Негастроінтестінальние прояви хелікобактерної
інфекції
С. В. Бельмер, доктор медичних наук, професор,
Т. В. Гасиліна, кандидат медичних наук, Е. М.
Лук'янова
РГМУ, Москва
За
два десятиліття, що минули з моменту відкриття австралійськими вченими B. J.
Marshall та J. R. Warren (1983) пілоричного бактерії (НР), накопичилося
досить багато даних, що дозволяють висунути припущення про існування
негастроінтестінальних проявів хелікобактерної інфекції (рис.1). Причому ці
дані нерідко мають досить суперечливий характер. У більшості випадків
потрібне проведення додаткових поглиблених досліджень, а можливі
патогенетичні механізми негастроінтестінальних ефектів НР-інфекції залишаються
практично невивченими. Більшість робіт присвячено зв'язку НР і розвитку ІХС,
цукрового діабету, а також ряду захворювань шкіри. Найбільше число досліджень
присвячено зв'язку НР-інфекції та ІХС, що, мабуть, не випадково, тому що
захворювання серця залишаються на першому місці серед причин смерті у дорослої
населення.
Малюнок
1. Місце хелікобактерної інфекції при захворюваннях негастроінтестінальних
НР
і ІХС. Дійсно, в найбільшій кількості робіт, присвячених
негастроінтестінальним поразок при хелікобактерної інфекції, розглядається
зв'язок НР з патологією серцево-судинної системи, але єдності серед авторів
цих досліджень немає: частина дослідників переконана в тому, що НР підвищує
ризик ІХС по крайней мере в два рази; є вчені, які дотримуються
протилежної думки. Цікаво, що і ті й інші роблять свої висновки на
підставі обстеження значних груп пацієнтів і здорових осіб.
В
Зокрема, Murray L. J. і співавт. при обстеженні 1182 чоловіків і 1198 жінок у
віці 25-64 років виявили зв'язок, хоча і недостовірну, між інфікуванням і
розвитком ІХС (odds ratio 1,51 (95% довірчий інтервал 0,93-2,45, p = 0,1)
[17]. В іншому дослідженні Pellicano R. і співавт. дійшли до висновку, що НР
достовірно частіше зустрічається в групі хворих з інфарктом міокарда, ніж у популяції
в цілому (77% в порівнянні з 59%, p <0,05; odds ratio 2,36 при 95%
довірчому інтервалі 1,08-5,31) [21]. Показано також, що рівень
антихелікобактерного IgG частіше в осіб, які загинули від захворювань серця (151 ng/ml),
в порівнянні з вижили після перенесеного інфаркту міокарда (88 ng/ml) (p =
0,034), а у хворих з інфарктом міокарда вище в порівнянні з рівнем у
контрольній групі (58 ng/ml) (p = 0,039) [1]. При цьому ризик ІХС частіше в осіб,
інфікованих вірулентними CagA + штамами НР [20].
В
Водночас McDonagh T. A. і співавт. вказують лише на помірно підвищену
частоту інфікування серед пацієнтів з інфарктом міокарда в порівнянні з
популяцією [14], а Wald N. J. і співавт. в ході масштабного обстеження, в
якому прийняли участь 21 520 чоловіків у віці 35-64 років, не виявили зв'язку
між інфікуванням НР і ризиком ІХС [29].
Можливі
шляхи реалізації ефекту НР на серцево-судинну систему до кінця не
встановлені. Найбільш поширена точка зору, що підвищений
кардіоваскулярний ризик у пацієнтів, інфікованих НР, визначається
можливістю підвищення фібриногену, зниження HDL-холестеролу, підвищення
гомоцистеїну і можливими перехресними імунологічними реакціями на білки
людини і бактерій [27]. Деякі автори, однак, заперечують факт впливу НР
на фібриногену рівень [17, 19], так само як і на інші класичні фактори
ризику розвитку ІХС, що зустрічаються приблизно з однаковою частотою як у
інфікованих, так і неінфікованих осіб [21]: рівень холестерину і глюкози
в крові, підвищення артеріального тиску. Від наявності чи відсутності НР не залежать також рівні
факторів згортання крові PAI-1, vWF, фактора VII [19]. У той же час рівень
тригліцеридів у крові в інфікованих осіб вище, ніж у неінфікованих [18].
І
все-таки наявні дані дозволяють стверджувати, що НР може бути пов'язаний з
цереброваскулярними захворюваннями та коронарним атеросклерозом. За даними Markus
H. S. і співавт., цереброваскулярні поразки достовірно асоціюються з
присутністю НР (odds ratio 1,78, 95% довірчий інтервал 1,14-2,77).
