NMDA-рецептори
Найбільш
вивченими з іонотропних рецепторів глутамат є NMDA-рецептори. Їм
відводиться особлива роль у регуляції нейрональной збудливості, синаптичної
пластичності (Cotman CW еt al., 1987), а також у патогенезі епілепсії та
судом (Chapman AG 1998; Bradford HF 1995; Dingledine R. et al., 1990).
NMDA-рецептори
являють собою тетрамерний комплекс, що формується комбінацією двох
субодиниць: NR1 і NR2 (Laube B. et al., 1998). Кожна з субодиниць NMDA-рецептора
представлена рядом ізоформ, що виникають в результаті альтеранівного сплайсингу.
Різні їх комбінації формують рецептори, що розрізняються за
фармакологічному профілю, чутливості до Mg2 + і властивостей каналів (Sucher
N.J. et al., 1996).
Іонний
канал, утворений субодиниця, високо проникний для K +, Na +, Ca2 + (McBain
CJ, Mayer ML, 1994) і заблокований іоном Mg2 + потенціалзалежні способом (Nowak
L. et al., 1984). Деполяризація постсинаптичні мембрани (від -50 до -30 мВ),
викликана активацією інших глутаматних іонотропних рецепторів, усуває
«Магнієвий блок» і приводить до відкриття каналу. Іонофор NMDA-рецепторів є
ділянкою зв'язування так званих «канальних» блокаторів (фенциклідін,
кетаміну, мемантіна, МК-801) (Dingledine R. et al., 1999; McBain CJ, Mayer
M.L., 1994).
Застосування
радіолігандного аналізу показало найбільшу щільність NMDA-рецепторів у
кінцевому мозку, перш за все в гіпокампі, корі великих півкуль, мигдалин і
стріатуме (Maragos WF et al., 1988; Monaghan DT, Cotman CW, 1985).
Слід зазначити, що саме ці структури насамперед відповідальні за пам'ять
і навчання в традиційному розумінні цих слів і асоційовані з сенсорної
функцією, здійснення якої вимагає підвищеної ресурсу синаптической пластичності
(Беспалов А.Ю., Звартау Е.Е., 2000). Представляє також інтерес те, що
зазначені структури володіють низьким порогом епілептізаціі і високим ступенем
збудливості.
Під
всіх шарах гіппокампу виявлено високий рівень NMDA-рецепторів, за винятком
тел нейронів пірамідного і шорсткого шарів, а також striatum lucidum
(термінальна зона мшиста волокон гіппокампу). Серед кортикальних областей
асоціативні зони кори часто мають велику щільність рецепторів, ніж
проекційні зони. Фронтальне, інсулярного, піріформная, перірінальная і
передня поясна кора також містять більше кількість рецепторів на відміну від
скроневої, потиличної, парієтальної і задній поясний ділянок кори. Гранулярні
коркові області мають виражену ламінарному розподілу NMDA-рецепторів.
Так, у зовнішніх шарах I-III і шарі Vа парієтальної кори показана більша
щільність рецепторів, ніж в інших кіркових шарах.
NMDA-рецептори
опосередковує збудливу дію глутамата, проте, воно не поширюється на
всі види активації нейрона. Вони не беруть участь у виникненні швидкого і
короткочасного порушення, з яким пов'язані фізіологічні реакції
(наприклад, захисний рефлекс одергіванія та ін.) Швидкі збудливі
постсинаптичні потенціали, характерні для подібних реакцій, що формуються при
участю іонотропних не-NMDA-рецепторів. Роль же NMDA-рецепторів велика в
патології нейронів, їх гіперактивації і епілептізаціі, тому що забезпечують
посилену і тривалу активацію нейронів. Показано, що селективний антагоніст
NMDA-рецепторів - аміно-5-фосфовалеріановая кислота - попереджує та послаблює
гіперактивації нейронів і судомні реакції, але істотно не впливає на
фізіологічні рухові реакції (Крижановський Г.Н., 1997).
В
фізіологічних умовах NMDA-рецептори активуються міллімолярнимі
концентраціями глутамата, який присутній в синаптической щілини протягом
декількох мілісекунд (Clements JD et al., 1992). При патологічної
імпульсації рецептори активуються мікромолярнимі концентраціями, але протягом
значно більшого часу (Globus MY et al., 1988). У результаті цього
відбувається збільшення концентрації Са2 + в клітинах і накопичення іонів К + у
позаклітинної просторі. "Кальцієва перевантаження" нейронів і
активація Са2 +-залежних процесів (підвищення активності протеаз, кіназ,
ендонуклеаз, ліпооксігеназ, фосфоліпази А2 та ін ферментів) веде до
значних змін у метаболізмі та генетичному апараті клітини,
неконтрольованого дії вільних радикалів і може призвести до необоротної
клітинної загибелі (Choi DW, 1985). В даний час вважається, що
надходження іонів Са2 + всередину клітини через канали NMDA-рецепторів є
ключовою подією в реалізації токсичних ефектів глутамата (Bading H. et
al., 1993). Так, встановлено, що еквівалентний підйом внутрішньоклітинної
концентрації Са2 +, що надходить через потенціал-залежні кальцієві канали,
призводить до менших нейрональних пошкоджень (Dubinsky JM et al. 1991).
Насичення нейронів іонами кальцію служить тригером для мобілізації іонів з
внутрішньоклітинного депо, що також має значення в токсичних ефектах
глутамата (Frandsen A. et al., 1992; Lei SZ et al., 1992). Підвищення
концентрації позаклітинного К + розглядається багатьма авторами як один з
найважливіших механізмів залучення нейронів у епілептичний процес (Dichter MA
et al., 1972; Hillman H., 1970). Зрошення зрізів мозку середовищем, збагаченої
іонами К +, як відомо, є моделлю епілептогенеза in vitro. Так, у полі
СА1 гіппокампу підвищення К + індукує спонтанні електрофізіологічні судоми
з тонічної і клонічні фазами, характерними для фокальної епілепсії (Traynelis
S.F., Dingledine R., 1988).
Додатковим
результатом активації NMDA-рецепторів є внутрішньоклітинна продукція
активних форм кисню, насамперед супероксид-аніону і гідроксид-радикала.
При дефіциті аргініну, субстрату нітроксідсінтази, також може утворюватися супероксид-аніон.
В умовах надмірної освіти різних радикалів можливо взаємодія
вторинного месенджера - оксиду азоту та супероксиду з утворенням
пероксінітріта, що володіє виключно високим окислювальним потенціалом (Ha
H.C., Snyder S.H., 2000).
Таким
чином, гіперактивація NMDA-рецепторів, безсумнівно, вносить певний внесок
в судорожну активність і пов'язану з нею загибель нейронів, що також
підтверджується великою кількістю експериментальних даних про виражене
протисудомний ефект антагоністів NMDA-рецепторів, що проявляється на
різних моделях судом. Так, існують вказівки на посилення антагоністами
NMDA-рецепторів лікувального ефекту бензодіазепінів і барбітуратів за даних
станах (Федонюк В.П. і співавт., 2001).
Глутамат
відіграє важливу роль у процесах диференціювання, міграції та життєздатності
нейронів, в основному, через посилення вхідного струму Ca + + (Hack and Balazs 1994
, Yano et al. 1998).
Блокада
НМДА рецепторів у пренатальний період [дізоцілпіном (MK-801), фенциклідін,
етанолом] може визиветь апоптоз в уразливих нейронах (селективна уразливість,
що залежить від стадії розвитку) (Ikonomidou et al. 1999).
Переклад:
Іванов І.М.
Список літератури
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/
