Сучасні можливості патогенетичного лікування
залізодефіцитної анемії у хворих з міомою матки
Професор
В.А. Вирує, к.м.н. Е.Н. Коноводова, Науковий центр акушерства, гінекології та
перинатології РАМН, Москва
Міома
матки одне з найбільш поширених доброякісних пухлинних
захворювань статевої системи, яка діагностується у 20-30% жінок
репродуктивного віку.
Характерні
клінічні прояви росту і розвитку міоми матки нерідко супроводжуються
підвищенням менструальної крововтрати, іноді й матковими кровотечами,
які ряд дослідників вважають «дисфункціональними», в основному залежать
від «нейроендокринних розладів» [4]. Інші - пов'язують генез патологічної
крововтрати, перш за все із зростанням і локалізацією вузлів пухлини, а також з
нейроендокринними і гуморальними зрушеннями, що викликають глибокі метаболічні
порушення [9]. Маткові кровотечі, що не припиняються після неодноразових
вискоблювання слизової матки, гормонотерапії та інших консервативних методів
лікування часто створюють проблеми, як для хворої, так і для лікаря. Повторюються
рясні крововтрати частіше за все пов'язані з субмукозній або інтерстиціальної
міомою і вимагають оперативного лікування, незважаючи на те, що матка може і не
досягати великих розмірів. Клініцисти вважають це показанням для термінового
оперативного лікування [6]. Хронічна постгеморрагіческая анемія фігурує
серед показань до гістеректоміі більш ніж у 70% хворих страждають міомою [9].
Добре відомо, що ЗДА часто є тим патологічним тлом, на якому
виникають ускладнення при оперативному лікуванні: виникає ризик збільшення
крововтрати під час операції та інфекційних ускладнень в післяопераційному
періоді, тривалість післяопераційного періоду і час загоєння рани, що
є одним з важливих моментів, що впливають на позитивний результат лікування.
Головною
і очевидною причиною розвитку ЗДА у хворих з міомою матки є
патологічна крововтрата з ураженого хворобою органу. Тому,
патогенетичним лікуванням ЗДА у хворих з міомою слід вважати хірургічне
видалення джерела кровотечі - матки.
Однак
патогенетичне лікування анемії у хворих з міомою матки, нерідко являє
важко здійсниму завдання, тому що на тлі рецидивуючих менометроррагій,
формується порочне коло, коли з-за тяжкості стану хворої - немає умов
для видалення матки, а лікування анемії, за короткий період до початку чергового
кровотечі - неефективно.
Таким
чином, у лікування ЗДА у хворих з міомою матки доцільно виділяти 2 етапи.
Завдання першого етапу - це усунення ЗДА, яка є наслідком
крововтрати, за короткий термін (2-3 тижні), з метою підготовки до операції.
Завдання другого етапу - це видалення матки або міоматозного вузла, які
є причиною крововтрати.
В
даний час оперативного лікування міоми матки приділяється велика увага,
що сприяє його вдосконаленню. Існують модифікації оперативного
доступу, що дозволяє індивідуально підібрати найбільш прийнятний метод. При
виборі обсягу оперативного втручання та доступу (лапаротомія-лапароскопія)
доводиться брати до уваги ступінь анемізації, розмір пухлини, клінічну
картину захворювання, локалізацію міоматозного вузла, вік пацієнтки, наявність
невиношування вагітності та бажання жінки мати дітей [13,14].
Хворим
з міомою матки проводять радикальні і консервативні операції. До кожного з
цих методів є показання та протипоказання.
На
сьогоднішній день є велика кількість публікацій, які повідомляють, що
обгрунтованим є наступний підхід - у жінок молодших вікових груп
лікування міоми матки необхідно починати з застосування комплексу малої
функціональної хірургії відразу ж після виявлення пухлинних вузлів, незалежно
від їх розмірів [9].
Використання
сучасної лапароскопічної хірургії може дозволити провести повноцінне
хірургічне втручання функціонального характеру мінімум у 80% хворих.
За
порівняно з лапаротомією (ЛТ), при лапароскопії (ЛЗ) витрачається менше
часу, менша крововтрата, нижче відсоток післяопераційних ускладнень.
