітні факти,
опубліковані останнім часом [12], в тому числі і в журналі «Природа» [13].
Наведу в певній послідовності головні з них:
віруси грипу А здатні тривалий час зберігатися у
зовнішньому середовищі (у воді до місяця при 22 ° С і до 6-8 міс. - при 4 ° С);
в природних умовах віруси грипу здатні до
антигенною дрейфу - поступовим мутаційні процесів, які призводять до
змін структури поверхневих антигенів (гемаглютиніну і нейроамінідази),
що грають в значній мірі роль факторів патогенності;
всі відомі підтипи вірусів грипу А виявлені у
птахів (в основному у водоплавних і навколоводних); серед вірусів грипу диких
птахів можуть бути патогенні для домашніх птахів (що викликають їх загибель), різних
ссавців, у тому числі і людини (наприклад вірус H9N2 або всім відомий в
Останнім часом вірус H5N1);
у водоплавних птахів інфекція зазвичай протікає
безсимптомно; вірус розмножується у клітинах кишечнику і виділяється з
фекаліями, а це означає, що грип у птахів - типова інфекція кишкової групи,
для яких не характерна безпосередня пряма передача збудника від
інфікованої особи здорової (наприклад, повітряно-крапельним шляхом), але типово
зараження аліментарним шляхом через воду і (або) їжу; очевидно, саме
аліментарним шляхом заражаються домашні птахи та ссавці, а також
ластоногі і китоподібні;
ссавці (особливо свині) сприйнятливі як до вірусів
пташиного грипу, так і людину; одночасна реплікація вірусів в організмі цих
господарів призводить до реассортаціі збудників, при якій можлива повна заміна
фрагментів геному і поява нового вірусу або давно був відсутній типу,
включаючи патогенні для людини, здатні передаватися повітряно-крапельним
шляхом від хворих людей здоровим;
пандемії грипу зазвичай починаються в теплих регіонах
Південно-Східної Азії (зокрема, в Китаї), при цьому їх збудники - нові для
людей або давно не зустрічалися підтипи вірусів.
Отже, віруси грипу у природних умовах спочатку
відповідають ознакам збудників водних сапронозов. Як видно, їх
пов'язують симбіотичні відносини з гідробіонтами. Саме ці відносини
призводять до генотипів змін вірусної популяції, основний біологічний
сенс яких полягає у забезпеченні його тривалого існування в
природних водних екосистемах. В результаті цього процесу преадаптівно
виникають антигенні варіанти вірусу, до яких сприйнятливі навколоводних і
інші птахи, причому деякі з них патогенні для диких і домашніх
ссавців, у тому числі й людини.
Час від часу такі клони з'являються в вірусної
популяції особливо часто, що пов'язано з коливаннями чисельності (властивими
і прокаріотів, і Еукаріотичні організми), які С. С. Четвериков
називав, як відомо, «хвилями життя», а Н.В.Тімофеев-Ресовський --
«Популяційних хвилями». Це призводить до збільшення ймовірності аліментарного
зараження птахів, які, у свою чергу, виділяючи вірус з екскрементами,
сприяють його інтенсивному поширенню у водних екосистемах (включаючи
невеликі водойми), що знаходяться поряд з оселями людини. У багатьох господарствах
качки і гуси містяться в безпосередній близькості з курми, свинями та іншими
домашніми тваринами в незадовільних санітарно-гігієнічних умовах.
Це сприяє реалізації фекально-орального шляху передачі збудника,
причому в епізоотії особливо швидко залучаються домашні птахи та свині. Так
виникають антропургіческіе (тобто в перетвореної людиною середовищі) або швидше
навіть сінантропіческіе вогнища грипу.
Найбільш підходящі для цього умови (абіотичні,
біотичні і соціальні) складаються в Південно-Східній Азії. Саме там
періодично виникають епізоотії серед домашніх птахів і перші випадки
захворювання людей на грип. Інфікування домашніх качок [14] (і, мабуть, курей)
вірусом H5N1, наприклад, відбувається не на великих птахівничих фабриках, де
дотримуються санітарно-гігієнічні правила, а в індивідуальних господарствах, де
можуть заражатися домашні кішки і навіть голуби [15].
