Інгібітори протонної помпи: від фармакологічний
властивостей до клінічної практики
Т.Л. Лапіна
Клініка
пропедевтики внутрішніх хвороб, гастроентерології та гепатології ім. В.Х.
Василенко ММА ім. І.М. Сеченова, Москва
Можливість
найпотужнішого антисекреторної ефекту при лікуванні кислотозависимих
захворювань була реалізована завдяки порівняно нового класу лікарських
коштів, безпосередньо блокуючих Н +, К +-АТФази - протонної помпи
парієтальної клітини. Ці препарати увійшли в арсенал лікаря відносно недавно:
перший інгібітор протонної помпи омепразол з'явився в 1988 р., потім були
створені лансопразол, пантопразол і рабепразолу. Останньою розробкою став
езомепразол (2000 р.) - перший інгібітор протонної помпи, що є продуктом
технології стереоселектівного синтезу і представляє собою оптичний
моноізомер. Езомепразол виявився надзвичайно перспективним препаратом:
завдяки специфіці метаболізму, його антисекреторна ефективність перевершує
таку інших інгібіторів протонної помпи. Розглянемо фармакологічні
властивості цього класу препаратів, особливості езомепразол і результати
клінічних випробувань езомепразол при гастроезофагеальною рефлюксной хвороби
(ГЕРХ).
Інгібітори
протонної помпи є похідними бензимідазолу. Вони відрізняються один від
одного структурою радикалів на піридинові і бензімідазольних кільцях. Механізм
дії різних представників цього класу однаковий, відмінності належать,
основному, до фармакокінетики і Фармакодинаміка.
МЕХАНІЗМ
ДІЇ
Процес
секреції соляної кислоти парієтальних клітинами заснований на трансмембранне
перенесення протонів і безпосередньо здійснюється специфічним протонним
насосом - Н +, К +-залежної АТФази. При активізації молекули цього ферменту
вбудовуються в мембрану секреторних канальців парієтальної клітини і за рахунок
енергії АТФ переносять іони водню з клітини в просвіт залози, обмінюючи їх на
іони калію з позаклітинного простору. З цитозолі парієтальної клітини
(завдяки градієнту концентрацій К +) виходять хлорид-іони (Cl-), в результаті
чого в просвіті секреторного канальця обкладочной клітини з'являється соляна
кислота. Завдяки функціонуванню Н +, К +-АТФази створюється суттєвий
концентраційний градієнт іонів водню, і встановлюється значна
різниця рН між цитозолі парієтальної клітини (рН 7,4) і просвітом
секреторного канальця (рН ~ 1). Інгібітори протонної помпи є слабкими
підставами, які накопичуються в кислому середовищі секреторних канальців
парієтальної клітини в безпосередній близькості до молекули-мішені. Там
бензимідазол зазнають ряд змін: відбувається їх протонірованіе і
перетворення в тетрациклічними сульфенамід. Таким чином, з попередника
(проліки) вони переходять у свою функціональну форму. Для активації
бензимідазол важливі кислі значення рН, які повинні бути нижче РКА для азоту
піридинові кільця (табл. 1) [17].
Табл.
1. Значення РКА різних інгібіторів протонної помпи
рабепразолу
Омепразол
езомепразол
Лансопразол
Понтопразол
РКА
5,0
4,13
4,13
4,01
3,96
Згадувані
вище відмінності в структурі інгібіторів протонної помпи, що стосуються, головним
чином, радикалів на піридинові кільці, визначають особливі властивості окремих
представників цього класу. Так, наприклад, рабепразолу за рахунок найбільш
виграшних значень рка може перетворюватися на активну форму в більш широкому
діапазоні рН, ніж омепразол, лансопразол або пантопразол; він переходить в
сульфенамід швидше, ніж інші інгібітори протонного насоса, що обумовлює
швидку блокаду H +, K +-АТФази. Завдяки значенню РКА, накопичення рабепразолу в
парієтальної клітці в десятки разів перевершує накопичення інших інгібіторів
протонної помпи. Слід, щоправда, відзначити, що клінічного виграшу це
властивість не дає: концентрація інгібіторів протонної помпи в секреторних
канальцях парієтальної клітини в 1000 разів перевершує їх концентрацію в крові;
крім того, значення рН в секреторних канальцях сприяють швидкій
активації цих препаратів.
