Про налічіігенетіческой схильності до зловживання ПАР (психоактивні речовини) свідчать експериментальні дані. Численними дослідженнями билопоказано, що різні тварини (миші, щури, мавпи, міні-свині) висловах вільного доступу до алкоголю чи наркотиків поділяються на трігруппи: з високим рівнем добровільної споживання алкоголю або наркотиків, низьким рівнем або повною відмовою від добровільного споживання і умереннимпотребленіем ПАР.
Шляхом схрещування тварин з однорідним рівнем потребленіяПАВ вдалося отримати чисті генетичні лінії щурів і мишей з врожденнойвисокой або низькою мотивацією споживання алкоголю і наркотиків. Ці фактинесомненно доводять наявність генетичного контролю схильності до потребленіюПАВ.
Аналіз та порівняння результатів нейрохіміческіхісследованій дозволяють зробити висновок про принципову єдність центральнихмеханізмов залежності від різних ПАР. У зв'язку з цим можна думати, чтогенетіческіе механізми схильності можуть бути також загальними.
Викладене вище свідчить про необхідність разработкіновой стратегії диференційованої профілактики алкоголізму та наркоманії, яка включає загальні соціально-психологічні івоспітательно-освітні програми для всього населення і спеціальниепрограмми для осіб, особливо дітей, з спадковою схильністю до етімзаболеваніям, які можуть включати в себе медико-біологічні методикоррекціі, в тому числі і методи генної інженерії.
Таблиця 1. Прихований період (мс) хвилі Р300 у підлітків з груп НРЗА (нізкійріск захворювання на алкоголізм) і ВРЗА (високий ризик захворювання на алкоголізм)
Група
Коркові зони

асоціативна
центральна

зліва
праворуч
p
зліва
праворуч
p
НРЗА
324 ± 20
290 ± 10

300 ± 12
280 ± 10

ВРЗА
350 ± 2
360 ± 10
<0,001>
344 ± 9
359 ± 12
<0,01>

26
70
44
79


Таблиця 2. Амплітуда (мкв) хвилі Р300 у підлітків з груп НРЗА і ВРЗА
Група
Коркові зони

асоціативна
центральна

зліва
праворуч
p
зліва
праворуч
p
НРЗА
10,1 ± 1,0
8,9 ± 0,4

11,0 ± 1,3
10,3 ± 0,4

ВРЗА
8,5 ± 0,2
4,7 ± 0,2
<0,001>
9,0 ± 0,2
7,1 ± 0,1
<0,01>

1,6 p
4,2 p
2 p
3,3 p


Таблиця 3. Частота алелей у гені дофамінових рецептора 4-го типу в контрольній групі, серед больнихалкоголізмом в цілому і в підгрупах з різною сімейної обтяженість алкоголізмом
Група
Аллель (число повторів)

