Сучасні дані по фармакології та клініці отруєння гамма-гідроксимасляна кислотою

M.S. Okun, L.A. Boothby, R.B. Bartfield, P.L. Doering. GHB: An Important Pharmacologic and Clinical Update/J Pharm Pharmaceut Sci 4 (2) :167-175, 2001

Скорочення:

ГОМК - Гамма-оксимасляная кислота

цГМФ - Циклічний гуанозинмонофосфат

ГАМК - Гамма-аміномасляна кислота

Абстракт

Інтоксикації гамма-гідроксимасляна кислотою (GHB, "бутират", гидроксибутират натрію, ГОМК) характеризуються досить високою летальністю серед пацієнтів. У зв'язку з що почастішали останнім часом випадками звернень за медичною допомогою, госпіталізацій та смертельних випадків, пов'язаних з вживанням GHB, виникла необхідність перегляду уявлень про фармакології, фармакокінетики, фармакодинаміку і про клінічні прояви інтоксикації GHB, а також про інші несприятливих ефекти, пов'язані із застосуванням даної речовини.

Введення

Нелегальне використання GHB у США пройшла кілька стадій. Спочатку GHB продавалася в магазинах "здорового харчування", поки не була вилучена з роздрібної продажу Food and Drug Administration (FDA) в 1991 році [1]. Однак інший документ, Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), дозволяв легальний продаж попередників GHB - гамма-бутіролактона (GBL) і 1,4-бутандіол [2]. У процесі метаболізму GBL і 1,4-бутандіол в організмі утворюється GHB і здійснює свої фармакологічні ефекти. З прикладів медичного застосування GHB слід згадати лікування нарколепсии, депресії, алкогольної абстиненції, епілепсії і застосування як засоби для наркозу [2]. Зловживання GHB включає в себе як ізольоване її використання, так і в поєднанні з іншими препаратами. Бодібілдери також використовують GHB, розраховуючи на її анаболічний ефект. Преклінічні дослідження GHB, в основному, зосереджені на її взаємодіях з нейромедіаторами ЦНС.

Токсичність GHB та її попередників значно зростає при її використанні разом з алкоголем і іншими наркотиками [3-5]. Така комбінація характеризується високими показниками захворюваності та летальності [1-8]. При спільному застосуванні GHB і алкоголю зростає ризик пригнічення дихальної системи, оскільки ці речовини потенціюють дію один одного [2]. У цій статті представлений огляд відомих даних по GHB; передбачається, що ці дані можуть бути корисні при організації невідкладної допомоги при інтоксикації GHB.

Що таке GHB?

GHB - це хімічна сполука, схоже за структурою на гальмівний неромедіатор ГАМК. Передбачається, що GHB виконує нейромодулірующую функцію в ЦНС, впливаючи на роботу дофамінергічекой і ГАМК-ергіческой систем [2]. Вважається, що фізіологічні і фармакологічні ефекти GHB опосередковані специфічними GHB-рецепторами, ГАМКб-рецепторами або їх комбінацією [9]. Преклінічні дослідження на мавпах продемонстрували, що GHB викликає ступор на зразок трансу, що супроводжується змінами ЕЕГ і гіпотермії [10]. При печінкової недостатності та алкогольної інтоксикації спостерігається зниження рівня синтезу та деградації GHB, що призводить до підвищення концентрації GHB в плазмі та збільшення її токсичності. [2,11].

Багато зловживають ГОМК, відвідуючи нічні клуби і рейви, у той час як інші синтезують ГОМК за рецептами з інтернету. Чимало і тих, хто вживає ГОМК, розраховуючи на її анаболічний ефект. Деякі використовують ГОМК для самолікування при депресії і алкоголізм, хоча її ефективність за даних діагнозів ще недостатньо підтверджена. Оскільки наявність ГОМК в алкогольних напоях практично неможливо визначити, вона придбала репутацію наркотику згвалтувань [3, 4]. Повідомляється про безліч смертельних випадків, пов'язаних з інтоксикацією ГОМК [12] і GBL [13] в США. Внаслідок випадків зловживання ГОМК, кожен випадок безпричинною раптової коми без вказівки на ЧМТ і на вживання інших препаратів, і без ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску слід розглядати як можливу передозування ГОМК і лікувати відповідно. Чи не розроблені рутинні скринінгові дослідження для GHB [14].