Мінімізація тотальної хірургічної травми за рахунок виключення порушення
цілісності передньої черевної стінки, зведення до мінімуму операційної
крововтрати, виключення травматизації петель кишечника серветками, профілактика
«Висихання» очеревини - все це дозволяє хірургу домогтися більш гладкого перебігу
післяопераційного періоду та прискореної реабілітації хворих з міомою матки,
ускладненою анемією [9,13,14].
Багато
клініцисти відзначають, що в післяопераційному періоді після ЛЗ, на відміну від ЛТ,
значно знижується потреба в лікарських препаратах, анальгетики та
антибіотики.
Однак
необхідно враховувати протипоказання до проведення ЛС при міомі матки - діаметр
міоматозного вузла більше 10 см, розташування вузла в перешеечной або шеечной
області. Свідченням до міомектомії ЛС-доступом є наявність невеликих, (не
більше 2,5-5,0 см) переважно субсерозних або інтерстиціальних вузлів,
локалізованих в тілі і дні матки. Частина показань до ЛС надпіхвова
ампутації матки або екстирпації матки при наявності поодиноких і порівняно
невеликих субмукозних вузлів може бути замінена на гістерорезектоскопіческій
метод лікування [13,14].
Практично
всі дослідники дотримуються тієї точки зору, що чим більший об'єм
патологічного процесу в матці, тим важче і небезпечніше стає операція,
тим складніше евакуювати віддалений орган з черевної порожнини, тим більше
операційна крововтрата, тривалість операції і тим менше її
переваги перед типовою ЛТ технікою [9].
Основою
терапії ЗДА є застосування лікарських препаратів заліза всередину.
Необхідно, щоб добова доза двовалентного заліза (всмоктується тільки
двовалентне залізо) становила 100-300 мг. У зв'язку з цим при виборі
препарату заліза і визначенні добової його дозування слід орієнтуватися
не тільки на загальний зміст в ньому заліза, а й на кількість двовалентного
заліза, що міститься в даному препараті. Рекомендованими препаратами заліза для
перорального застосування в даний час є: «Ферро-Фольгамма»
(Німеччина), «Тардіферон» (Швейцарія), «Сорбіфер Дурулес» (Угорщина), «Мальтофер»
(Швейцарія), «Феррум-лек» (Швейцарія), «Фенюльс» (Індія), «Ферретаб»,
«Ферлатум» (Італія), «Хеферол», «Актіфферін», «Гино-тардіферон» (Швейцарія). З
парентеральних препаратів прийнятний «Венофер» (Швейцарія) для внутрішньовенного
введення, що представляє собою залізо у формі гідроксид сахарозних комплексу.
Переважно
призначення препаратів з більш високим вмістом двовалентного заліза у зв'язку
зі зручністю для прийому хворих (1-2 рази на добу замість 3-4 разів). Вхідні в
складу багатьох лікарських форм аскорбінова та бурштинова кислоти, фруктоза,
цистеин, мальтоза та інші посилюють всмоктування заліза. Для кращої
переносимості препарати заліза слід приймати під час їжі [5].
Вдалим
препаратом заліза є «Ферро-Фольгамма» - мультифакторна гемопоетік,
що включає, всі необхідні компоненти, що забезпечують стимуляцію структурного
синтезу гемоглобіну (Hb) і підвищують репродукцію еритроцитів червоним паростком
кісткового мозку. Універсальність препарату пов'язана з його
виборчо-стимулюючу дію на синтез залізовмісний і білкової
частин Hb. Так, сульфат заліза володіє високим коефіцієнтом всмоктування в
шлунково-кишковому тракті і практично не утворює в останньому малодоступних
складних сполук. Абсорбційні ефект в значній мірі посилений
присутністю в препараті аскорбінової кислоти. Раніше нами була виявлена висока
ефективність застосування Ферро-Фольгамми в акушерській практиці [7].