2R
3R
4R
7R
Хворі на алкоголізм у цілому
0,107
0,036
0,666
0,191
Хворі на алкоголізм із спадковою обтяженість
0,0833
0,021
0,6044
0,292
Хворі на алкоголізм без спадкової обтяженість
0,139
0,056
0,749
0,056
Контроль
0,105
0,053
0,710
0,132
Таблиця 4. Частота (%) зустрічальності DAT-генотипів 9/10, 10/10, 9/9, 11/9 у хворих алкоголізмом і контрольнихсуб'ектов
Генотипи
9/10
10/10
9/9
11/9
Контроль (n = 106)
24,55
67,9
6,6
1,0
Хворі на алкоголізм в цілому (n = 71)
36,6
56,3
5,6
1,4
Хворі на алкоголізм з сімейною обтяжень (n = 46)
41,3
50,0
6,5
2,2
Хворі на алкоголізм без сімейної обтяжень (n = 25)
28,0
68,0
4,0
0,0
Однак для реалізації цих пропозицій необхідно мати надійні методи діагностики, в першу чергу "маркери", для виявлення осіб з біологічної спадковою схильністю до зловживання психоактивними речовинами, так какналічіе спадкової обтяженнями не означає високий ризик алкоголізму та наркоманії для всіх членів родини.
Вплив наркотиків та алкоголю на організм людини, його життєдіяльність і функції проявляється в 3 різних напрямках.
По-перше, наркотики і алкоголь специфічно впливають на певні системи і структури мозку, викликаючи таким чином розвиток сіндромазавісімості. Саме цей синдром є ведучим, стрижневим, в клінічній картині наркологічних захворювань.
По-друге, наркотики і алкоголь володіють токсичним впливом практично на всі внутрішні органи і системи організму.
Нарешті, по-третє, сьогодні вже є безсумнівним вплив наркологічної патології батьків на потомство.Многочісленнимі дослідженнями доведено, що у дітей, що народилися від хворих на алкоголізм або наркоманії суттєво підвищений ризик розвитку етіхзаболеваній. Крім того, у більшості з них виступають ті чи інші характерологічні та поведінкові розлади: підвищена збудливість, агресивність, схильність до ризику, розвитку депресивних станів і т.д. Споживання наркотиків матір'ю в період вагітності може стати прічінойрожденія дитини з сформованою наркотичною залежністю, а використання алкоголю - до розвитку "алкогольного синдрому плода".
Рис. 1. Зміст КА (вільні-I і кон'юговані-II форми) в плазмі крові хворих на алкоголізм.
Нейрофізіологічні механізми розвитку залежності від наркотиків базуються в стовбурових ілімбіческіх структурах мозку, в тих його областях, де розташовується так звана система підкріплення. Ця система бере участь у забезпеченні регуляцііемоціонального стану, настрою, мотиваційної сфери, психофізичного тонусу, поведінки людини в цілому, його адаптації до навколишнього середовища. У своевремя було показано, що якщо при імплантації в дані зони мозку мікроелектродів тварина отримує можливість довільно дратувати їх електричним струмом, тооно робить це безупинно протягом тривалого часу - аж до повного виснаження. Безсумнівно, що ПАР, що володіють наркогенним потенціалом, т.е.способние привести до розвитку залежності, також впливають хімічним шляхом на зазначену систему підкріплення, активуючи її і впливаючи на метаболізмнейромедіаторов.
Результати численних досліджень дозволяють зробити висновок, що вплив алкоголю та наркотиків на нейрохіміческіе процеси мозгаявляются основою розвитку синдрому залежності. При цьому слід зазначити, що масивне вплив наркотичних препаратів призводить до дисфункції майже всехнейрохіміческіх систем мозку, проте далеко не всі з цих порушень мають зв'язок з розвитком синдрому залежності. Вивчення механізмів дії ПАР, показало, що кожен з них має свій фармакологічний спектр дії. Однак у всіх речовин, здатних викликати синдром залежності, є общеезвено фармакологічної дії - це характерний вплив на катехоламінових (КА) нейромедіацію, в першу чергу на функції дофаміну (ДА) в лімбіческіхструктурах мозку, зокрема в системі підкріплення.
Вплив ПАР приводить до інтенсивного вибросунейромедіаторов з групи КА, в тому числі ТАК з депо, а отже - до значно більш сильному порушення системи підкріплення. Таке возбужденіенередко супроводжується позитивно пофарбованими емоційними переживаннями. Вільні КА піддаються дії ферментів метаболізму і швидко разрушаются.Повторние прийоми наркотиків призводять до виснаження запасів нейромедіаторів, що виявляється недостатньо вираженим збудженням системи підкріплення пріпоступленіі "нормального" імпульсу. Психофізичних у людини це виражається падінням настрою, відчуттям млявості, слабкості, пережіваніяміскукі, емоційного дискомфорту, депресивними симптомами. Прийом ПАР на цьому тлі знову викликає додаткове вивільнення нейромедіаторів з депо, чтовременно компенсує їх дефіцит в синаптической щілини і нормалізує діяльність лімбічні структур мозку. Цей процес сопровождаетсясуб'ектівним відчуттям поліпшення стану, емоційним і психічним збудженням і т.д. Однак вільний ТАК знову швидко руйнується, що пріводітк подальшого падіння його змісту, погіршення психоемоційного стану і, відповідно, до прагнення знову використовувати наркотик.
