Сучасні
погляди на застосування ко-тримоксазол
Л.С.
Страчунскій, Р.С. Козлов
Ко-тримоксазол
(триметоприм/сульфаметоксазол, Бактрим, Бісептол, Септрін) - одна з найбільш
відомих антибактеріальних препаратів для лікування легких і середньо-важких
позалікарняних інфекцій дихальних та сечовивідних шляхів, кишкових інфекцій.
Крім того, його нерідко використовують і при внутрішньолікарняних інфекцій.
Ко-тримоксазол викликає велике число небажаних реакцій, у зв'язку з чим
целессобразно обговорити сучасні погляди на застосування цього препарату.
Раціональність
комбінації
Триметоприм,
як і сульфаніламіди, належить до
групі антіфоліевих препаратів, в терапевтичній концентрації гальмують
синтез фолієвої кислоти у прокаріотів і не порушують його у людини. Це
пов'язано з тим, що бактеріальна дигідрофолатредуктази (ДГФР) в 50000-100000
разів чутливіші до триметопримом, ніж ДГФР тварин і людини.
"Серцем" комбінації є триметоприм. З огляду на подібний механізм
дії, сульфаметоксазол був вибраний з-за близькості фармакокінетичних
параметрів. Триметоприм можна використовувати і з іншими сульфаніламідами, наприклад, з сульфамонометоксіном
(Сульфатон).
Протягом більше
20 років з керівництва в керівництво наводяться два головних гідності
комбінації триметоприму з сульфаметоксазолом: (1) синергізм компонентів і, як
результат, бактерицидну дію комбінації; (2) більш повільний розвиток
резистентності. Однак, обидва твердження не мають під собою достатніх
підстав. Співвідношення 1 частини триметоприму до 5 частин сульфаметоксазолу було
вибрано для того, щоб у сироватці їх співвідношення складало 1:20
відповідно. Саме в цьому випадку invitro зазначається максимальний синергізм
двох препаратів відносно патогенних бактерій [24]. Однак цей фундаментальний принцип
"конструювання" ко-тримоксазол в даний час серйозно
заперечується [6]. По-перше,
більшість клінічних ситуацій, коли призначають ко-тримоксазол, не супроводжується
бактеріємією, тому більше значення має їх співвідношення в тканинах і
біологічних рідинах крім крові. З-за різної ліпофільності обсяг
розподілу триметоприму (біля 100л) більш ніж в 12 разів перевершує обсяг
розподілу сульфаметоксазолу (близько 8л), тому співвідношення концентрацій
препаратів у тканинах значно відрізняється від 1:20. У сечі, наприклад, воно може
досягати 1:1; при цьому будь-якої синергізм відсутній. По-друге, синергізм
може мати реальне значення для мікроорганізмів більш чутливих до сульфаніламідів, ніж до триметоприму. Однак
дози і співвідношення компонентів не завжди є оптимальними, що вимагає,
наприклад, як мінімум подвоєння стандартних доз ко-тримоксазол при гонореї або
бруцельозі. Тому пропонувалося для лікування гонореї використовувати співвідношення
триметоприму до сульфаметоксазол 3:1
[25]. Таким чином, синергізм в основному є лабораторним
феноменом і не має якого-небудь істотного значення для клінічної
ефективності ко-тримоксазол [6]. Триметоприм, можливо, уповільнює
розвиток резистентності до сульфаніламідів
[6]. Однак, підвищення чутливості до сульфаніламідів можна також
пояснити зниженням селективного тиску внаслідок зменшення їх
використання.
сульфаніламідних
компонент ко-тримоксазол в більшості клінічних ситуацій не представляє
цінності, що пов'язано з високою резистентністю поза-і внутребольнічной
мікрофлори до сульфаніламідів. Фактично перевага ко-тримоксазол над
триметопримом показано тільки при пневмоцистної інфекції [6]. Крім того, саме сульфаніламідних
компонент представляє ризик тяжких небажаних реакцій та лікарських
взаємодій, які особливо часто зустрічаються у хворих з хронічними захворюваннями
і людей похилого віку [6]. От чому з 1973
м. триметоприм стали застосовувати для монотерапії різних інфекцій.
