Цітопротектори в терапії захворювань шлунка. Оптимальний підхід до вибору препарату

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Е.П., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С.,

Іванов А.Н., Алдіярова М.А., Солуянова І.П., Анашкин В.А., Оприщенко І.В.

Російський державний медичний університет, Москва.

Слизова оболонка шлунка (МОР) постійно піддається впливу екзогенних і ендогенних агресивних субстанцій, у зв'язку з чим вона володіє цілим рядом взаємопов'язаних цитопротекторної механізмів, що попереджають її пошкодження [5, 7]. Агресивні фактори підрозділяються на екзогенні та ендогенні, а також на внутріпросветние та гематогенні. До основних внутріпросветним ендогенних пошкоджуючим субстанцій, з якими МОР контактує постійно, відносяться соляна кислота, пепсин і закидає в шлунок жовч і панкреатичні ферменти. Екзогенні внутріпросветние фактори надходять в шлунок періодично, в різних поєднаннях і кількостях. До них відносяться бактерії, у першу чергу Helicobacter pylori (HP), віруси, етанол, лікарські препарати (НПЗП, кортикостероїди, цитостатики та ін), харчові компоненти (спеції), а також термічні характеристики прийнятих продуктів.

До гематогенним ендогенних пошкоджуючим факторів відносяться прозапальні і вазоактивні медіатори, продукти порушених метаболічних процесів в організмі (сечовина, сечова кислота тощо), а також ряд екзогенних пошкоджуючих субстанцій: віруси, бактерії та їх токсини, ліки, хімічні субстанції, солі важких металів та ін, що надходять в організм, минаючи шлунково-кишковий тракт. Під впливом екзогенних і ендогенних ксенобіотиків в МОР порушуються метаболічні процеси, що призводить до появи нових біологічних субстратів, що надають тканинної деструктивний ефект.

Основними механізмами дії пошкоджуючих МОР агентів є [1, 7]:

1) падіння трансмембранного потенціалу поверхневого епітелію, що сприяє зворотної дифузії водневих іонів у МОР;

2) деградація пристінковий слизу і пошкодження поверхневого епітелію МОР;

3) індукція синтезу прозапальних субстанцій в СОЖ;

4) блокада продукції протизапальних тканинних простагландинів і АТФ;

5) активація тканинних фосфоліпаз;

6) активація перекисного окислення ліпідів в епітелії МОР;

7) порушення кровотоку та судинної проникності в СОЖ.

При цьому механізми пошкодження СОЖ при впливі різних факторів агресії нерідко підсумовуються і в той же час мають певні відмінності (табл. 1).

Таблиця 1. Фактори, що ушкоджують МОР, і провідні механізми їх дії        

Механізми дії         

Основні ушкоджують фактори             

H +         

HПВП         

жовчні   

кислоти         

етанол         

HP         

пепсин             

Падіння трансмембранного потенціалу, зворотна дифузія H +         

+         

+         

+         

+         

+         

-             

Пряме пошкодження епітелію МОР         

+         

+         

+         

+         

+         

+             

Індукція синтезу прозапальних субстанцій         

-         

-         

-         

+         

+         

-             

Зниження синтезу тканинних простагландинів, АТФ         

-         

+         

-         

-         

+         

-             

Активація тканинних фосфоліпаз         

-         

-         

-         

+         

+         

-             

Активація перекисного окислення ліпідів         

-         

+         

-         

+         

+         

-             

Порушення судинної проникності         

-         

+         

-         

-         

+         

+             

Зниження кровотоку МОР         

-         

+         

-         

-         

+         

-             

Деградація захисного слизу         

-         

+         

+         

+         

+         

+             

Пошкодження поверхневого епітелію МОР         

+         

+         

+         

+         

+         

+             

Порушення процесів регенерації епітелію МОР         

+         

+         

+         

+         

+         

-     

шлункова цітопротекція включає великий спектр внутріпросветних і тканинних механізмів, взаємодія яких забезпечує цілісність МОР і її стійкість до чинників агресії. Протективного механізми МОР перебувають у тісній взаємодії і регулюються нервовими і гуморальними механізмами за участю нейропептидів і вазоактивних медіаторів [5].