Цей "порочне коло" лежить в основі формування психічної залежності від алкоголю і наркотичних препаратів. Опісанниемеханізми є провідними, але вони супроводжуються і багатьма іншими розладами функцій мозку і поведінки.
При тривалому вживанні алкоголю і наркотиків може розвинутися дефіцит ТАК, причому що загрожує життєдіяльності організму. У качествекомпенсаціі цього явища виступає посилений синтез КА і придушення активності ферментів їх метаболізму, в першу чергу моноаміноксидази (МАО) Іда-бета-гідроксилази (ДБГ), що контролює перетворення ТАК в норадреналін (НА). Таким чином, стимульований черговим прийомом ПАР викид ТАК і його прискорене, надмірне руйнування поєднуються з компенсаторно-посиленим синтезом цих нейромедіаторів. Відбувається формування прискореного кругообігу ТАК. Теперьпрі припинення прийому наркотику, тобто абстиненції, посилене вивільнення КА з депо не відбувається, але залишається прискорений їх синтез. Внаслідок ізмененіяактівності ферментів в біологічних рідинах і тканинах (головним чином, в мозку) накопичується ТАК. Саме цей процес зумовлює розвиток основнихклініческіх ознак абстинентного синдрому: високої тривожності, напруженості, збудження, підйому артеріального тиску, прискорення пульсу, появи інших вегетативних розладів, порушень сну, психотичних станів тощо
Описані вище зміни нейрохіміческіе функцій мозку викликають формування фізичної залежності від ПАР (І. П. Анохіна і співавт., 1976; 1988; 1999).
Враховуючи, що зміни ДА-нейромедіаціі є основною ланкою формування алкогольної та наркотичної залежності, є основаніядумать, що саме в цій системі слід вести пошук маркерів вродженої схильності до зловживання ПАР.
Клініко-психологічне дослідження поряд з іншими відхиленнями виявило наступні преморбідні розлади у підлітків з родин, обтяжених зловживанням ПАР, які, як правило, також зустрічалися в анамнезі хворих на алкоголізм і опійною наркоманією:
1. Патологія раннього і пізнього постнатального періоду (гіперзбудливості, плаксивість, рухове занепокоєння, порушення сну идр.) - 93%.
2. Енурез - 30%.
3. Симптоми мінімальної мозкової дисфункції - 56%.
4. Важкий пубертат - 46%.
5. Емоційна нестабільність і схильність до депресій -94%.
6. Психічний інфантилізм - 62%.
7. Дефіцит уваги - 70%.
8. Пошук та новизни схильність до ризикованої поведінки - 62%.
9. Схильність до антисоціальної поведінки - 50%.
10. Ранній початок куріння і вживання алкоголю - 72%.
Загалом підлітки з обтяжених алкоголізмом сімей характеризуються більш високим рівнем напруженості і збудженості. Оніпостоянно переживають почуття незадоволеності. Зняття внутрішньої напруженості є одним із спонукальних мотивів звернення до ПАР.
До числа порушень, властивих тільки хворим зі спадковими формами алкоголізму, відносяться значне сніженіеконцентраціі вільного ТАК в плазмі крові, тенденція до зниження вмісту НА, що супроводжується різким зниженням коефіцієнта ТАК/НА, низькою концентраціейпредшественніка синтезу ДА-ДОФА і високим рівнем продукту руйнування ТАК діоксіфенілуксусной кислоти - ДОФУК (рис. 1, 2).
Поряд з даними змінами у цих хворих знижений показник співвідношення вільних і зв'язаних форм ТАК (рис. 3).
У хворих із спадковою обтяженість алкоголізмом в період ремісії була виявлена також низька активність ДБГ в крові (рис. 4).
У сечі здорових підлітків із сімей обтяжених алкоголізмом відзначено різке зниження концентрації вільних КА, в тому числі ТАК і іхпредшественніка в ланцюзі синтезу (ДОФА).
Аналіз цих даних дозволяє зробити висновок, що у больнихалкоголізмом з сімейною обтяженість цим захворюванням, а також у їх дітей є системне порушення функцій ДА-системи. У першу чергу це - дефіцітсвободних форм ТАК, який виконує нейромедіаторні функції. Причиною цього дефіциту, ймовірно, є знижений синтез ТАК і посилена егодезамінірованіе (низька концентрація ДОФА і висока - ДОФУК). З іншого боку, низька активність ДБГ, яка виявляється навіть в період ремісії, свідчить про порушення та інших ланок функціонування ДА-системи. Значне зниження коефіцієнта ТАК/НА (вільні форми) говорить про дісбаланседеятельності нейромедіаторних систем.
Зниження коефіцієнта вільний ТАК/кон'югованих ТАК, можливо, свідчить про придушення механізмів вивільнення цього нейромедіатора з депо.
Співвідношення діяльності периферичних та центральних нейромедіаторних КА-процесів дискутується. Однак, відомо, що в областігіпоталамуса периферичні КА проникають в мозок. Крім того, тривала алкогольна інтоксикація підвищує проникність гематоенцефалічним барьера.Намі в експериментах на тваринах неодноразово була показана паралельність змін КА-нейромедіаціі в крові і гіпоталамусі при тривалій алкоголізаціі.Такім чином, можна припустити, що виявлені зміни діяльності ДА-системи у хворих на алкоголізм із спадковою обтяжень на периферії отражаютнарушенія ДА-нейромедіаціі в мозку, причому в першу чергу в лімбічні структурах.