Передбачувані механізми дії: вплив на систему ГАМК

Точний механізм фармакологічної дії GHB залишається до кінці не вивченим. Однак, результати багатьох досліджень дозволяють припустити можливість присутності специфічних сайтів зв'язування ГОМК поза ГАМК-рецепторів [15, 16]. Також підтверджується, що ГОМК може відтворювати ефекти ГАМК, діючи в якості нейротрансмітера або нейромодулятора [17]. Існують докази того, що ГОМК модет діяти за ГАМК-незалежному механізму [15, 16]. Важливим для клініки питанням залишається: як ГОМК працює в межах ГАМК-ергіческой гальмівної системи? [17].

Поведінкові та біохімічні властивості ГОМК відрізняються від таких для ГАМК. Одні дослідники припускають, що ГОМК в рівній мірі не впливає на ГАМК і ГАМКб опосередковані реакції [18]. З даного питання є суперечливі дані [2,15-19]. За уявленнями деяких авторів, ГОМК НЕ є прекурсором ГАМК або ГАМК-агоністом. Тим не менше, попередник ГОМК, гамма-бутіролактон (GBL), може мати обмеженою ГАМК-агоністичної активністю [18]. Одна з теорій припускає, що ГАМКб-рецептори можуть стимулюватися ГАМК, що утворюється в процесі метаболізму ГОМК [19]. За іншою теорії ГОМК викликає опосередкований G-білками зниження активності аденілатциклази. Цей вплив здійснюється через специфічний (відмінний від ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, пов'язаний з G-протеїном [2, 16].

ГОМК відповідає багатьом критеріям нейромодулятора або нейротрансмітера, наприклад, вона є метаболітом ГАМК, синтезується і зберігається в нейронах [20]. При нейрональной деполяризації відбувається викид ГОМК у позаклітинне простір по кальцій-залежного механізму. Стимуляція рецепторів викликає гіперполяризацію в дофамінергічних структурах і зниження викиду дофаміну. Однак, в гіпокампі і у фронтальній корі ГОМК викликає деполяризацію, вторинна по відношенню до обміну цГМФ і інозитол-фосфату [11]. При метаболізмі ГОМК ГАМК знову не утвориться.

Передбачувані механізми дії: вплив на систему дофамина

ГОМК надає потужний гальмівний вплив на дофамінергічних систему. У нормі концентрація ГОМК в базальних гангліях в 2-3 більше, ніж в корі головного мозку [21]. ГОМК часто використовується в нейробіологічекіх дослідженнях, оскільки вона - одна з небагатьох речовин, які надають інгібірує, на викид дофаміну in vivo [22, 24, 25]. Помічено, що у щурів, анестезірованних уретаном [23], і у пацієнтів з високим рівнем кальцію в плазмі [24] розвивається парадоксальна реакція на ГОМК. У цих випадках ГОМК стимулює викид дофамина [23].

Передбачувані механізми дії: опіоїдні рецептори

ГОМК і морфін володіють схожими клінічними ефектами, включаючи ейфорію, пригнічення дихання, і потенційну можливість розвитку залежності [2, 26]. Ефекти ГОМК частково блокуються введенням налоксона [27, 28]. Механізм розвитку цього феномена невідомий. Було висловлене припущення, що ГОМК може діяти як прямий агоніст опіоїдних рецепторів, але дослідження показали, що ГОМК не зв'язується з мю, - дельта-і каппа-опіоїдними рецепторами [26]. ГОМК може мати непрямим антагонізмом, діючи через рецептори енкефалінів або динорфінів, але це тільки припущення [28]. Більш того, взаємодія налоксона і ГОМК може відбуватися не за опіоїдної механізмом, а по дофамінергічних механізму, який полягає в ослабленні гальмівного впливу ГОМК на викид дофамина в синапсах ЦНС [26, 27].

Інші центальние ефекти ГОМК, вивчені в дослідженнях на тварин

Інтраперітонеальная інфузія ГОМК викликає підвищення концентрації дофаміну в півкулях мозку і в гіпоталамусі. Далі відбувається зниження секреції норадреналіну в гіпоталамусі; концентрація НТ не змінюється. Низькі дози ГОМК можуть селективно впливати на активність катехоламінергіческіх нейронів [29]. На даний момент не ясно, як ці дані можна екстраполювати для мозку людини.

У деяких периферичних тканинах виявляється висока концентрація ГОМК. Вважається, що в умовах дефіциту енергетичних субстратів, ГОМК захищає тканини від гіпоксії і є резервним джерелом енергії. Відомо, що в умовах стресу концентрації ГОМК в плазмі крові підвищується. Таким чином, фізіологічна роль ГОМК в тканинах може полягати у поповненні енергетичних резервів [30, 31].