тетрациклічними
сульфенамід заряджений, тому не здатний проникати через мембрани і не покидає
кислого компартмента всередині секреторних канальців парієтальної клітини. У цій
формі інгібітори протонної помпи утворюють міцні ковалентні зв'язку з меркаптогруппамі
цистеїнових залишків Н +, К +-АТФази, що блокує конформаційні переходи
ферменту, і він опиняється "виключеним з роботи". Інгібіція
Н +, К +-АТФази заміщеними бензимідазолу є незворотнім. Щоб парієтальних клітина
знов почала секрецію кислоти, необхідний синтез нових протонних помп, вільних
від зв'язку з інгібітором. Тривалість лікарського ефекту визначається
швидкістю оновлення протонних помп. Відомо, що половина молекул
Н +, К +-АТФази оновлюється у людини за 30-48 годин - це і зумовлює
тривале пригнічення кислотної продукції. При першому прийомі інгібітора
протонної помпи антисекреторний ефект не буває максимальним, тому що не всі
молекули Н +, К +-АТФази активовані (вбудовані в секреторну мембрану) і частково
можуть знаходиться в цитоплазмі. Коли ці молекули, а також знову синтезовані
помпи з'являються на мембрані, вони вступають у взаємодію з подальшими
дозами препарату, і його антисекреторний ефект реалізується повністю [16].
Виходячи
з механізму дії, антисекреторна ефективність інгібіторів протонної
помпи визначається: 1) станом Н +, К +-АТФази (кількість активних помп,
швидкість їх оновлення) і 2) площею під кривою, яка описує залежність
концентрації препарату в крові від часу (AUC - area under curve), - функцією
біодоступності та дози.
ФАРМАКОКІНЕТИКА
Абсорбція
і розподіл
Після
прийому всередину всмоктування інгібітора протонної помпи відбувається в тонкій кишці
(препарати ентеросолюбільни), і препарат потрапляє у кров. Він
транспортується до місця дії - парієтальної клітці слизової оболонки
шлунка і шляхом дифузії накопичується в просвіті секреторних канальців. Там
відбувається перехід в активну форму - сульфенамід, завдяки чому стає
можливим зв'язування з тіоловою групами цистеїну у складі протонної помпи і
блокування цього ферменту. Інгібітори протонної помпи розподіляються, головним
чином, внеклеточно і мають невеликий об'єм розподілу. Принциповим
властивістю цього класу лікарських препаратів є виборче
накопичення в кислому середовищі секреторних канальців парієтальної клітини. Заряджені
(протонірованние) форми заміщених бензимідазол проникають через біологічні
мембрани гірше, ніж незаряджені, тому вони концентруються там, де рН нижче
рК.
Біодоступність,
метаболізм та елімінація
Після
всмоктування в тонкій кишці будь-який інгібітор протонної помпи потрапляє в печінку,
де відбувається так званий метаболізм "першого проходження".
Метаболізм будь-якого інгібітора протонної помпи здійснюється двома ізоферментами
системи цитохрому Р450 - CYP2C19 і CYP3A4. Що утворюються метаболіти неактивні.
Так, омепразол під дією CYP2C19 перетворюється на гідроксіомепразол, а під
дією CYP3A4 - в сульфон. Потім гідроксіомепразол під дією CYP3A4, а
сульфон під дією CYP2C19 перетворюються на омепразол гідроксісульфон.
Метаболіти виводяться нирками та з калом (у співвідношенні 80:20 відповідно).
Через
можливість мутації гена, що кодує CYP2C19, в людській популяції
існують три групи людей з різним метаболізмом інгібіторів протонної помпи:
1) гомозиготи з інтенсивним метаболізмом, 2) гетерозиготний (одна мутантна
аллель) з проміжним варіантом метаболізму і 3) гомозиготи (дві мутантні
аллели) з низькою швидкістю метаболізму [25]. Період напіввиведення, кліренс, AUC
інгібіторів протонної помпи залежать від поліморфізму гена, що кодує CYP2C19.