Той факт, що активність ферменту ДБГ залишається значітельносніженной у хворих із спадковою обтяження в період тривалої ремісії, свідчить, що порушення КА-нейромедіаціі у них швидше всегоявляются вродженими, генетично детермінованими.
Дані літератури (Ю. Л. Арзуманов і співавт., 1981; Porjers ісоавт., 1985) свідчать, що надійним об'єктивним показником цілого ряду функцій мозку можуть бути пізні хвилі викликаної електричної актівностіголовного мозку людини. У першу чергу це відноситься до пізнього позитивного компоненту з латентним періодом близько 300 мс (250-500 мс) - такназиваемой хвилі Р300, параметри якої певним чином змінюються у відповідності зі значимістю подразника і станом функцій головного мозку, що забезпечують стан мотиваційної сфери, розумових процесів, здатність людини виділяти істотні ознаки предметів, явищ, уровенькрітічності мислення (табл. 1 і 2).
У підлітків з групи ВРЗА (високий ризик заболеваніяалкоголізмом) виявлені редукція хвилі Р300, зниження амплітудних характеристик і збільшення її прихованих періодів, що свідчить про ослабленіікорковой активності мозку. Крім того, у них виявляється велика вираженість виявлених змін у правій півкулі.
Аналіз отриманих в цілому результатів дозволяє зробити висновок про те, що схожість змін параметрів пізньої хвилі Р300 визванногопотенціала кори мозку - її редукція і велика вираженість порушень у правій півкулі - хворих із залежністю від алкоголю і у підлітків з группивисокого ризику, тобто мають батьків, хворих на алкоголізм, але не вживають ПАВ, свідчить про генетичну природу цих змін хвилі Р300.Виявленіе зазначених змін у дітей з групи ВРЗА вказує на те, що такі діти вже народжуються з дефектами функціонування мозку, що виявляються за волнеР300. Це дозволяє вважати правомірним розгляд зазначених змін параметрів хвилі Р300 в якості маркерів схильності до развітіюзавісімості від ПАР.
В даний час стає все більш очевидним той факт, що в основі схильності до алкоголізму і наркоманії лежать полігенниеізмененія. Протягом останніх десяти років ведеться активний спрямований пошук генів, зміни в структурі яких могли б корелювати з підвищеним ріскомразвітія захворювання. Стратегія цього пошуку заснована на раніше отриманих результатах нейрохіміческіе і психофармакологічного досліджень.
В останні роки були клоновані і активно вивчаються гени, що кодують D1-,-D3, D4-, D5-підтипи ДА-рецепторів.
Згідно з сучасними даними поєднання певних змін у структурі генів, що кодують D2-, D4-і D5-рецептори, може лежати в основеформірованія особливостей темпераменту і поведінки особистості. Ймовірно, для виявлення генетичних маркерів схильності до алкоголізму потрібно вести поісккомбінацій структурних особливостей генів. Ми припускаємо, що серед потенційних кандидатів повинні розглядатися не тільки гени рецепторів, але іферментов синтезу медіатора, а також гени, що кодують транспортні білки.
Одним з найважливіших функціональних білків ДА-системи являетсяДА-транспортної?? білок (DAT), який відповідає за зворотне захоплення медіатора пресинаптический терміналів. Ген, що кодує людський DAT, був впервиеклонірован у 1992 р. Особливу увагу дослідників привернув 40-нуклеотидних повтор у нетрансліруемой області гена. Число таких повторів може коливатися от3 до 11.
У наших дослідженнях частоти алелей А1 і В1 в гені ДА-рецептора 2-го типу (DRD2) були 0,393 і 0,191 серед алкоголіків і 0,204 і0, 138 серед здорових контрольних індивідів. Ці відмінності статистично значущі для алелі А1 (c2 = 3,45, р <0,001).>
Було також відзначено, що частота алелі А1 мала статистично значущі відмінності при порівнянні хворих з позитивною і негатівнойсемейной історією алкоголізму (0,250) [c2 = 3,33; p <0,001]. Відмінності в частотах алелі В1 між трьома досліджуваними групами не билістатістіческі значущі.>
Частота генотипів A1/A1 і B1/B1 була вище серед алкоголіків з сімейною обтяженість (0,208 та 0,125 відповідно), ніж у алкоголіків ізблагополучних сімей (0,111 і 0,056 відповідно). Для обох генотипів розходження між частотами у хворих з позитивною сімейної історією не імелістатістіческі значущих відмінностей при порівнянні з алкоголіками з негативною сімейною історією (c2 = 0,92; p <0,05 і c2 = 0,71; p <0,05 відповідно) . Аллель DRD4 * 7R був знайдений значно частіше у алкоголіків з позитивною (0,292), ніж з негативної сімейної історією (0,056) [c2 = 3,42; p <0,001] (табл. 3).>