Вплив на сон і гормони росту

Вплив ГОМК на сон добре відомо [31-40]. Протягом перших двох годин після засипання спостерігається підвищення секреції гормону росту і Видовження четвертої стадії сну [32]. Бодмбілдери вживають ГОМК у розрахунку на цей ефект. Також спостерігається різке, але недовгий підвищення рівня пролактину і кортизолу. У той же час рівні ТТГ і метоніна не змінюються [32]. Фармакокінетика ГОМК була досліджена на невеликій групі пацієнтів з нарколепсии. Результати показали нелінійну кінетику і обмежені можливості по елімінації у пацієнтів, що одержували дозу 3 грама два рази за ніч. У різних за достовірністю (подвійні сліпі рандомізовані, плацебо-контрольовані) клінічних дослідженнях показано вплив ГОМК на всі фази сну і обгрунтована можливість застосування ГОМК для лікування пацієнтів з порушеннями сну. Перешкодою до більш широкого застосування ГОМК в цій якості є різні документи (у США), що обмежують її поширення. [37,39,40-45].

Лікування наркотичної залежності

У європейських країнах звичайною практикою є використання ГОМК для лікування наркотичної залежності [45-50]. В Італії прооділось дослідження з оцінки ефективності застосування діазепаму і ГОМК для лікування синдрому алкогольної абстиненції [46]. Показано, що ГОМК швидше купірує прояви даного синдрому, однак статистична оцінка відмінностей від діазепаму не проводилася. Обидва підходи до лікування були визнані безпечними і добру переносимість [46].

У неслепом мультіценторовом дослідженні була показана ефективність ГОМК у відношення синдрому алкогольної абстиненції. Пацієнти отримувала по 50 мг/кг ГОМК щодня. ГОМК добре переносилася і не мала серйозних побічних ефектів. Спостерігалося скорочення тривалості синдрому скасування, зменшення тяги до спиртного [47]. ГОМК значно послаблювала такі прояви синдрому відміни як тремор, пітливість, нудота, тривожність, депресія, занепокоєння. Відзначається побічний ефект у вигляді запаморочення [48]. Таким чином, ГОМК може стати важливим засобом у боротьбі з алкогольною залежністю і пов'язаних з нею синдромом скасування [46-50]. Для остаточного вирішення цього питання потрібні додаткові дослідження.

На рівні одиничних експериментальних досліджень вивчається можливість використання ГОМК для лікування синдрому відміни опіатів. Із-за недостатньої повторюваності і малої вибірки результати цих досліджень не можна з упевненістю визнати достовірними [51-54].

Небажані еффети ГОМК

Небажані ефекти ГОМК носять дозозалежний характер. Повідомляється, що преоральний прийом 10 мг/кг ГОМК викликає амнезію і гіпотонію. Дози 20-30 мг/кг викликають сомноленцію протягом 15 хв, тоді як доза більше 50 мг/кг призводить до втрати свідомості й до розвитку коми. Дози менше 10 мг/кг здатні викликати нудоту, блювоту, сплутаність свідомості та судомні реакції [55]. Також можуть спостерігатися пригнічення дихання, гіпотензія і брадикардія. Протягом декількох тижнів після прийому ГОМК може спостерігатися запаморочення. Клініка сумісної дії ГОМК і етанолу (або інших предметів зловживання) представляє найбільший інтерес [2-5]. Такі комбінації характеризуються важкими дихальними розладами та порушеннями з боку ЦНС [2-5,55].

При вживанні ГОМК може розвиватися синдром відміни тривалістю 3-12 днів, клініка якого характеризується безсонням, тривогою, тремором [20]. При вживанні ГОМК спостерігається гіпотермія і зміни ЕЕГ за типом комплексів пік-хвиля, що пояснює наявність судомних реакцій у вживають ГОМК. У дослідженнях не виявлено кореляції між гіпотермії і судомами при інтоксикації ГОМК. Мабуть, ці феномени розвиваються по не залежним друг від одного механізмам [56]. Клініцистам слід мати на увазі, що концентрації ГОМК в Плазі змінюються у відповідність з циркадних ритмів. В одному дослідженні продемонстровано, що денний рівень ГОМК в плазмі становив 61% від нічного. Це спостереження може мати клінічне значення, оскільки основна маса пацієнтів з передозуваннями ГОМК надходить в стаціонар у нічний час [57].