Наприклад, період напіввиведення в групі людей з інтенсивним метаболізмом
становить близько 1 години, у людей з низькою швидкістю метаболізму - від 2 до 10
годин. Є дослідження, які свідчать, що рабепразолу менше за інших
інгібіторів протонної помпи залежить від метаболізму, обумовленого CYP2C19, так
як основний шлях його перетворень в організмі - неферментний, з утворенням
тіоефіра рабепразолу [11]. Проте з'явилися дані про звичайний вплив
поліморфізму CYP2C19 на показники фармакокінетики рабепразолу і його ефект на
рН [10].
Рис.
1. Концентрація езомепразол та омепразолу в плазмі [14]
Будучи
перший інгібітором протонної помпи, створеним як моноізомер, езомепразол істотно
відрізняється за метаболізму від інших препаратів цього класу. Стереоізомери
(з'єднання, молекули яких мають однакову послідовність хімічних
атомів, але різне розташування цих атомів відносно один одного в
просторі) можуть відрізнятися за біологічної активності. Для опису пари
енантіомерів (стереоізомерів, молекули яких відносяться між собою як
предмет і несумісне з ним дзеркальне зображення) існує загальноприйнята
номенклатура, яка спирається на розташування хімічних груп навколо спеціального
атома в молекулі (так званого хіральних центру). Пари оптичних ізомерів
позначаються як R (rectus, "правий чи за годинниковою стрілкою") і S
(sinister, "лівий або проти годинникової стрілки"). Езомепразол - це
S-ізомер омепразолу, єдиний з тих, що в даний час інгібіторів
протонної помпи, що існує як чистий оптичний ізомер. Всі інші
представники цього класу є сумішшю R-та S-ізомерів в рівній пропорції
(рацемат). Важливо відзначити, що взаємодія ферменту і субстрату
стереоселектівно і метаболізм інгібіторів протонної помпи також
стереоселектівен. Езомепразол повністю метаболізується цитохромом Р450, але
співвідношення метаболізуються різними його ізоферментами R-та S-ізомерів
по-різному. R-ізомер майже повністю метаболізується CYP2C19 (98%;
5-гідрокси-метаболіт - 94%, 5-О-десметил-метаболіт - 4%). Тільки 2% R-ізомеру
метаболізується за допомогою CYP3А4. Є S-ізомером езомепразол
метаболізується CYP2C19 значно меншою мірою (73%). При цьому 27%
препарату перетворюється в 5-гідрокси-метаболіт, а 46% - у 5-О-десметил -
метаболіт. Решта 27% метаболізуються через CYP3А4 до сульфоніл [2].
Наслідком цього є більш низький кліренс езомепразол в порівнянні з
омепразолом і R-ізомером (в 3 рази проти R-ізомеру), що визначає його більш
високу біодоступність. Іншими словами, велика частка кожної дози езомепразол
залишається в крові після метаболізму "першого проходження", в
результаті, підвищується кількість препарату, що досягає Н +, К +-АТФази
парієтальних клітин шлунка. Ймовірно, такий метаболізм езомепразол може
знизити залежність його ефективності від поліморфізму CYP2C19.
Рис.
2. AUC езомепразол та омепразолу в діапазоні доз
Показано,
що AUC езомепразол більше, ніж при застосуванні такої ж дози омепразолу і
R-ізомеру [3]. У хворих ГЕРХ AUC на 5 день прийому езомепразол по 20 мг на
доба була на 80% більше, ніж при застосуванні омепразолу в тій же дозі. При
прийомі езомепразол по 40 мг 1 раз на день (доза, визнана стандартною) його
AUC на 5 день лікування склали 500% по відношенню до такої при прийомі
стандартної дози омепразолу (20 мг; рис. 1) [14]. Важливо відзначити, що саме
для езомепразол збільшення дози препарату призводить до нелінійного підвищенню
AUC, тобто при збільшенні дози цього препарату AUC зростає більш виражено, ніж
це відбувається при збільшенні дози, наприклад, омепразолу (рис. 2). Ймовірно, ця
нелінійна залежність зіграла вирішальну роль при виборі стандартної дози
езомепразол - 40 мг.