Таким чином, частота зустрічальності алелі А1 була значно вище в алкоголіків з позитивною сімейною історією алкоголізму посравненію з алкоголіками з негативною сімейною історією (c2 = 3,33; p <0,001). Частоти алелей Taq1 "B" системи в гені DRD2 і генаDRD4 не відрізнялися у хворих на алкоголізм в цілому від контрольних індивідів. Тим не менше алель гена DRD4, що містить сім тандемних повторів, значітельноболее часто зустрічався серед хворих на алкоголізм із спадковою обтяженість в порівнянні з пацієнтами з негативною алкогольної семейнойісторіей (c2 = 3,42; p <0,01).>
Було досліджено також поліморфізм гена DAT у больнихалкоголізмом з сімейною обтяжень і без неї. Як в осіб з алкогольною залежністю, так і у контрольних суб'єктів найбільш часто представленгомозіготний варіант з алелями з десятикратним повтором (10/10), рідше зустрічається гетерозиготних варіант 9/10. Результати дослідження представлені втабл. 4.
З табл.У той же час знижується число генотипів 10/10 до 50%.
Таким чином, як показують дослідження, аллель А1 DRD2, а також особливо частота алелі DRD4 * 7R і гетерозиготною генотипу 9/10 DATзначітельно превалювали серед хворих на алкоголізм з сімейною обтяженість в порівнянні з хворими з негативної сімейної історією.
Цікаво, що в літературі також є відомості про зв'язок структурних особливостей генів DRD2 і DRD4 із залежністю від кокаїну та опіатів, що ще раз підтверджує спільність біологічних механізмів схильності до зловживання різними ПАР (M. Kotler і співавт., 1997; Е. Noble і співавт ., 1998).
Таким чином, результати нейрохіміческіе досліджень свідчать про недостатність і якісних зрушеннях функції ДА-системи, амолекулярно-генетичні дослідження - про дефект генетичної регуляції рецепторного ланки і механізму зворотного захоплення нейромедіаторів в цій сістемеу хворих із спадковою схильністю до алкоголізму.
З огляду на дані літератури про наявність таких же структурнихособенностей генів DRD2-і DRD4-рецепторів і в осіб з опійної і кокаїнової залежністю, а також експериментальні дані про ідентичність отклоненійфункцій ДА-нейромедіаторних системи у тварин зі схильністю до споживання алкоголю або наркотиків, можна зробити висновок про едінствебіологіческіх механізмів схильності до споживання різних ПАР, конкретний вибір яких суб'єктом, очевидно, визначається поруч другіхобстоятельств. Викладені дані свідчать також про провідну роль індивідуальних структурних і функціональних особливостей ТАК нейромедіаторнойсістеми в схильності до зловживання ПАР.
Як згадувалося вище, залежність від ПАР і індівідуальнаяпредрасположенность до зловживання ПАР, безсумнівно, мають полігенну природу.
Якщо зупинятися тільки на ДА-нейромедіаторних системі, то в основі дефіциту її функцій у лімбічні відділах мозку можуть бути уповільнений синтез ТАК, прискорене його руйнування, активація зворотного захватаДА, низька чутливість і мала щільність ДА-рецепторів, неадекватну відповідь аденілатциклази на нейромедіатори та ін Кожен з цих процесів регуліруетсяспеціфіческім геном. Таким чином, тільки на рівні регуляції функції ДА-системи мова може йти про полігенно патології. Вважаючи, що основним звеномпредрасположенності до зловживання ПАР є дефіцит ДА-нейромедіаціі в лімбічні відділах мозку, ми зовсім не виключаємо при цьому ролі і другіхнейрохіміческіх систем - серотоніновий, ГАМК, опіатної, ферментів метаболізму етанолу та ін, що ще більше розширює можливість участі та інших генів.
Зі сказаного випливає, що не може існувати єдиного маркера для діагностики схильності до зловживання ПАР-це завжди комплекс маркерів, причому склад його може варіювати у різних суб'єктів.
На підставі проведених досліджень пропонуються наступні маркери для діагностики індивідуальної схильності до злоупотребленіюПАВ:
1. Наявність 2 кровних родичів або більше, що страждають на алкоголізм або наркоманії.
2. Синдром мінімальної мозкової дисфункції в дитинстві.
3. Емоційна нестабільність, підвищена збудливість, склонностьк депресій.
4. Тяжкий пубертат з переважанням психічного інфантилізму.
5. Дефіцит уваги.
6. Раннє паління і зловживання алкоголем.
7. Почуття незадоволеності, постійний пошук новизни.
8. Низька амплітуда або відсутність хвилі Р300 в викликаному слуховому кірковій електричному потенціалі.
9. Низька концентрація в сечі і крові ТАК, чому, як правило, супроводжується низький рівень ДОФА і високий вміст ДОФУК.
10. Низька активність ТАК-бета-гідроксилази.
11. Підвищена частота зустрічальності алелі А1 гена DRD2 (А1/А2> 1) і гетерозиготною генотипу 9/10 ДАТ
(> 35%).
12. Виявлення ділянки семи тандемних повторів в гені DRD4.
Наявність більше п'яти з цих ознак (серед яких має бути не менше 2-3 біологічних) дає підставу віднести обстежуваного суб'єкта кгруппе високого біологічного ризику щодо алкогольної та наркотичної залежності.