Лікування бутіратних інтоксикацій

Лікування інтоксикації ГОМК включає заходи з підтримання життя, оскільки більшість ефектів ГОМК (навіть у комбінації з іншими препаратами) нівелюються протягом кількох годин. Найбільш грізним проявом інтоксикації є пригнічення дихання, що може призвести до гіпоксії і летального результату. Великою проблемою в лікуванні пацієнтів, які купили ГОМК на вулиці, є те, що неможливо оцінити дозу, що вони прийняли. Більше того, часто пацієнти впевнені, що взяли невелику дозу, хоча в насправді вони вживали більш концентрований препарат. Обгрунтованість введення налоксона при інтоксикації ГОМК спірна. Як сказано вище, налоксон - це опіоїдний антагоніст, який блокує багато центральних ефекти ГОМК. З нашого досвіду ми можемо сказати, що багато вживають ГОМК спільно з опадами, що виявляється токсикологічними скринінгом. Оскільки це досить поширена практика, ми рекомендуємо використовувати налоксон, тим більше, що в експериментах на тваринах були отримані хороші результати.

Оскільки ГОМК використовується в схемах лікування епілепсії, виникає питання про обгрунтованість, позитивних і негативних сторонах використання антиконвульсантов в лікуванні судом, викликаних ГОМК. Зміни ЕЕГ, викликані інтоксикацією ГОМК, нормалізуються введенням пентобарбітала [58]. Миоклонические судоми усуваються этосуксимидом, послаблюються диазепамом і посилюються при введенні клоназепама [58]. Антиконвульсанти послаблюють миоклонические судоми при експериментальній профілактики інтоксикацій ГОМК [58]. Этосуксимид також зменшує ступор при інтокіскаціі ГОМК [58]. Механізм дії вальпроату і етосуксімда при інтоксикації ГОМК, мабуть, полягає в пригніченні ГОМК-дегідрогенази, що послаблює ГАМК-міметичної дії ГОМК на ГАМКб-рецептор [59]. Важливим питанням для клініциста залишається: не посилить чи застосування антиконвульсанти респіраторну депресію та інші центральні ефекти ГОМК у людини? Чіткого відповіді в даний час немає. Теоретично, бензодіазепіни повинні посилювати пригнічення дихання при інтоксикації ГОМК, в той же час внутрішньовенне введення вальпроату схвалено для подальших клінічних досліджень і позиціонується як потенційна схема лікування судомного синдрому при інтоксикації ГОМК. Діазепам успішно використовується для лікування синдрому відміни ГОМК і ГБЛ [60-62].

Іншим підходом до терапії інтоксикації ГОМК є застосування фізостигміну [1,63-65]. Раніше ГОМК використовували в Європі для анестезії. Її широке застосування було обмежено таким побічним ефектом, як повільне пробудження після операції. Henderson і Holmes показали, що внутрішньовенне введення 2 мг фізостигміну викликає швидке, безпечне та стійке пробудження анестезірованних ГОМК пацієнтів протягом 2-10 хвилин [64]. Механізм цього феномена зачіпає, крім холинергической, дофамінергічних та ГАМК-ергіческую системи. Фізостигмін може викликати холінергічний криз, тому використовувати його потрібно з обережністю. До побічних ефектів належать нудота, блювота, гіперсалівація і брадикардія. Слід мати під рукою атропін, тим більше що ГОМК сама викликає брадикардію [63]. Незважаючи на доведену ефективність фізостигміну, його побічні ефекти можуть становити більшу небезпеку, ніж користь для лікування передозування ГОМК [65]. У нашому госпіталі ми не рекомендуємо застосування фізостигміну як рутинної процедури. Він використовується в невідкладної хірургії, коли необхідно привести пацієнта в свідомості для неврологічного або хірургічного обстеження у зв'язку з травмою.

Останнє зауваження з приводу лікування: багато пацієнтів з інтоксикацією ГОМК мають склонность до раптового самостійного пробудженню і агресивної поведінки. Рекомендується фіксувати пацієнтів з підозрою на передозування ГОМК. Іншою небезпекою раптового пробудження є мимовільна екстубація за відсутності адекватного дихання.