антисекреторних
ЕФЕКТ
Одноразовий
прийом інгібіторів протонної помпи забезпечує дозозалежне придушення
шлункової секреції. При повторному прийомі цих препаратів їх антисекреторний
ефект зростає протягом 4 днів і стабілізується на 5-й день (див. розділ
"Механізм дії ").
Є
дані про більш вираженому антисекреторний ефект езомепразол у порівнянні з
іншими інгібіторами протонної помпи [20]. Зупинимося лише на дослідженнях, в
яких порівнювалася ефективність однакових доз езомепразол та іншого інгібітора
протонної помпи.
Andersson
і співавт. (2000) оцінювали дію 20 мг езомепразол і 20 мг омепразолу на
кислотну продукцію, стимульовану пентагастрином, у здорових добровольців. У
результаті першого прийому езомепразол знижував кислотну продукцію на 31% більше
виражено, ніж омепразол; на 5-й день антисекреторний ефект езомепразол
перевищував такий омепразолу на 14% [3].
Rohss
і співавт. (2002) порівнювали показники добової рН-метрії при прийомі 40 мг
езомепразол і 40 мг омепразолу в перехресному дослідженні у 130 хворих з
ГЕРХ. Як виявилося, езомепразол забезпечував більш тривалий підтримку
рН вище 4,0. У першу добу езомепразол і омепразол забезпечували такий рівень
рН протягом відповідно 48,6% і 40,6% часу, на 5-у добу - 68,4% і
62,0%. Перевага езомепразол над омепразолом було статистично
значущим. Крім того, при застосуванні езомепразол істотно меншою була
варіабельність індивідуальних відповідей на проведену терапію [19].
езомепразол
У ЛІКУВАННІ ГЕРХ
Інгібітори
протонної помпи - препарати вибору в лікуванні ГЕРХ. У першу чергу, це
пов'язане з їхнім потужним атісекреторним ефектом, що дозволяє контролювати
інтрагастральний і інтраезофагеальний рН протягом тривалого часу
[1,4,8,21]. Більш виражений, у порівнянні з іншими бензимідазолу,
антисекреторний ефект езомепразол робить цей препарат надзвичайно
перспективним з точки зору лікування ГЕРХ. Застосуванню езомепразол при ГЕРХ
присвячено кілька широкомасштабних досліджень, проведених на високому методичному
рівні. Важливо підкреслити, що в них включалися хворі як з ерозивні
езофагітом, так і з ендоскопічно негативної рефлюксной хворобою, тобто ці
дослідження охоплювали весь спектр ГЕРХ.
Лікування
ерозивного езофагіту
Порівняльні
дослідження ефективності різних інгібіторів протонної помпи, проведені
до 2000 р., показали, що вивчені препарати не володіють перевагами всередині
свого класу, хоча всі вони, безумовно, перевершують блокатори Н2-рецепторів
гістаміну [7]. Висновок про однакову ефективності заміщених бензимідазол був
зроблений і на підставі мета-аналізу цих робіт [5].
Рис.
3. Вплив езомепразол та омепразолу на загоєння рефлюкс-езофагіту різної
ступеня тяжкості [18]
езомепразол
- Єдиний інгібітор протонного насоса, що перевершив омепразол та інші
бензимідазол за ефективністю терапії ГЕРХ. У двох мультицентрове, подвійних
сліпих дослідженнях порівнювали ефективність езомепразол (в стандартній дозі
40 мг) та омепразолу (в стандартній дозі 20 мг) з точки зору купірування
симптомів і загоєння рефлюкс-езофагіту. Тяжкість рефлюкс-езофагіту при
включення хворих у дослідження оцінювали відповідно до критеріїв
Лос-Анджелеської класифікації цього захворювання [15]. Дослідження проводилися
за схожими протоколами, в одне з них було включено 2425 пацієнтів [18], в
інше - 1304 [13]. Езомепразол виявився ефективнішим омепразолу і по
купіруванню симптомів, і по загоєнню езофагіту. Через 4 тижні лікування, за даними
Richter і співавт. [18], у групі езомепразол хворих з загоєння езофагіту
було на 13% більше, ніж у групі омепразолу, а в дослідженні Kahrilas і співавт.