Прийом
препаратів заліза в достатній дозуванні у хворих міомою матки і ЗДА
починається, як правило, до операції і продовжується після хірургічного
усунення причини кровотечі. Тривалість прийому препаратів заліза
визначається ступенем тяжкості ЗДА і дефіциту заліза в організмі, об'ємом
крововтрати при місячних, у разі збереження менструальної функції після
операції. У середньому, прийом заліза безперервно повинен здійснюватися не менше 3
місяців.
Так
як анемія нерідко супроводжується гіпопротеїнемією, пригніченням імунної
системи, обміну електролітів, зниженням активності ряду ферментів багато
клініцисти рекомендують поряд з терапією препаратами заліза і вітамінотерапія
призначати дієту з метою поповнення дефіциту білка, заліза, мікроелементів,
вітамінів.
В
Останніми роками в сучасній вітчизняній і зарубіжній літературі все частіше
звучить думка про те, що традиційна терапія препаратами заліза має побічні
ефекти частіше за все з боку шлунково-кишкового тракту, і найчастіше не дає
бажаного результату, а так же прийом препаратів повинен проводиться тривалий
час [1,5].
Найбільш
раціонально проведення антианемічний терапії в передопераційному періоді за
короткі терміни, тому що чергова менометроррагія знижує її ефективність.
Гемотрасфузіі
в даний час в гінекологічній практиці, зі зрозумілих причин,
виробляються в рідкісних випадках і тільки за життєвими показаннями.
В
Останнім часом, завдяки накопиченому в світі досвіду щодо застосування у хворих з
анемією різного генезу людського рекомбінантного еритропоетину (РЕПО)
почалися дослідження, спрямовані на вивчення перспектив застосування його в
гінекології. В даний час багато дослідників вважають лікування анемії
рекомбінантним еритропоетином альтернативою традиційним видам терапії.
[10,12].
За
своїй біологічній дії еритропоетин (ЕПО) відповідає гормонів: він
виробляється в нирках і надає свій стимулюючий ефект на віддалений
орган - кістковий мозок. ЕПО є унікальним білком. Він сприяє
проліферації ранніх еритроїдних попередників, підтримує виживання
(перешкоджає апоптозу) пізніх стадій до їхнього дозрівання, надає
стимулюючий ефект на синтез Hb і на включення заліза клітинами кісткового мозку
[8].
В
останні роки РЕПО широко використовується у хворих з анемією різного генезу.
В останнє десятиріччя з'явилися роботи про успішне застосування РЕПО для
профілактики та лікування анемій у новонароджених, вагітних і породіль [8].
Накопичено
досвід застосування РЕПО з досягненням хороших результатів при підготовці пацієнтів
з анемією до великих хірургічних втручань (ортопедія, онкологія), для
стимуляції еритропоезу в післяопераційному періоді, при термічних опіках, в
онкогематології [8]. Застосовують РЕПО і в гінекології в основному для підготовки
пацієнток з ЗДА для операції [11].
Основний
завданням лікування ЗДА у хворих з міомою є усунення анемії за короткий
термін, що дозволило б провести операцію в оптимальних умовах і з мінімальним
ризиком розвитку ускладнень у перед-та післяопераційному періоді.
Патогенетичні
обгрунтуванням застосування РЕПО у хворих з міомою матки і ЗДА стало недавнє
відкриття в 2003 році в НЦ АГ і П РАМН, в лабораторії клінічної біохімії
(керівник проф. В. А. Бурлей) Синдрому неадекватною Продукції еритропоетину
у відповідь на анемію у хворих з міомою матки [2,3].
Визначення
в сироватці ЕПО і адекватність його рівня щодо ступеня анемії у хворих
з міомою матки є необхідною процедурою для планування терапії РЕПО.
Тільки хворим з неадекватною продукцією ЕПО у відповідь на анемію слід
проводити замісну терапію за допомогою стандартних доз РЕПО.
Технологією
виробництва РЕПО має декілька фармацевтичних компаній США, Німеччини,
Швейцарії та Японії. Рекомбінантний людський еритропоетин відноситься до числа
дорогих медикаментів. Проводиться за кордоном за ліцензіями фірм «Амджен»
і «Берінгер" наступними компаніями: «Цілаг« Швейцарія (препарат «Епрекс»);
«Орто» США, «Кирин-Амджен» Японія, «Чугай» Японія, «Берінгер-Манхейм» Німеччина
(препарат «Рекормон»). Вітчизняними препаратами РЕПО є «Епокрін»,
що випускається ТОВ «Протєїновий контур» (Санкт-Петербург) і «Еритреї» (Москва).