Механізми раптового пробудження

Цікавою рисою інтоксикації ГОМК є мимовільно пробудження від коми до нормального рівня свідомості, або навіть до гіперактивності. Подібне пробудження спостерігається у пацієнтів з ішемічним або геморагічним інсультом в басейні парамедіальних артерій, які кровоснабжают медіальний таламус і області ретикулярної системи. Протягом тривалого часу в них спостерігаються коливання рівня свідомості. За таких "синдромах пробудження" можуть застосовуватися агоністи дофаміну або амфетаміни. Відомо, що існують джерела дофаміну поза стріальной системи [66,67], і в даний час вони картіровани гістохімічними методами. Дофамінергічних провідні шляхи, що включають у себе області медіального таламуса в даний час не відомі. Ймовірним механізмом коми з раптовим пробудженням при інтоксикації ГОМК може бути тимчасове гальмування викиду дофамина в медіальному таламусі, що має сильний ингибирующий ефект на дофамінергічних систему в цілому. Парамедіанні інфаркт може служити моделлю для вивчення феномену раптового пробудження, механізми якого ще належить з'ясувати.

Клінічні прояви

"University of Florida for acute management "пропонує 8 класів клінічних прояви передозування ГОМК, ми представляємо вам 6 найбільш часто зустрічаються:

Таблиця 1. Клінічні прояви інтоксикації ГОМК        

1. Раптове пробудження             

2. Мимовільна екстубація з можливою аспірацією             

3. Спільне застосування з іншими препаратами             

4. Брадикардія і фібриляція передсердь             

5. Спільне застосування з Екстазі             

6. Спостереження пацієнта без застосування інтубації     

* Примітка перекладача *: Очевидно, автори під терміном "клінічні прояви інтоксикацій "розуміють щось інше, тому що зміст таблиці не відповідає назві.

Оскільки випадки спільного вживання кількох препаратів досить поширені, представляється цікаві порівняти центральні і периферичні ефекти ГОМК і інших популярних об'єктів зловживання.

Т Абліцов 2. Порівняння центральних ефектів ГОМК та інших препаратів.        

ГОМК         

Амнезія, втрата свідомості, кома, судомний синдром             

Кокаїн [70]         

Сплутаність свідомості, тривога, запаморочення, делірій, головний біль,   екзофтальм, геперрефлексія, втрата свідомості, судоми.             

Екстазі (MDMA) [71]         

ажитації, кома, судоми, мідріаз, паніка, параноя             

Етанол [72]         

Депресія центральної нервової системи, зниження або відсутність глибоких рефлексів, кома             

Опіати (героїн) [73]         

міоз, оцінка за шкалою Глазго менш 12             

Метамфетамін [74]         

ажитації, тривога, делірій, психоз, судоми             

    

Таблиця 3. Порівняння кардіоваскулярних ефектів ГОМК та інших препаратів        

ГОМК         

Брадикардія, гіпотензія             

Кокаїн [70]            

передсердно пароксизмальна тахікардія, гіпертензія, синдром раптової   смерті в результаті прямої кардіотоксичності             

Екстазі (MDMA) [71]         

Гіперетензія, що змінюються гіпотонією, спонтанне кровотеча,   тахікардія, шлуночкова аритмія             

Етанол [72]         

Виражена брадикардія з порушенням функції серця             

Опіати (героїн) [73]            

Синусовая бради-і тахікардія, гіпо-і гіпертензія, серцебиття,   непритомність             

Метамфетамін [74]            

передсердно-шлуночкова аритмія, гіпертензія, біль у грудях,   міокардіальної ішемія, серцебиття             

    

Таблиця  4. Вплив ГОМК та інших препаратів на дихальну систему        

GHB         

Пригнічення дихання             

Cocaine         

Дихання Чейна-Стокса             

Ecstasy (MDMA)         

Пригнічення дихання             

Ethanol         

Пригнічення дихання             

Heroin/Opiate         

Пригнічення дихання, ЧДД менш 12             

Methamphetamine         

диспное             

    

Список літератури

1. Okun M, Bartfield RB, Doering PL. GHB Toxicity: What You Need to Know. Emergency Medicine 2000:10-23.

2. Zvosec DL, Smith SW, McCutcheon BS, Spillane J, Hall BJ, Peacock EA. Adverse events, including death associated with the use of 1, 4-butanediol. New Eng J Med 2001; 344 (2) :87-94.

3. Weir E. Raves: a review of the culture, the drugs, and the prevention of harm. Can Med Assoc J 2000; 162 (13) :1843-48.

4. Schwartz RH, Milteer R. Drug-facilitated sexual assault ( `Date Rape '). South Med J 2000; 93 (6) :558-61.

5. O'Connell T, Kaye L, Plosay JJ. Gamma-hydroxybutyrate (GHB): A newer drug of abuse. American Family Physician 2000; 62 (11) :2478-83.