[13] - на 11%. Через 8 тижнів лікування таких хворих в групах езомепразол було
більше на 10% і 7% відповідно. Принципово важливо, що терапевтичний
ефект езомепразол щодо загоєння езофагіту проявлявся незалежно
від його вихідної тяжкості. При цьому більш важкі форми езофагіту (ступеня B, C і
D по Лос-Анджелеської класифікації), лікування яких зазвичай є
досить складною проблемою, значно краще піддавалися терапії
езомепразол, ніж омепразолом. Про це свідчить зростання
переваги езомепразол над омепразолом в міру обважнення езофагіту (рис.
3).
Рис.
4. Вплив езомепразол і лансопразолу на загоєння рефлюкс-езофагіту
різного ступеня тяжкості [6]
Зовсім
недавно були опубліковані результати дослідження, що включав 5241 хворого
ГЕРХ з ерозивні езофагітом, в якому езомепразол (40 мг) порівнювався з
лансопразол (стандартна доза 30 мг) [6]. Езомепразол перевершив лансопразол
за цілим рядом параметрів. Він швидше і ефективніше?? упіровал симптоми ГЕРХ
(табл. 2); загоєння стравохідний ерозій при застосуванні езомепразол також
відбувалося швидше і в більшому відсотку випадків. Більш важкі форми езофагіту
краще піддавалися терапії езомепразол, а ефективність лансопразолу при більш
вираженому ураженні стравоходу знижувалася (рис. 4).
Підтримуюча
терапія ГЕРХ
езомепразол
(20 мг - половина стандартної дози) продемонстрував високу ефективність при
застосуванні в якості підтримуючої терапії у хворих, що успішно пройшли
курсове лікування рефлюкс-езофагіту [12,24], результати двох досліджень,
мали подібний дизайн, представлені в таблиці 3.
Табл.
2. Купірування печії з ерозивні езофагітом при застосуванні езомепразол і
лансапразола (4 тижні лікування) [6]
езомепразол
Лансопразол
Статистична
достовірність
відмінностей
Повне купірування печії на 4 тижні лікування (% хворих)
62,9%
60,3%
Достовірно
Дні без печії (%)
72,5 ± 30,5
70,9 ± 30,8
Не достовірно
Ночі без печії (%)
87,1 ± 21,2
85,8 ± 21,7
Достовірно
Час до первогоісчезновенія денний печії (дні)
1
2
Не достовірно
Час до стійкого зникнення денний печії (повна
тиждень без печії; дні)
7
8
Достовірно
Час до первогоісчезновенія нічний печії (дні)
1
1
Не достовірно
Час до стійкого зникнення нічний печії (повна
тиждень без печії; дні)
1
2
Достовірно
Лікування ендоскопічно негативної ГЕРХ
З
точки зору вдосконалення тактики підтримуючої терапії ГЕРХ,
принципове значення мають дослідження езомепразол при
ендоскопічно-негативної ГЕРХ в режимі за вимогою. Продемонстровано, що
цей препарат, приймали хворих тільки у разі необхідності,
забезпечував кращу якість життя, ніж у пацієнтів контрольної групи,
отримували плацебо і мали вільний доступ до антацидних препаратів. Так,
частка хворих, які припинили участь у дослідженні через печії, у групі
езомепразол була значно нижче, ніж у групі плацебо - 14% і 51%
відповідно. Пацієнти, які одержували езомепразол, протягом більш тривалого
часу виявляли бажання продовжувати участь у дослідженні - в середньому 165
днів проти 119 днів у групі плацебо [23]. Встановлено, що для адекватного
тривалого контролю симптоматики ендоскопічно-негативної ГЕРХ досить
приймати 20 мг езомепразол (половина стандартної дози) 1 раз на 3 дня і навіть
рідше [22,23].
Табл.