Фармакокінетика [21]
Після прийому
всередину триметоприм добре всмоктується. При внутрішньому прийомі звичайної дози
триметоприму (160мг) концентрація в сироватці досягає піка (2мг/л) через
1-2ч, період напіввиведення становить 9-13ч. Через свою ліпофільності
триметоприм швидко і добре розподіляється в різних органах і тканинах,
особливо високі концентрації відзначаються в печінці, нирках, простатичної
рідини і вагінальному секреті. При запалених мозкових оболонках триметоприм,
як і сульфаметоксазол, добре проникає в ЦНС, де його концентрація становить
25-40% від сироваткової. Триметоприм виводиться переважно із сечею і менше
з жовчю; 60-80% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 24 год, а
метаболіти мають біологічну активність. Концентрація триметоприму в сечі
у багато разів перевищує інгібуючу концентрацію для більшості уропатогенов.
За ступенем всмоктування і екскреції сульфаметоксазол близький до триметоприму. При
ниркової недостатності виведення сульфаметоксазолу та триметоприму сповільнюється
до 20-30ч і більш, що вимагає зміни схеми застосування. Обидва препарати
видаляються при гемодіалізі.
Другим
антіфоліевим препаратом, що застосовуються в клінічній практиці з 1993р., є
бродімопрім. Він має подібний спектр активності з триметопримом, але відрізняється
від нього за фізико-хімічними та фармакокінетичним властивостями, зокрема більше
тривалим періодом напіввиведення (35ч). Досвід застосування бродімопріма поки дуже
обмежений [5].
Мікробіологія
Триметоприм
має виражену бактерицидну активність відносно багатьох
коків грампозитивних і грамнегативних паличок. Сульфаметоксазол більше
активний, ніж триметоприм тільки проти N.gonorrhoeae, Brucella spp., N.asteroides,
C.trachomatis. Ко-тримоксазол має широкий спектр активності та діє на
багато грампозитивні і грамнегативні мікроорганізми (табл.1).
Активність ко-тримоксазол відносно
госпітальних штамів грамнегативних бактерій, таких як ентеробактерій,
ацінетобактер, морганелла та ін варіабельна.
Табл. 1. Спектр
активності ко-тримоксазол
Чутливі
Помірно чутливі
Резистентні
S.aureus
S.pneumoniae
N.asteroides
H.influenzae *
M.catarrhalis
N.meningitidis
L.monocytogenes
E.coli
P.mirabilis
Salmonella
spp.
Shigella
spp.
Yersinia
spp.
Vibrio
cholerae
Aeromonas
hydrophilia
C.trachomatis
P.carinii
S.pyogenes
H.ducreyi
M.marinum
N.gonorrhoeae
Brucella
spp.
P.vulgaris
S.marcescens
K.pneumoniae
Enterobacter
spp.
Stenotrophomonas
(Xanthomonas) maltophilia
Burkholderia
(Pseudomonas) pseudomallei
Y.enterocolitica
Enterococcus
spp.
P.aerouginosa
Campylobacter
spp.
Helicobacter
spp.
Treponema pallidum
Анаероби (спороутворюючі і
неспороутворюючих)
* Включаючи
штами, які продукують b-лактамази.
Залежно
від чутливості до триметопримом і
сульфаніламідів W. Brumfitt і J.Hamilton-Miller (1994) розділили
мікрофлору на 4 категорії (табл. 2). До I категорії належать бактерії,
для яких invitro показаний синергізм між триметопримом і сульфаметоксазолом,
але клінічно він не підтверджено. В II категорію включені мікроорганізми, більш
чутливі до сульфаніламідів, ніж до триметоприму. До III категорії віднесені
бактерії, резистентні до обох компонентів та їх комбінації. І, нарешті, до IV
категорії відносяться мікрорганізми, чутливі до триметопримом, але
резистентні до сульфаніламідів: ентерококи, сульфаніламіду-резистентні штами
кишкових паличок. Для бактерій, що входять до IV категорії, немає ніяких
мікробіологічних підстав для доповнення триметоприму сульфаніламідами.