Показано, що середнє значення ступеня каротидного стенозу вище у
інфікованих осіб [відповідно 37,3 (29,7)% порівняно з
неінфікованими - 27,9 (26,2)%, p = 0,01] [12]. Зв'язок ступеня звуження судин
серця з інфікуванням НР показана також Ossei-Gerning N. і співавт. [19]. За
даними Whincup P. H. і співавт., інфікування НР спостерігалося не тільки у 70%
хворих з інфарктом міокарда (odds ratio 1,77, 95% довірчий інтервал 1,06-2,95,
p = 0,03), але і у 68% хворих з інсультом (odds ratio 1,57, 95% довірчий
інтервал 0,95-2,60, p = 0,07), що вказує на загальний судинний механізм
ураження [30].
Можливо,
атерогенних ефект НР обумовлений підвищенням рівня гомоцистеїну в крові, що
пов'язано зі зниженням вмісту у організмі фолієвої кислоти і кобаламін.
Ймовірно, мова також може йти про існування аутоімунного механізму з
агресією проти ендотеліальних клітин [22]. Показано, що компоненти
атеросклеротичних бляшок реагують з anti-VacA і anti-CagA антитілами і, хоча
результати визначення ДНК НР у самих атеросклеротичних бляшках вельми
суперечливі [5], існують докази, що anti-CagA антитіла
безпосередньо взаємодіють з деякими білками судинної стінки [7].
Таким
чином, результати різних досліджень, спрямованих на вивчення ролі НР у
розвитку ІХС, надзвичайно суперечливі. Попереду ще багато чого зробити, щоб
остаточно визначити значення даного мікроорганізму в розвитку захворювань
серцево-судинної системи, особливості механізмів можливого впливу.
Швидше за все, має місце повільно прогресуючий аутоімунний процес,
ініційований НР, що сприяє разом з іншими факторами розвитку
атеросклерозу і призводить до ІХС, а у деяких хворих до порушення мозкового
кровообігу.
В
зв'язку з цим хотілося б навести аж ніяк не нові результати досліджень Mendall
M. A. і співавт., що представили достовірні дані НР у розвитку ІХС (odds ratio
2,28, хі2 = 7,35, p = 0,007). Дослідники відзначили вплив
соціально-економічних умов життя в дитинстві на можливість розвитку ІХС,
обумовлену НР [15]. Отже, на сьогоднішній день ми не можемо виключити,
що профілактика інфікування НР, що проводиться в дитячому віці, відіграє важливу
роль у профілактиці ІХС у дорослих.
НР
і цукровий діабет. Досить велика кількість досліджень присвячено ролі НР
в еволюції цукрового діабету 1-го типу у дітей (рис. 2). Переважна
більшість дослідників відзначають більш високу частоту інфікування НР
хворих дітей з цукровим діабетом в порівнянні з рівнем інфікування в
відповідної популяції за віком. При обстеженні 88 дітей з цукровим
діабет 1-го типу Arslan D. і співавт. виявили антихелікобактерного-IgG антитіла
у 49 з 88 (55,6%) хворих та у 13 з 42 (30,9%) здорових дітей (p <0,01).
Слід особливо підкреслити, що інфікованість визначається давністю діабету:
тривалість захворювання серед інфікованих дітей була достовірно вище, ніж в
неінфікованих. Begue R. E. і Совт. відзначили, що НР інфікованим дітям
потрібна велика добова доза інсуліну, а рівень глікозильованого
гемоглобіну у них достовірно вище [3].
Малюнок
2. Патогенетичні механізми, пов'язані з НР при цукровому діабеті 1-го типу
За
даними Salardi S. і співавт., в перші роки захворювання на цукровий діабет частота
інфікування дітей HP не відрізняється від такої в популяції (з урахуванням віку,
статі, етнічного та соціально-економічних факторів), проте збільшується з
віком і досягає максимальних значень у дітей старше 12 років. Автори
припустили, що розвиток атрофічного гастриту у хворих з довгостроково поточних
цукровий діабет пов'язане з НР-інфекцією [26]. Та обставина, що
інфікованість НР наростає з віком і залежить від тривалості захворювання
діабет, відзначили багато авторів. Підтверджено також, що від того, як давно
пацієнт страждає на діабет, що також залежить частота виявлення антитіл до
парієтальних клітинах шлунка і острівцевих клітин підшлункової залози [2].