Вітчизняні
препарати РЕПО не поступаються закордонним аналогам, а по ряду властивостей - перевершують
їх, що підтверджено клінічними дослідженнями в Росії і за кордоном. Для
визначення активності ЕПО в сироватці крові в Санкт-Петербурзі підприємством
«Протєїновий контур» випускається набір для імуноферментного аналізу. Оцінка
адекватності продукції ЕПО на основі визначення рівня ЕПО в сироватці крові в
поєднанні із застосуванням РЕПО у хворих з анемією дозволяє досягати найбільш
оптимальних результатів лікування.
Важливою
складовою і невід'ємною частиною лікування препаратами РЕПО є одночасне
призначення достатніх доз елементарного заліза.
Наш
досвід застосування «Епокріна» у поєднанні з препаратом заліза Ферро-Фольгамма у
хворих з анемією та міомою матки в передопераційному і післяопераційному
періодах показав його високу ефективність [2,3].
Матеріал
і методи. 33 жінки із залізодефіцитною анемією (ЗДА) напередодні гістеректоміі по
приводу міоми матки отримували 2 тижні до операції препарат «Ферро-Фольгамму»
(Верваг Фарма, Німеччина), що містить сульфат заліза 100 мг, ціанокобаламін 10
мкг, фолієву кислоту 5 мг, аскорбінову кислоту 100 мг, по 1 капсулі 3-4 рази
на день і РЕПО (препарат «Епокрін» «Протєїновий контур» С-Петербург) з розрахунку:
30-40 МО/кг, 2-3 рази на тиждень, підшкірно. Hb, кількість еритроцитів, Ht, ЕПО,
залізо, трансферину сироватки і коефіцієнт насичення трансферину залізом
(КНТ) визначали початково, через 2 тижні на фоні лікування і при виписці. У 1-у
групу увійшло 19 хворих з анемією легкого ступеня тяжкості, в 2-у 14 хворих з
ЗДА середнього та тяжкого ступеня тяжкості. Ступінь анемії оцінювали за А.А.
Мітереву [1].
Результати.
Як випливає з таблиці 1 і 2, в 1-ий і 2-й групах було достовірне підвищення
гематологічних показників і КНТ через 2 тижні після лікування та через 2
тижні після операції по відношенню до вихідного рівня (p <0,001). Рівень
сироваткового ЕПО, був вірогідно нижче у хворих із середньою і важкою анемією
в порівнянні з хворими з легкою анемією. ЕПО в сироватці вірогідно підвищився
в результаті лікування РЕПО тільки у пацієнток з середньою і тяжкою анемією.
В
групі хворих з анемією, які одержували на передопераційному періоді «Епокрін» і
«Ферро-Фольгамму» не було гнійно-септичних ускладнень і гемотрансфузій.
Відновлення рухової активності наставав раніше, і післяопераційний
ліжко-день був менший, на відміну від хворих з міомою, що не отримували РЕПО.
Висновки.
При залізодефіцитної анемії у хворих міомою матки розвивається синдром
неадекватної продукції еритропоетину, ступінь вираженості якого залежить від
тяжкості анемії. Лікування ЗДА у хворих міомою матки препаратами рекомбінантного
еритропоетину патогенетично обгрунтовано і може застосовуватися в клінічній
практиці в поєднанні з препаратами заліза. Застосування в передопераційному
періоді «Епокріна» у поєднанні з препаратами заліза у хворих міомою матки і
ЗДА, є швидким і ефективним способом лікування ЗДА.
Таким
чином, застосування РЕПО в поєднанні з насиченням організму залізом - це
нове, ефективне і патогенетично обгрунтоване напрямок у лікуванні анемії
у хворих з міомою матки.