Табл. 2.
Розподіл мікрофлори в залежності від чутливості до триметопримом і
сульфаніламідів [6]
Чутливість до триметопримом
Чутливість до сульфаніламідів
Чутливі (МПК <100 мкг/мл)
Резистентні
(МПК> 100 мкг/мл)
Чутливі (МПК <2мкг/мл)
I категорія
IV категорія
E.coli
K.pneumoniae
P.mirabilis
Salmonella
spp.
S.aureus
S.pyogenes
Enterococcus spp.
Помірно чутливі
(МПК 4-32 мкг/мл)
II категорія
Neisseria
spp.
M.catarralis
Brucella
spp.
Nocardia
spp.
S.maltophilia
Bacteroides
spp.
Acinetobacter
spp.
B.pseudomallei
B.cepacia
Резистентні
(МПК> 32 мкг/мл)
III категорія
P.aeruginosa
M.tuberculosis
P. Huovinen і
співавт. помітили: "Триметоприм у вигляді монотерапії або в комбінації з
сульфаметоксазолом є досить ефективним і недорогим препаратом. У
останні роки позначений драматичне збільшення резистентності до триметопримом
на фоні резистентності до сульфаметоксазол. Механізми виникнення резистентності
і її поширеність серед патогенних бактерій показують значну
еволюційну адаптацію до триметопримом і сульфаметоксазол "[2].
Проведене
нами дослідження показало, що вітчизняна середу АГВ непридатна для
визначення чутливості до ко-тримоксазол
[30]. З огляду на високий вміст в АГВ тимідину не утворюються зони
придушення навколо дисків, що може призвести до неправильного трактування
результатів і виявлення помилкової резистентності. При визначенні чутливості
до ко-тримоксазол слід використовувати агар Мюллер-Хінтона і диски, що містять
1,25 мкг триметоприму та 23,75 мкг сульфаметоксазолу [32].
Сульфаніламіди,
будучи структурними аналогами пара-амінобензойної кислоти, діють як
конкурентні інгібітори дигідроптероатсинтетази, необхідної для біосинтезу
фолатів. У результаті порушується утворення дігідроптероевой кислоти --
проміжного продукту синтезу фолієвої кислоти, яка є субстратом
для синтезу нуклеїнових кислот бактерій. Найбільш частим механізмом
резистентності до сульфаніламідів у
клінічних штамів грамнегативних бактерій є плазмідна
резистентність, обумовлена наявністю альтернативних
сульфаніламіду-резистентних варіантів дигідроптероатсинтетази. Хромосомні
dhps мутації гена, що кодує дигідроптероатсинтетази, описані у
N.meningitidis, S.pneumoniae, B.subtilis, ведуть до резистентності до сульфаніламідів [14].
Триметоприм
є конкурентним інгібітором дигідрофолатредуктази і порушує один з
етапів синтезу нуклеїнових кислот - освіта тетрагідрофолієвої кислоти з
дигідрофолієвої. Існує три хромосомної-детермінованих механізму
резистентності до триметопримом: (1) втрата потреби в тимін; (2)
гіперпродукція дигідрофолатредуктази; (3) порушення проникності клітинної
стінки. Четвертим механізмом є плазмідна стійкість внаслідок
вироблення триметоприм-резистентних варіантів дигідрофолатредуктази,
обумовлює високий рівень резистентності до триметопримом [2].
Ко-тримоксазол дуже широко використовується для
лікування інфекцій дихальних шляхів, тому великий інтерес являє собою
проблема резистентності основних бактеріальних збудників цих інфекцій.
Пеніцилін-резистентні пневмококи стійкі до ко-тримоксазол в 75% випадків,
а цефотаксим-резистентні - у 95% [28].
У цілому, проміжний рівень резистентності до ко-тримоксазол (МПК 1-2мкг/мл)
відзначається у 18% пневмококів, а високий (МПК