6. Shannon M, Quang LS. Gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone, and 1, 4-butanediol: a case report and review of the literature. Pediatr Emer Care 2000; 16 (6) :435-40.

7. Eggert MS, Waldrum MR. Gamma-hydroxybutyrate intoxication with respiratory failure: A still growing epidemic amoung adolescents and young adults. Chest 2000; 118 (4): 88s-9s.

8. Timby N, Eriksson A, Bostrom K. Gamma-hydroxybutyrate-associated deaths. Am J Med 2000; 108 (6) :518-19.

9. Tunnicliff G. Sites of action of gamma-hydroxybutyrate-A neuroactive drug with abuse potential. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35 (6): 581-90.

10. Snead OC. Gamma-hydroxybutyrate in the monkey, electroencephalographic, behavioral, and pharmacokinetic studies. Neurology 1978; 28 (7) :636-42.

11. Maitre M. The gamma-hydroxybutyrate signalling system in the brain: organization and functional implications. Prog Neurobiol 1997; 51 (3) :337-61.

12. Gamma-hydroxybutyrate use-New York and Texas, 1995-1996. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1997; 46 (13) :281-83.

13. Adverse events associated with ingestion of gamma-butyrolactone-Minnesota, New Mexico, and Texas, 1998-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1999; 48 (7) :137-40.

14. Louagie HK, Verstraete AG, De Soete CJ, Baetens DG, Calle PA. A sudden awakening from near coma after combined intake of gamma-hyroxybutyrate and ethanol. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35 (6) :591-94.

15. Bourguignon JJ, Schoenfelder A, Schmitt M, Wermuth CG, Hechler V, Charlier B, Maitre M. Analogues of gamma-hydroxybutyric acid. Synthesis and binding studies. J Med Chem 1988; 31 (5) :893-97.

16. Snead OC. Evidence for a G protein-coupled gamma-hydroxybutyric acid receptor. J Neurochem 2000; 75 (5) :1986-96.

17. Hosli L, Hosli E, Lehmann R, Schneider J, Borner M. Action of gamma-hydroxybutyrate and GABA on neurones of cultured rat central nervous system. Neurosci Lett 1983; 37 (3) :257-60.

18. Feigenbaum JJ, Howard SG. Gamma-hydroxybutyrate is not a GABA agonist. Prog Neurobiol 1996; 50 (1) :1-7.

19. Mathivet P, Bernasconi R. Binding characteristics of gamma-hydroxybutyric acid as a weak but selective GABA B receptor agonist. Eur J Pharmacol 1997; 321 (1) :67-75.

20. Galloway GP, Frederick SL, Staggers FE, Gonzales M, Stalcup SA, Smith DE. Gamma-hydroxybutyrate: an emerging drug of abuse that causes physical dependence. Addiction. 1997; 92 (1) :89-96.

21. Doherty J, Hattox S, Snead O, Roth R. Identification of endogenous gamma-hydroxybutyrate in human and bovine brain and its regional distribution in human, guinea pig, and rhesus monkey brain. J Pharmacol Exp Ther 1978; 207 (1) :130-9.

22. Hedou G, Chasserot-Golaz S, Kemmel V, Gobaille S, Roussel G, Artault JC, et al. Immunohistochemical studies of the localization of neurons containing the enzyme that synthesizes dopamine, GABA, or gamma-hydroxybutyrate in the rat substantia nigra and striatum. J Comp Neurol 2000; 426 (4) :549-60.

23. Howard SG, Feigenbaum JJ. Effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo. A microdialysis study in awake and anaesthetised animals. Biochem Pharmacolo 1997; 53 (1) :103-10.

24. Feigenbaum JJ, Howard SG. Does gamma-hydroxybutyrate inhibit or stimulate central dopamine release? Int J Neurosci.1996; 88 (1-2) :53-69.

25. Madden TE, Johnson SW. Gamma-hydroxybutyrate is a GABA B receptor agonist that increases the potassium conductance in rat ventral tegmental dopamine neurons. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287 (1) :261-5.

26. Fiegenbaum JJ, Simantov RG. Lack of effect of gamma-hydroxybutyrate on mu, delta, and kappa opioid receptor binding. Neurosci Lett. 1996; 212 (1) :5-8.