слизовий протективного бар'єр шлунка має три лінії захисту [3]. Перша лінія включає слиз, шлункову секрецію і дуоденальне бікарбонатів, гідрофобні поверхню МОР і дванадцятипалої кишки. Слиз являє собою водонерозчинних гель, що складається з глікопротеінові полімерів, тісно прилеглих до поверхні епітеліальних клітин. До складу її входять IgA, лізоцим, лактоферин та інші компоненти. Шар слизу захищає МОР від фізичних і хімічних впливів, від дії соляної кислоти і пепсину, бактерій, вірусів та їх токсинів. Секреція бікарбонатів зменшує агресивні властивості соляної кислоти і підвищує рівень рН захисного шару слизу.

Другу лінію захисту МОР становить епітеліальний бар'єр. Апікальні поверхні покривного шлункового епітелію і міжклітинні з'єднання надзвичайно стійкі до зворотної дифузії H + завдяки наявності на їх базолатеральних поверхнях двох транспортних систем, видаляють водневі іони з МОР. Цілісність даного бар'єру регулюється ендогенними факторами росту, одним з яких є трансформуючий фактор зростання - a. Даний бар'єр порушується в першу чергу при розвитку запального процесу в СОЖ, асоційованого з персистенцією HP. До складу даного бар'єру входять тканинні субстанції, що містять сульфгідрильні групи (глютатіон-і тіолсодержащіе протеїни), які є потужними природними антиоксидантами, а також пастками для вільних радикалів водню і кисню, включаючи і екзогенні, що надходять зі слиною і їжею. Певна роль у підтримці другій лінії захисту належить компонентів вродженого і адаптаційного імунітету (Toll-подібні рецептори, антибактеріальні пептиди, a-і b-дефенсіни, IgA та ін), які забезпечують стійкість МОР до впровадження патогенних бактерій, вірусів та їх токсинів [5].

Третя лінія захисту включає нормальний кровотік, який сприяє видаленню H +, забезпечує енергією метаболічні процеси, підтримує першого і другого лінії захисту, а також репаративні процеси в СОЖ. Схема функціонування протективного і репаративних механізмів МОР представлена на рис. 1.

Рис. 1 Захисні і репаративні механізми слизової оболонки шлунка

Для відновлення захисних властивостей МОР використовуються цітопротектори. Останні включають групи лікарських засобів з різними механізмами дії, які стабілізують захисні властивості слизу за рахунок зниження факторів агресії та/або підвищення факторів захисту; сприяють загоєнню ерозій і виразок; відновлюють структуру і функцію епітелію шлунково-кишкового тракту.

Основними цітопротекторамі, які використовуються в клінічній практиці, є препарати вісмуту (вісмуту трікалія діцітрат - де-нол), сукральфат, мізопростол, пентоксифілін [4]. Крім того, опосередкованим цитопротекторної ефект мають також препарати, що знижують кислотну продукцію (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів гістаміну), алюмінійсодержащіе антациди, донаторы сульфгідрильних груп (s-адеметіонін, барбітурати, тіопентал тощо), а також відновлюють тканинний кровообіг.

Механізми дії основних цітопротекторов представлені в табл. 2 [2, 6, 7].

Таблиця 2. Механізми дії цітопротекторов МОР        

Механізм дії         

Препарати             

де-нол         

сукральфат         

мізопростол         

пентоксил-   

філлін             

Підвищення синтезу слизу і бікарбонатів         

+         

-         

-         

-             

Підвищення синтезу простагландинів         

+         

+         

+         

-             

Антіоксидантний ефект         

+         

+         

-         

-             

Зниження вмісту прозапальних цитокінів         

+         

+         

-         

+             

Зниження активності пепсину         

+         

+         

-         

-             

Зв'язування жовчних кислот         

±         

+         

-         

-             

Зв'язування з білками в зоні запалення і некрозу         

+         

+         

-         

-             

Поліпшення мікроциркуляції в слизовій оболонці         

+         

-         

+         

+             

Підвищення змісту епідермального чинника зростання         

+         

-         

-         

-             

Інгібіція NO синтетази і адгезії бактерій         

+         

-         

-         

-     

Аналіз представлених в табл. 2 даних показав, що препарати вісмуту володіють найбільш широким спектром механізмів цітопротекціі. Так, призначення де-Нола призводить до зниження продукції та активності пепсину. Препарат селективно зв'язується з білками дна виразки і створює захисний шар - бар'єр для дифузії H +, що перешкоджає пошкодження області СОЖ, позбавленої захисного епітеліального покриву. Де-нол стимулює локальний синтез простагландинів у СОЖ, збільшує секрецію слизу і гідрокарбонатів; підсилює кровоток у СОЖ, пригнічує продукцію цитокінів клітинами запального інфільтрату; забезпечує реконструкцію екстрацелюлярного матриксу і повноцінний ангіогенез, а також підсилює репаративний ефект, опосередкований епідермальний чинником зростання [2, 4].