Вважаємо,
що застосування препаратів рекомбінантного людського еритропоетину --
перспективний напрям, якісно новий рівень у лікуванні залізодефіцитних
анемій у хворих міомою матки в передопераційному і післяопераційному періодах.
Наш
досвід застосування «Епокріна» і «Ферро-Фольгамми» у хворих з анемією показав його
високу ефективність і дозволив сформулювати основні принципи лікування ЗДА у
хворих з міомою матки.
Основні
принципи лікування ЗДА у хворих з міомою матки з застосуванням препаратів
рекомбінантального еритропоетину
1.
При хірургічному лікуванні хворих міомою матки і ЗДА найбільш раціонально
застосування ендоскопічних методів лікування, в зв'язку з меншою травматичністю і
крововтратою, що підвищує ефективність антианемічний терапії.
2.
Хворим з міомою матки для лікування ЗДА особливо середнього та тяжкого ступеня
тяжкості, у перед-та післяопераційному періоді слід застосовувати препарати РЕПО,
тому що в них може розвиватися синдром неадекватної продукції еритропоетину в
відповідь на анемію, виразність якого прямо пропорційна ступеню тяжкості
анемії.
3.
Протипоказаннями до призначення РЕПО є неконтрольована артеріальна
гіпертензія; стан після інсульту, інфаркту міокарда.
4.
Оптимальним є послідовне застосування РЕПО спочатку в
передопераційному, потім - у післяопераційному періоді, в дозі 60-85
МО/кг/тиждень підшкірно (розділити на 2-3 ін'єкції).
5.
Призначення достатніх доз заліза (200 мг елементарного заліза на добу)
одночасно з препаратами РЕПО - є важливою складовою і невід'ємною
частиною лікування ЗДА у пацієнток з міомою матки у перед-та післяопераційному
періодах. Рекомендуються наступні препарати заліза для прийому всередину:
Ферро-Фольгамма по 3 капсули на день; Мальтофер по 2-3 таб./На день; Феррум-Лек
по 2-3 таб./на день; Тардіферон, Гино-тардіферон, Сорбіфер Дурулес, по 2 таб. /
на день; Ферлатум по 3-4 флак./в день, Хеферол по 2-3 капсулі на день; Актіфферін
по 2-3 капсулі на день. З парентеральних препаратів використовується Венофер для
внутрішньовенного введення по 5-10 мл в 100-200 мл фізіологічного розчину
внутрішньовенно, краплинно, повільно, протягом 15-30 хвилин, 2-3 рази на тиждень.
6.
Дозування і моніторинг РЕПО і заліза при лікуванні ЗДА у хворих міомою матки в
перед-і післяопераційному періоді повинні грунтуватися на динамічній оцінці
клінічних проявів анемії і визначення наступних лабораторних показників:
Перед
початком введення РЕПО:
--
Загальний аналіз крові з підрахунком кількості еритроцитів, ретикулоцитів,
тромбоцитів, рівня гемоглобіну, гематокриту.
--
Концентрація сироваткового заліза, феритину, трансферрина, коефіцієнта
насичення трансферину залізом.
--
Еритропоетин в сироватці (при наявних лабораторних можливості).
На
фоні лікування:
--
Загальний аналіз крові з підрахунком ретикулоцитів, тромбоцитів, гематокриту - 2 рази
на тиждень.
Після
закінчення введення РЕПО:
--
Концентрація сироваткового заліза, феритину, трансферрина, коефіцієнта
насичення трансферину залізом.
7.
Корекція дози РЕПО проводиться з урахуванням наростання рівня Hb або Ht. Необхідно
збільшувати дозу в 2 рази при недостатньому ефекті (немає збільшення Ht на 5-6%
або рівня Hb на 15-20 г/л після 4 тижнів лікування). Якщо рівень Hb підвищується
надмірно швидко (більш ніж на 20 г/л на тиждень) або його концентрація перевищує
130 г/л, слід припинити введення препарату.
8.