27. Feigenbaum JJ, Howard SG. Naloxone reverses the inhibitory effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo in awake animals: a microdialysis study. Neurosci Lett 1997; 224 (1) :71-4.

28. Schmidt-Mutter C, Gobaille S, Muller C, Maitre M. Prodynorphin and proenkephalin mRNSs are increased in rat brain after acute and chronic administration of gamma-hydroxybutyrate. Neurosci Lett 1999; 262 (1) :65-8.

29. Miguez I, Aldegunde M, Duran R, Veira JA. Effect of low doses of gamma-hydroxybutyric acid on serotonin, noradrenaline, and dopamine concentrations in rat brain areas. Neurochem Res. 1988; 13 (6) :531-3.

30. Mamelak M. Gamma-hydroxybutyrate: An endogenous regulator of energy metabolism. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13 (4) :187-198.

31. Mamelak M. Neurodegeneration, sleep, and cerebral energy metabolism: a testable hypothesis. J Geriatr Psychiatry Neurol 1997; 10 (1) :29-32.

32. Van Cauter E, Plat L, Scharf M, Leproult R. Simultaneous stimulation of slow wave sleep and growth hormone secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest 1997; 100 (3) :745-53.

33. Scharf MB, Lai AA, Branigan B, Stover R, Berkowitz DB. Pharmacokinetics of gammahydroxybutyrate (GHB) in narcoleptic patients. Sleep 1998; 21 (5) :507-14.

34. Scharf MB, Hauck M, Stover R, McDannold M, Berkowitz D. Effect of gamma-hydroxybutyrate on pain, fatigue, and the alpha sleep anomaly in patients with fibromyalgia. Preliminary report. J Rheumatol 1998; 25 (10) :1986-90.

35. Entholzner E, Mielke L, Pichlmeier R, Weber F, Scneck H. EEG changes during sedation with gamma-hydroxybutyric acid. Anesthesist 1995; 44 (5) :345-50.

36. Lammers GJ, Arends J, Declerck AC, Ferrari MD, Schouwink G, Troost J. Gamma-hydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993; 16 (3) :216-20.

37. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Thomas EE, Hiller FC. The effects of gamma-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: A double-blind study. Sleep 1990; 13 (6): 479-90.

38. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Hiller FC. Efficacy of gamma-hydroxybutyrate versus placebo in treating narcolepsy-cataplexy: double-blind subjective measures. Biol Psychiatry 1989; 26 (4) :329-30.

39. Lapierre O, Montplaisir J, Lamarre M, Bedard MA. The effect of gamma-hydroxybutyrate on nocturnal and diurnal sleep of normal subjects: further considerations on REM sleep-triggering mechanisms. Sleep 1990; 13 (1) :24-30.

40. Mamelak M, Sowden K. The effect of gamma-hydroxybutyrate on the H-reflex: Pilot study. Neurology 1983; 33 (11) :1497-1500.

41. Placement of gamma-butyrolactone in List I of the controlled substances act (21 USC 802 (34)). Drug Enforcement Administration, Justice. Final Rule. Fed Regist 2000; 65 (79) :21645-7.

42. GHB Slated for FDA Approval in 2001. http://www.ceri.com/GHB2001.htm, accessed May 18, 2001.

43. Peripheral and Nervous System Drugs Advisory Committee, notice of meeting. http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/021401a.htm, accessed May 18, 2001.

44. Orphan Drug Status for GHB, http://www.fda.gov/orphan/designat/list.htm, accessed May 18, 2001.

45. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee; Notice of Meeting. Fed Regist 2001; 66 (93): 24391.

46. Addolorato G, Balducci G, Capristo E, Attilia ML, Taggi F, Gasbarrini G et al. Gamma-hydroxybutyric acid (GHB) in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a randomised comparative study versus benzodiazepine. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23 (10) :1596-604.

47. Addolorado G, Castelli E, Stefanini G, Casella G. An open multicenter study evaluating 4-hydroxybutyric acid sodium salt in the medium term treatment of 179 alcohol dependent subjects. Alcohol Alcohol 1996; 31 (4) :341-5.

48. Gallimberti L, Canton G, Gentile N, Ferri M. Gamma-hydroxybutyric ccid for the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Lancet 1989; 30,2 (8666) :787-9.

49. Beghe ' F, Carpanini MT. Safety and tolerability of gamma-hydroxybutyric acid in the treatment of alcohol-dependent patients. Alcohol 2000; 20:223-5.