На початку кожного такого циклу по відношенню до людей
грип проявляється як типова пріродноочаговая сапронозная інфекція (рис. 2,
3): вірус не передається від людини до людини, і все порівняно
нечисленні випадки захворювань виникають в результаті індивідуального
контакту людей з джерелом збудника (з водою або продуктами харчування).
Паралельно в антропургіческіх вогнищах в результаті реассортаціі вірусів
(головним чином на свинях) можуть виникнути патогенні варіанти вірусу,
здатні передаватися від людини до людини повітряно-крапельним шляхом. З цього
моменту епідемії, періодично переростають у пандемії, розвиваються за схемою
класичних антропонозних інфекцій, що детально описано і добре відомо.
* * *
недоведеною залишається лише гіпотеза про існування
вірусів грипу в водних екосистемах, про їх сімбіонтних відносинах з
гідробіонтами і спочатку преадаптівном виникненні антигенних варіантів
вірусу, до яких сприйнятливі птахи та ссавці. Вона потребує
експериментальних і прямих доказів, які можуть бути отримані
вірусологами в комплексі з фахівцями з екології гідробіонтів.
Якщо гіпотеза підтвердиться, це означатиме, що
головним об'єктом моніторингу повинні стати водні екосистеми, в яких
виникають варіанти генотипу вірусу грипу, що представляють потенційну
небезпеку для розповсюдження серед птахів і ссавців і подальших шіфтових
змін, здатних ускладнити епідемічну ситуацію. Проте вже зараз
очевидно, що профілактика цих ускладнень повинна бути перш за все грунтується на
розробці та широкому застосуванні заходів, що перешкоджають реассортаціі вірусів
грипу, в процесі якої можуть з'являтися його варіанти, що передаються від
людини до людини.
Список літератури
1. Коренберг Е.І. Що таке природне вогнище. М., 1983.
2. Олсуфьев Н.Г.// Питання крайової, загальної та
експериментальної паразитології та медичної зоології. Т. VIII. М., 1953. С.49.
3. Литвин В.Ю., Коренберг Е.І.// Паразитологія. 1999.
Т.32. № 3. С.179.
4. Литвин В.Ю., Гінцбург А.Л., Пушкарьова В.І. та ін
Епідеміологічні аспекти екології бактерій. М., 1998.
5. Коренберг Е.І., Юркова О.В.// Медична
паразитологія та паразитарні хвороби. 1983. № 3. С.3.
6. Дебабов В.Г.// Молекулярна біологія. 1999. Т.33.
№ 6. С.1074.
7. Hacker J., Кареr J.// Ann. Rev. Microbiol. 2000.
V.54. P.641.
8. Сомов Г.П., Литвин В.Ю. Сапрофітізм і паразитизм
патогенних бактерій. Новосибірськ, 1998.
9. Бухарін О.В., Литвин В.Ю. Патогенні бактерії в
природних екосистемах. Єкатеринбург, 1997.
10. Доморадскій І.В.// Журнал мікробіології,
епідеміології та іммунобіологіі. 1993. № 1. С.103.
11. Пушкарьова В.І.// Успіхи сучасної біології.
2006. Т.126. № 4. С.323-333.
12. Дєєва Е.Г., Єропкіним М.Ю., Григор'єва В.А. и др.//
Журнал мікробіології, епідеміології та
іммунобіологіі. 2006. № 1. С.81.
13. Львів Д.К., Забережний А.Д., Аліпер Т.І. Віруси
грипу: події і прогнози// Природа. 2006.
№ 6. С. 3-13.
14. Songserm Th., Jam-on R., Sae-Heang N. et al.//
Emerging Infectious Diseases. 2006. V.12. № 4. P.575.
15. Songserm Th., Amonsin A., Jam-on R. et al.//
Emerging Infectious Diseases. 2006. V.12. № 4. P.681.
Для підготовки даної роботи були використані
матеріали з сайту http://vivovoco.rsl.ru