Після нормалізації рівня Hb та припинення менометроррагій, після операції,
слід продовжувати прийом препаратів заліза не менше 3-6 місяців під контролем
рівня сироваткового феритину і коефіцієнта насичення трансферину залізом 1
раз на місяць до досягнення нормальних значень цих показників,
що свідчать про відсутність дефіциту заліза в організмі. Рекомендовані дози
і препарати заліза: Ферро-Фольгамма по 1 капсулі на день, Ферретаб по 1 таб./в
день; Актіферрін по 1 капсулі на день.
Отримані
результати показують, що унікальне співвідношення між оптимальним вмістом
двовалентного заліза, фолієвої кислоти і цианокобаламіна в одній капсулі
«Ферро-Фольгамми» у поєднанні з препаратом рекомбінантного еритропоетину
«Епокрін», дозволяє домогтися відмінних результатів у лікуванні ЗДА у хворих з
міомою матки. Наявність в препараті «Ферро-Фольгамма» фолієвої кислоти та
цианокобаламіна є його додатковою перевагою, тому що при ЗДА
часто має місце дефіцит цих вітамінів, що беруть участь у кровотворенні. Наявність
аскорбінової кислоти поліпшує всмоктування і засвоєння заліза.
Мікрокапсульованих форма препарату виключає місцеве подразнення шлунка і
кишечника. Ми переконалися в доцільності і високої ефективності застосування
Ферро-Фольгамми для лікування залізодефіцитних станів в гінекологічній
практиці.
Список літератури
1.
Аркадьева Г.В. Діагностика та лікування залізодефіцитних станів.
//Навчально-методичний посібник. Москва 1999. - С.22-25.
2.
Бурлей В.А., Коноводова Е.Н., Гаспаров А.С., Барабанова О.Е., Коробицын Л.П.
Рекомбінантний еритропоетин в передопераційному лікуванні анемії у хворих міомою
маткі.-Проблеми репродукціі.-2003.-N5.-C.23-27.
3.
Бурлей В.А., Гаспаров А.С, Коноводова Е.Н., Барабанова О.Е., Коробицын Л.П.
Епокрін в лікуванні залізодефіцитної анемії у хворих міомою матки після
гістеректоміі.-Проблеми репродукціі.-2003 .- N6.-С.59-64.
4.
Вихляева Е.М.Молекулярно-генетичні детермінанти пухлинного росту і
обгрунтування сучасної стратегії при лейоміоми маткі.-Питання
онкологіі.-2001.-47 (2-3) С.
5.
Дворецький Л.І. Залізодефіцитні анемії .- М., 1998.-37 стор
6.
Кулаков В.І., Голубєв В.А. Фотогалерея клініки в сучасній гінекології.
//Сб. статей «Реконструктивна хірургія та реабілітація репродуктивної функції
у гінекологічних хворих ».- 1992 .- С.11-17.
7.
Коноводова Е.Н., вирує В.А. Ефективність застосування препарату Ферро-Фольгамма
у вагітних та породіль із залізодефіцитною анемією .- Російський медичний
журнал.-2003.-Т.11.-N16.-С.899-901.
8.
Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. - Еритропоетин в діагостіке,
профілактиці та лікуванні анемій-М., 2003.-447 С.
9.
Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Міома матки: проблеми патогенезу та
патогенетичної терапіі.-Санкт-Петербург-2000.
10.
Шевченко Ю.Л., Данильченко В.В. та ін Еритропоетин у профілактиці та лікуванні
анемії.// Огляд літератури. Військово-медичний журнал-1996 .- № 5.-С.45-47.
11.
Bachmann G.A. Epoetin alfa use in gynecology. Past, present and future .- J Reprod
Med.-2001.-V.46 (5 Suppl) .- P.539-44
12. Dicato M., Duhem C., Berchem G.,
Ries F. Clinical benefit from erythropoietin.-Curr Opin
Oncol.-2000.-12 (4) :297-302.
13. Guarnaccia M.M., Rein M.S.
Traditional surgical approaches to uterine fibroids: Abdominal myomectomy and
hysterectomy.-Clinical Obstet Gyn.-2001.-V.44.-N2.-P.385-400.
14. Milad M.P., Sankpal R.S.
Laparoscopic approaches to uterine leiomyomas.-Clin Obstet
Gyn.-2001.-V.44.-N2.-P.401-411.