Крім того, в інфікованих НР дітей, хворих на цукровий діабет, частіше виявляються
антитіла до білків коров'ячого молока [23].
Справедливості
заради слід відзначити наявність нечисленної групи дослідників,
заперечують будь-яке значення НР-інфекції при цукровому діабеті. Так, Dore M.
P. і співавт. в ході дослідження, в якому взяв участь 891 дитина,
встановили, що серед хворих на цукровий діабет 1-го типу інфікування НР
зустрічається вірогідно рідше, ніж у дітей без діабету (25% у порівнянні з 9%
відповідно; p = 0,1), причому ці дані не залежать від віку дітей [6].
Подібні спостереження потребують окремого розгляду, а їх результати можуть бути
пов'язані з якимись особливостями обстежених груп.
Виходячи
з наявних даних, можна зробити висновок, що НР, звичайно ж, не є
причиною цукрового діабету, але здатний посилювати його перебіг. Наявність
цукрового діабету у дитини протягом більш або менш тривалого періоду
часу сприяє колонізації НР. Можна припустити, що персистенція НР,
як це спостерігається і в інших ситуаціях, ініціює вироблення аутоантитіл, в
тому числі підсилює вироблення антитіл до тканини підшлункової залози. Як
відомо, вироблення аутоантитіл до острівцевих клітинам лежить в основі цукрового
діабету 1-го типу, а інфікування НР здатне посилити цей процес.
Підтверджує цю гіпотезу той факт, що в інфікованих НР хворих частіше
спостерігаються ознаки декомпенсації діабету: підвищення рівня глікозильованого
гемоглобіну, необхідність збільшувати добову дозу інсуліну. Розвиток
атрофічного гастриту у частини хворих має аутоімунних основу, тому що
показана підвищене вироблення антитіл до парієтальних клітинах шлунка, яка,
у свою чергу, може визначатися аутоімунної природою цукрового діабету 1-го
типу або бути ініційована персистенцією НР. У той же час можливість розвитку
атрофічного гастриту у хворого з НР-інфекцією визначається особливостями
генотипу інтерлейкіну-1b хворого [13]. Роль інтерлейкінового статусу показана
також при діабетичної нефропатії [11]; з одного боку, це підтверджує
можливість реалізації цього неспецифічного механізму, а з іншого боку,
дозволяє припустити, що існує зв'язок між НР-інфекцією і поразкою
нирок. Останній аспект, проте, залишається абсолютно невивченим. Таким
чином, заходи з визначення антихелікобактерного антитіл можна
рекомендувати включати в план обстеження дітей з цукровим діабетом, а при
необхідності - проводити ерадикаційної терапію.
НР
і захворювання шкіри. Численні дослідження вказують на те, що
запальний процес у шлунково-кишковому тракті, в тому числі пов'язаний з НР,
може бути причиною хронічної кропив'янки [9, 24]. Liutu M. і співавт. у 40 з
107 дітей з хронічною кропив'янкою виявили антитіла класу IgG до НР, причому
активний гастрит був підтверджений у 30 з 32 НР-позитивних пацієнтів, а
підвищений рівень IgE визначався у 64% НР-позитивних та у 39% НР-негативних
пацієнтів [10]. При цьому ерадикація НР не призводить до повного виліковування, однак
знижує тяжкість процесу і потреба в антигістамінних препаратах, що, в
свою чергу, може бути пов'язане з лікуванням хелікобактерної гастриту [8].
Ерадикація НР сприяє поліпшенню стану хворих з рожевими вуграми,
причому особливе значення має санація порожнини рота [28].
У
пацієнтів з атопічним дерматитом і харчовою алергією досить часто
зустрічаються антихелікобактерного антитіла [4]. У ході досліджень також
показано підвищення ефективності лікування атопічного дерматиту при
одночасної ерадикації НР [16].
Торкаючись
захворювань інших систем, не можна виключити патогенетичну роль НР і при
наявність деяких аутоімунних захворювань, у тому числі хвороби Сьегрена,
тромбоцитопенічній пурпури, аутоімунних нефропатії і полінейропатії.
Нарешті,
було показано, що в інфікованих НР дівчаток у пубертатний період відзначається
затримка статевого розвитку в порівнянні з неінфікованими (середній ріст --
163,4 см в порівнянні з 165,2 см, p = 0,023) [25]. Природа даного феномена
залишається невстановленою.