Основними показаннями до призначення цітопротекторов є захворювання шлунка, супроводжуються структурними порушеннями СОЖ (виразкова хвороба, гастрити, мукозіти та ін.) У ряді випадків ці препарати призначаються також для профілактики пошкодження СОЖ (при прийомі ульцерогенних коштів, стресових станах та ін.) Вибір цітопротектора та схеми його призначення залежать від етіології і провідних ланок патогенезу патологічного процесу у шлунку. Орієнтовний підхід до вибору препарату - цітопротектора - представлений у табл. 3.

Таблиця 3        

Захворювання шлунково-кишкового тракту         

Препарат вибору             

де-нол         

сукральфат         

мізопростол         

пентоксил-   

філлін             

Виразкова хвороба, асоційована з НР         

+         

-         

-         

±             

Хронічний гастрит, асоційований з НР         

+         

-         

-         

±             

гастропатія, зумовлені прийомом:         

-         

-         

-         

-             

НПЗП         

+         

-         

+         

-             

алкоголю         

+         

+         

-         

+             

цитостатиків         

-         

+         

-         

+             

Стресові виразки         

+         

+         

-         

+             

Рефлюкс-гастрит         

-         

+         

-         

-             

Мукозіти, пов'язані з прийомом цитостатиків         

+         

±         

-         

±             

Інфекційна діарея         

+         

-         

-         

-     

Як виходить з наведених в табл. 3 даних, де-нол є універсальним цітопротектором, який може бути використаний практично при всіх етіопатогенетичних варіантах запально-деструктивних уражень слизової оболонки шлунково-кишкового тракту [2].

Загальноприйняті схеми терапії цітопротекторамі:

1. препарати вісмуту (вісмуту трікалія діцітрат - де-нол), 120 мг 4 рази на день, 2-4 тижні;

2. сукральфат, 1,0 г 4 рази на день, 2-4 тижні;

3. мізопростол, 200 мкг 4 рази на день, 4-8 тижнів;

4. пентоксифілін, 400 мг 3 рази на день, 4 тиж.

Цітопротектори можуть включатися до схеми лікування основного захворювання, а в ряді випадків -- призначатися як монотерапія. При їх раціональне використання істотно підвищується ефективність лікування захворювань шлунково-кишкового тракту.

Список літератури

1. Hunt, R.Н. Hellcobacter pylori. Basic mechanisms to clinical Сігу 2000/R.Н. Hunt, G.N.J. Tytgat. - Kluwer Academic Publishers, 2000. - 689 р..

2. Lambert, J.R., Pharmacology of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) and use in non - ulcer dyspepsia/JR Lambert, McLean// Hellcobacter pylori in peptic ulceration and gastritis; eds. В.J. Marshall, R.W. МсCallum, R.L. Guerrant. - Oxfotd, London, Edinburgh, Melbourne: Blackwell Scientific Publications, 1991. P. 201-209.

3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers/D.W. Powell// Ed. А. Allen.

4. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. - New York: Raven Press, 1984. P. 1-6.

5. Prichard P. Drags for the GUT / P. Prichard, R. Walt, R. Chapman// А practical guide to gastrointestinal and liver therapy. - London, Philadelphia, Toronto, Sydney; WB Saunders company limited, 1998. - 443 р..

6. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary patnophysiology/S. Rose. - Madison; Fence Greek Publishing LLC, 1998. - 475 р..

7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing. Is quality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М. Santos et al// Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9.

8. Whittle, BJR. Protective mechanisms of the gastric mucosa/В.J.R. Whittle// The stomach; eds. S. Gustavsson, D. Кumar, D.Y. Graham. - Edinburgh, London, Madrid: Churchill Livingstone, 1992. P. 81-101.

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/