50. Gessa GL, Agabio R, Carai MA, Lobina C, Pani M, Reali R et al. Mechanism of the antialcohol effect of gamma-hydroxybutyric acid. Alcohol 2000; 20:271-6.

51. Rosen MI, Pearsall HR, Woods SW, Kosten TR. The effects of gamma-hydroxybutyric acid in opioid-dependent patients. J Subst Abuse Treat 1997; 14 (2) :149-54.

52. Rosen MI, Pearsall HR, Woods SW, Kosten TR. The effects of gamma-hydroxybutyric acid in naloxone-precipitated opiate withdrawal. Neuropsychopharmacology 1996; 14 (3) :187-93.

53. Gallimberti L, Schifano F, Forza G, Miconi L, Ferrara SD. Clinical efficacy of gamma-hydroxybutyric acid in treatment of opiate withdrawal. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1994; 244 (3) :113-4.

54. Gallimberti L, Cibin M, Pagnin P, Sabbion R, Pani PP, Pirastu R et al. Gamma-hydroxybutyric acid for treatment of opiate withdrawal syndrome. Neuropsychopharmacology 1993; 9 (1) :77-81.

55. Gamma-hydroxybutyrate poisoning. The Medical Letter 1991; 33 (836): 8.

56. Snead OC. Gamma-hydroxybutyric acid seizures bear no relation to core temperature. Epilepsia 1990; 31 (3) :253-8.

57. Hoes MJ, Vree TB, Guelen PJ. Circadian rhythm in plasma concentrations of gamma-hydroxybutyric acid in alcoholics. Int J Addict 1981; 16 (6) :1071-5.

58. Snead OC. Gamma-hydroxybutyrate in the monkey. Effect of intravenous anticonvulsant drugs. Neurology 1978; 28 (11) :1173-8.

59. Hechler V., Ratomponirina C, Maitre M. Gamma-hydroxybutyrate conversion into GABA induces displacement of GABA B binding that is blocked by valproate and ethosuximide. J Pharmacol Exp Ther 1977; 281 (2) :753-60.

60. Addolorato G, Caputo F, Capristo E, Gasbarrini G. Diazepam in the treatment of GHB dependence. Br J Psych 2000; 177:181.

61. Price G. In-patient detoxification after GHB dependence. Br J Psych 2000; 177:181.

62. Catalano MC, Glass JM, Catalano G, Burrows SL, Lynn WA, Weitzner BS. Gamma-butyrolactone (GBL) withdrawal syndromes. Psychosomatics 2001; 42:1.

63. Yates W, Viera AJ. Physostigmine in the treatment of gamma-hydroxybutyric acid overdose. Mayo Clin Proc 2000; 75 (4) :401-2.

64. Henderson, R., Holmes, C. Reversal of the anaesthetic action of sodium gamma-hydroxybutyrate. Anaesth Intensive Care 1976; 4 (4) :351-4.

65. Cadicott DG, Kuhn M. Gamma-hydroxybutyrate overdose and physostigmine: Teaching new tricks to an old drug? Annals of Emergency Medicine 2001; 37 (1) :99-102.

66. Kaasin V, Nagren K, Hietala J, et. al. Extrastriatal dopamine D2 and D3 receptors in early and advanced Parkinson's Disease. Neurology 2000 Apr 11; 54 (7) :1482-87.

67. Fujita M, Verhoeff NP, Varrone A, et. al. Imaging extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy by endogenous dopamine in healthy humans. Eur J Pharmacol 2000 Jan 10; 387 (2) :179-188.

68. Dyer JE, Roth B, Hyma BA. Gamma-hydroxybutyrate withdrawal syndrome. Ann Emerg Med 2001; 37 (2) :147-53.

69. Craig K, Gomez HF, McManus JL, Bania TC. Severe gamma-hydroxybutyrate withdrawal: a case report and literature review. J Emerg Med 2000; 18 (1) :65-70

70. Pearman K. Cocaine: a review. J Laryng Otol. 1979; 93:1191-99.

71. O'Connor B. Hazzards associated with the recreational drug 'ecstasy'. Br J Hosp Med. 1994; 52 (10) :507-14.

72. Speigelman R. Treatment of ethanol intoxication. Drug Info Bull. 1980; 14 (2) :1-3.

73. Sporer KA. Acute heroin overdose. Ann Int Med. 1999; 130 (7) :584-90.

74. Derlet  RW, Heischober B. Methamphetamine: stimulant of the 1990s?. Wes J Med. 1990; 153 (6) :625-27.

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/