Таким
чином, при багатьох захворюваннях інфікування НР вносить визначений вклад протягом
патологічного процесу. У більшості випадків простежується аутоімунний
механізм пошкодження, ініційований НР, хоча багато деталей реалізації цього
механізму залишаються невивченими. Подальша розробка проблеми дозволить
виявити і інші шляхи впливу НР на макроорганізму, проте вже зараз
очевидна необхідність обліку хелікобактерної інфекції при визначенні тактики
ведення пацієнтів, які страждають негастроінтестінальнимі захворюваннями, як
дорослих, так і дітей.
Література
1. Alkout A. M., Ramsay E. J.,
Mackenzie D. A., Weir D. M., Bentley A. J., Elton R. A., Sutherland S.,
Busuttil A., Blackwell C. C. Quantitative assessment of IgG antibodies to
Helicobacter pylori and outcome of ischaemic heart disease// FEMS Immunol Med Microbiol.
2000 Dec; 29 (4) :271-4.
2. Barrio R., Roldan M. B., Alonso
M., Canton R., Camarero C. Helicobacter pylori infection with parietal cell
antibodies in children and adolescents with insulin dependent diabetes
mellitus// J Pediatr Endocrinol Metab. 1997 Sep-Oct; 10 (5) :511-6.
3. Begue R. E., Mirza A., Compton
T., Gomez R., Vargas A. Helicobacter pylori infection and insulin requirement
among children with type 1 diabetes mellitus// Pediatrics. 1999 Jun;
103 (6): e83.
4. Corrado G., Luzzi I., Pacchiarotti
C., Lucarelli S., Frediani T., Cavaliere M., Rea P., Cardi E. Helicobacter
pylori seropositivity in children with atopic dermatitis as sole manifestation
of food allergy// Pediatr Allergy Immunol. 2000 May; 11 (2) :101-5.
5. Dore M. P., Sepulveda A. R.,
Cherchi G. B., Marras L., Bacciu P. P., Piccolo D., Manca M., Graham D. Y.,
Realdi G. Helicobacter pylori DNA is not detected in atherosclerotic plaques of
dyspeptic patients// European Helicobacter Study Group. Abstracts from
Strasbourg Workshop. 2001. A13/01.
6. Dore M. P., Bilotta M., Malaty H.
M., Pacifico A., Maioli M., Graham D. Y., Realdi G. Diabetes mellitus and
Helicobacter pylori infection// Nutrition. 2000 Jun; 16 (6) :407-10.
7. Franceschi F., Sepulveda A. R.,
Gasbarrini A., Gasbarrini G., Graham D. Y., Genta R. M.Cross-reactivity between
anti-CagA antibodies and vascular antigens// European Helicobacter Study Group.
Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/05.
8. Kalas D., Pronai L., Ferenczi K.,
Palos G., Daroczy J. Connection between Helicobacter pylori infection and
chronic gastrointestinal urticaria// Orv Hetil. 1996 Sep 8; 137 (36) :1969-72.
9. Kranke B., Mayr-Kanhauser S.,
Aberer W. Helicobacter pylori in acquired cold urticaria// Contact Dermatitis.
2001 Jan; 44 (1) :57-8.
10. Liutu M., Kalimo K., Uksila J.,
Kalimo H. Etiologic aspects of chronic urticaria// Int J Dermatol. 1998 Jul;
37 (7) :515-9.
11. Loughrey B. V., Maxwell A. P.,
Fogarty D. G., Middleton D., Harron J. C., Patterson C. C., Darke C., Savage D.
A. An interluekin 1B allele, which correlates with a high secretor phenotype,
is associated with diabetic nephropathy// Cytokine. 1998 Dec; 10 (12) :984-8.
12. Markus H. S., Mendall M. A.
Helicobacter pylori infection: a risk factor for ischaemic cerebrovascular
disease and carotid atheroma// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Jan;
64 (1) :104-7.
13. McColl K. E. L., El-Omar E.
Mechanisms involved in the development of hypochlorhydria and pangastritis in
Helicobacter pylori infection// Helicobacter pylori. Basic mechanisns to clinical
cure. 2000. Ed. R. H. Hunt and G. N. J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers.
2000. P. 373-384.
14. McDonagh T. A., Woodward M.,
Morrison C. E., McMurray J. J., Tunstall-Pedoe H., Lowe G. D., McColl K. E.,
Dargie H. J. Helicobacter pylori infection and coronary heart disease in the
North Glasgow MONICA population// Eur Heart J. 1997 Aug; +18 (8): 1257-60.