Література

1. Анохіна І.П. Патогенез, клініка та лікування алкоголізму. М., 1976; 15-9.
2. Анохіна І.П., Векшина І.Л., Кузнецова М.Н. та ін Фізіологіч. журн. 1992; 12: 30-8.
3. Анохіна І.П. Вестн. АМН СРСР. 71988; 3: 21-8.
4. Анохіна І.П., Векшина Н.Л., Веретінская А.Г. Ж. невропатії. і психіатр. С. С. Корсакова. 1997; 97 (12): 83-8.
5. Анохіна І.П. Ж. Психіатр. і псіхофармакол. 1999; 3: 14-5.
6. Анохіна І.П., Арзуманов Ю.Л., Коган Б.М. та ін Вопр. нарколог. 1999; 2:45-51.
7. Анохіна І.П., Веретінская А.Г., Векшина Н. Л. Вестн. РАМН. 1999; 6: 43-7.
8. Арзуманов Ю.Л., Шостакович Г.С. Ж. невропатії. і психіатр. С. С. Корсакова. 1981; 81 (9): 1367-75.
9. Арзуманов Ю.Л., Наговіцина І.Л. Рус. мед. журн. 1997, 14: 1-8.
10. Арзуманов Ю.Л. та ін Рос. псіхіатріч. журн. 1998; 6: 6-12.
11. Козлов А.А. Автореферат. М. 1999.
12. Blum К, Noble EP, Sheridan PJ. JAMA 1990; 263: 2055-60.
13. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. Alcohol 1991; 8: 409-16.
14. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. et al. Alcohol 1993; 10: 59-67.
15. Goodwm DW, Schulsmger F, Hermansen L. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: 238-48.
16. Goodwm P, Ades J, Femgold J. Eur Psychiatry 1994; 9: 63-9.
17. Goodwin P, Martres MP, Ades J. et al. Am J Med Genetics 1995; 60: 529-31.
18. Kotler M, Cohen H, Segman R. et al. Mol Psychiatry 1997; May 2 (3): 251-4.
19. Noble EP, Blum К, Khalsa ME. Drug/Alcohol Depend 1993; Oct. 33 (3): 271-85.
20. Noble ЕР, Ozkaradoz Т, Ritchie T. et al. Neuropsychiatric Genetics 1998; 81: 257-67.
21. Porjers B, Begleiter H. Tarter, Plenum Press 1985; 1956-172.
22. Tabakoff В. Alcohol and opiates - neurochemical and behavioral mechanisms.NY, San Francisco, London 1977; 21-39.