3. Ефективність езомепразол в якості підтримуючої терапії ГЕРХ
Дослідження
% хворих у стані ендоскопічної ремісії через 6 місяців лікування
езомепразол 20 мг
Плацебо
Vakil і співавт. [24]
79%
29%
Johnson і співавт. [12]
93%
29%
Таким
чином, клінічні дослідження переконливо свідчать, що езомепразол
- Перший інгібітор протонної помпи, розроблений як моноізомер, є
перспективним засобом терапії ГЕРХ як при найбільш важких її формах
(ерозивний езофагіт), так і при неерозівной рефлюксной хвороби. Вперше
мета-аналіз порівняльних досліджень ефективності різних інгібіторів
протонної помпи дозволив виявити серед них лідера в лікуванні ГЕРХ - ним виявився
езомепразол [9].
Список літератури
Івашкін
В.Т., Трухманов А.С. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба// В кн.
"Хвороби стравоходу" під ред. В.Т. Ивашкина, А. С. Трухманова. - Москва,
Тріада-Х, 2000. - С. 56-68.
Abelo A, Andersson TB, Bredberg E,
et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted
benzimidazole. Drug Metab Dispos 2000; 28:58-64.
Andersson T, Bredberg E, Sunzel M,
et al. Pharmacokinetics and effect on pentagastrin stimulated peak acid output
of omeprazole and its 2 optical isomers, S-omeprazole/esomeprasole and
R-meprazole. Gastroenterology 2000; 118: A1210.
Bell NJV, Burget D, Howden CW, et
al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal
reflux disease. Digestion 1992:51 (suppl. 1) :59-67.
Caro J, Salas M, Ward A, et al. Clin
Ther 2001; 23:998-1017.
Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE,
et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment
of erosive oesophagitis. Amer J Gastroenterol 2002; 97:575-83.
Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM,
et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal
reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112:1798-810.
Dent J, Brun J, Fendric AM, et al.
An evidence-based apprisal of reflux disease management - the Genval Workshop
Report. Gut 1999; 44 (suppl. 2): S1-16.
Edwards SJ, Lind T, Lundell L.
Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux
eosophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:1729-36.
Horai Y, Kimura M, Furuie H, et al.
Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to
CYP2C19 genotypes. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:805-19.
Ishizaki T, Horai Y. Review article:
cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on
rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 3) :27-36.
Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB,
et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for
maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal
reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study
of efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2001; 96:27-34.
Kahrilas PJ, Falk JV, Johnson DA, et
al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with
omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial.
Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1249-58.
Lind T, Rydberg L, Kyleback A, et
al. Esomeprazole provides improved acid control versus omeprazole in patients
with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther
2000; 14:861-7.
Lundell L, Dent J, Bennett J, et al.
Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and
further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45:172-80.
Modlin IM, Sachs G. Acid related
diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh Konstanz, 1998. 368 pp.
Olbe L. Proton pump inhibitors.
Basel, Birkhauser Verlag, 1999.
Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J,
et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD
patients with erosive oesophagitis: a randomized controlled trial. Am J
Gastroenterol 2001; 96:656-65.
Rohss K, Hasselgren G, Hedenstrom H.
Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in
patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002; 47:954-8.
Rohss K, Wilder-Smith CH,
Claar-Nilsson C, et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control
than standard doses of all other proton pump inhibitors. Gastroenterology
2001; 120: A2140.
Spechler S. Epidemiology and natural
history of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (suppl. 1) :24-9.
Talley NJ, Venables TL, Green JBR.
Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of
patients with endoscopy-negative GERD: a placebo-controlled trial of
"on-demand" therapy for 6 months. Gastroenterology 2000; 118: A658.
Talley NJ, Lauritsen K,
Tunturi-Hihnala H, et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in
endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: a controlled trial of
"on-demand" therapy for 6 months. Aliment Pharmacol Ther
2001; 15:347-54.
Vakil NB, Shaker R, Johnson DA, et
al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintanence
therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: a 6-month,
randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety.
Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:927-35.
Yashida S, Horai Y, Tomono Y, et al.
Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton
pump inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephetoin-4'-hydroxylation
status. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:143-54.
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/