15. Mendall M. A., Goggin P. M.,
Molineaux N., Levy J., Toosy T., Strachan D., Camm A. J., Northfield T. C.
Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease// Br Heart
J. 1994 May; 71 (5) :437-9.
16. Murakami K., Fujioka T.,
Nishizono A., Nagai J., Tokieda M., Kodama R., Kubota T., Nasu M. Atopic
dermatitis successfully treated by eradication of Helicobacter pylori// J
Gastroenterol. 1996 Nov; 31 Suppl 9:77-82.
17. Murray L. J., Bamford K. B.,
O'Reilly D. P., McCrum E. E., Evans A. E. Helicobacter pylori infection:
relation with cardiovascular risk factors, ischaemic heart disease, and social
class// Br Heart J. 1995 Nov; 74 (5) :497-501.
18. Niemela S., Karttunen T.,
Korhonen T., Laara E., Karttunen R., Ikaheimo M., Kesaniemi Y. A. Could
Helicobacter pylori infection increase the risk of coronary heart disease by
modifying serum lipid concentrations?// Heart. 1996 Jun; 75 (6) :573-5.
19. Ossei-Gerning N., Moayyedi P.,
Smith S., Braunholtz D., Wilson JI, Axon A. T., Grant P. J. Helicobacter pylori
infection is related to atheroma in patients undergoing coronary angiography//
Cardiovasc Res. 1997 Jul; 35 (1) :120-4.
20. Pasceri V., Cammarota G., Patti
G., Cuoco L., Gasbarrini A., Grillo R. L., Fedeli G., Gasbarrini G., Maseri A.
Association of virulent Helicobacter pylori strains with ischemic heart
disease// Circulation. 1998 May 5; 97 (17) :1675-9.
21. Pellicano R., Mazzarello M. G.,
Morelloni S., Allegri M., Arena V., Ferrari M., Rizzetto M., Ponzetto A. Acute
myocardial infarction and Helicobacter pylori seropositivity// Int J Clin Lab
Res. 1999; 29 (4) :141-4.
22. Pellicano R., Oliaro E.,
Gandolfo N., Aruta E., Mangiardi L., Orzan F., Bergerone S., Rizzetto M.,
Ponzetto A. Ischemic cardiovascular disease and Helicobacter pylori. Where is
the link?// J Cardiovasc Surg (Torino). 2000 Dec; 41 (6) :829-33.
23. Pocecco M., Buratti E.,
Tommasini A., Torre G., Not T. High risk of Helicobacter pylori infection
associated with cow's milk antibodies in young diabetics// Acta Paediatr. 1997
Jul; 86 (7) :700-3.
24. Radenhausen M., Schulzke J. D.,
Geilen C. C., Mansmann U., Treudler R., Bojarski C., Orfanos C. E., Tebbe B.
Frequent presence of Helicobacter pylori infection in chronic urticaria// Acta
Derm Venereol. 2000 Jan-Feb; 80 (1) :48-9.
25. Reshetnikov O. V., Kurilovich S.
A., Denisova D. V., Zavyalova L. G., Granberg C., Haiva V. M. Helicobacter
pylori infection is Associated with Growth retardation, but not with Serum
Lipid Levels in Adolescents in a Community-Based Study// European Helicobacter
Study Group. Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/06
26. Salardi S., Cacciari E.,
Menegatti M., Landi F., Mazzanti L., Stella F. A., Pirazzoli P., Vaira D.
Helicobacter pylori and type 1 diabetes mellitus in children// J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 1999 Mar; 28 (3) :307-9.
27. Strachan D. P.
Non-gastrointestinal consequences of Helicobacter pylori infection// Br Med
Bull. 1998; 54 (1) :87-93.
28. Szlachcic A., Pytko-Polonczyk
J., Sliwowski Z., Karczewska E., Bielanski W., Konturek S. J. Is Helicobacter
pylori (Hp) connected with Rosacea?// European Helicobacter Study Group.
Abstracts from Strasbourg Workshop. 2001. A13/08.
29. Wald N. J., Law M. R., Morris J.
K., Bagnall A. M. Helicobacter pylori infection and mortality from ischaemic
heart disease: negative result from a large, prospective study// BMJ. 1997 Nov
8; 315 (7117) :1199-201.
30. Whincup P. H., Mendall M. A.,
Perry I. J., Strachan D. P., Walker M. Prospective relations between
Helicobacter pylori infection, coronary heart disease, and stroke in middle
aged men// Heart. 1996 Jun; 75 (6) :568-72.
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/
