Созданіепсіхотропних препаратів открьшо революційний етап у розвитку психіатрії. Життя входів фундаментальних досліджень, присвячених всебічному ізученіюпсіхотропних коштів, була заснована психофармакологія. Впровадження в клініческуюпрактіку принципово нових медикаментів вперше забезпечило возможностьеффектівного лікування психічних захворювань.
Прогрес в області терапії депресій, якій присвячено етосообщеніе, намітився з відкриттям першого антидепресантів (тімоаналептіков).
У 1957 і 1958 рр.. майже одночасно було обнаруженоантідепрессівное дію двох препаратів: похідного гідразіда ізонікотіновойкіслоти, інгібітора моноамінооксидази - МАО (ферменту, обеспечівающегометаболізм Серота-нина і норадреналіну в синаптической щілини)-іпроніазіда ісоедіненія трициклічні структури - тофраніла (іміпраміну). При етомантідепрессівная активність жодного з цих препаратів не була предсказаназаранее. Іпроніазід був синтезований як аналог протитуберкульозного препаратаізоніазіда і спочатку призначався для застосування під фтізіатріі.Амеріканскім психіатрів (Натан Кляйн і співавт., 1958) вдалося довести, що "ейфорізуючу" дія цього препарату не є його побочнимеффектом, а являє собою одне з властивостей ефективного антидепресанту. іміпрамін синтезований як з'єднання, що має структурний схожість з нейролептікаміпромазіном і хлорпромазі-ном, і швейцарський психіатр Роланд Кун (1957) впервиеобнаружіл, що новий препарат, не володіючи нейролептичних ефектом, улучшаетсостояніе хворих депресіями (мал. [1]).
Слід підкреслити, що елементи випадковості, сопровождавшіепоявленіе перший антидепресантів, не суперечать уявленню про закономерномразвітіі психофармакології завдяки досягненням біологічної, медичної іхіміческой наук, що визначили до початку 50-х років можливість появи етойновой галузі наукових знань. Одним з таких закономірних підсумків у її развітііявляется створення через 30 років антидепресантів сучасних генерацій.
Заслуга експериментального вивчення фармакологічних свойствпервих зарубіжних антидепресантів і синтезу оригінальних вітчизняних средстветого класу в Росії належить колективу ВНІХФІ. Основоположником етогонаправленія є проф. МДМашковскій (мал. [2]). У тому ж науковому центрі пріего безпосередньої участі синтезований перший оборотний інгібітор МАО типу А-піразидол і ряд інших оригінальних вітчизняних препаратів.
Великий внесок у дослідження проблеми психо-фармакотерапіідепрессівних розладів внесли вітчизняні психіатри. Разработкатеоретіческіх підходів до аналізу психопатології і лікування депресій, внедреніеантідепрессантов в клінічну практику пов'язані з діяльністю такоговидающегося клініциста, як акад. АВ.Снежневскій, а також з іменами проф.Г.Я.Авруцкого та інших дослідників.
На рис. [3] представлена систематика антидепресантів, що використовуються для лікування не толькоаффектівних, але також тривожно-фобічних та інших психічних розладів. Препарати цього класу розташовані по генераціям: I покоління-традиційні, "класичні" антидепресанти, до цих пір є еталоном при проведенні порівняльних досліджень; другий ряд утворюють современниеантідепрессанти, що відносяться до II і наступним поколінням.
На відміну від антидепресантів I покоління, ти-моаналептіківторого і наступних поколінь розробляються з урахуванням сучасних Нейроб-ологіческіх гіпотез, згідно з якими в основі депресій лежатнарушенія синаптической передачі. Оскільки в світлі цих гіпотез ключові патогенетичні механізми депресій пов'язують з функціональним дефіцітомсеротонінергічес-кою і складною дисрегуляція норадренергічес-кой систем, синтезовані антидепресанти, вибірково і ефективно впливають на етісістеми. До них відповідно належать: селективні інгібітори і селективні стимулятори зворотного захоплення серотоніну (СИОЗС і ССОЗС), селективні блокаториобратного захоплення норадреналіну (СБОЗН). До тімоаналептікам, що надає своє терапевтичну дію шляхом потенціювання синаптической передачі в обеіхетіх нейротрансмітерні системах, до препаратів "подвійної дії", як їх зараз називають, відносяться селективні інгібітори МАО типу А - ОІМАО-А, а також СІОЗСіН і Насс.
Рис. [4] не потребує коментарів - на ньому представлені середні добові дози антидепресантів.
Переходячи до обговорення рис. [5], важливо нагадати, що створена ще в 1965 р. П. Кільхольцем клінічна классіфікаціяантідепрессантов, в якій кошти цього класу ранжуются в залежності від вираженості стимулюючих або се-датівних властивостей в порядку їх наростання іліубиванія, не втратила свого значення і сьогодні. < br /> Якщо звернутися до більш пізнім систематизації-ямантідепрессантов, зокрема, до однієї з них, представленої автором статті у "Посібнику з психіатрії" під ред. АВ.Снежневского івоспроізведенной на малюнку з урахуванням клінічної дії тімоаналептков сучасних генерацій, то легко переконатися в наступному. У порівнянні сконтінуумом П. Кільхольца, що передбачає розподіл клінічних властивостей антидепресантів між двома полюсами: стимулюючий - Седатив-ний ефект, ВЕГО центрі виділяються препарати зі збалансованим дією.
Легко переконатися, що в більшості інших посібників, виконаних за останні два десятиліття, збереглися схожі підходи до систематики антидепресантів. Проте, як показує клінічний досвід, накопичений нами в останні роки і що співпадає зданими міжнародних досліджень, при виборі антидепресантів необхідно враховувати не тільки властивості препарату (спектр психотропної активності), але іособенності психопатологічної структури депресій.
З цією [точки зору традиційні сістематізацііантідепрессантов потребують уточнення. Щоб у цьому переконатися, звернемося до рис. [6].
На ньому представлені дані метааналізів сравнітельнойеффектівності антидепресантів різних груп при типових (вітальних) депресіях. Можна бачити, що лінія тренду, що об'єднує частки респондеров вкаждой з тестованих груп антидепресантів - як традиційних, ТТ ТА, так і сучасних - СІОЗН, СИОЗС, ССОЗС, знаходиться приблизно на одному рівні і необнаружівает статистично достовірних відмінностей у цих випадках. Це означає, що при типових депресіях ефективно більшість антидепресантів. Виборпрепаратов залежить в першу чергу від тяжкості стану.
Рис. [7] демонструє, що критерії вибору антидепресантів при типовою депресії під многомопределяются її вагою. При важких, гострих станах, коли необхідно потужне психо-тропний вплив, показані ТЦА (амітріпті-лин, анафраніл, меліпрамін). Така пріоритет визначається можливістю проведення вже на перших етапах лікування інтенсивної терапії шляхом парентерального (внутрішньом'язового, внутрішньовенного крапельного) введення психотропів-них коштів.
Інша стратегія використовується при лікуванні депресій среднейтяжесті і легенів. Препаратами вибору в подібних випадках є антидепресанти II і наступних поколінь, тоді як ТЦА призначаються тільки пріпоявленіі ознак резіс-тентності.
Отже, чим ближче структура депресії до типової, тим большевероятность, що ефективним виявиться будь-антидепресант за умови його застосування в адекватних дозах і вибору шляху введення з урахуванням ступеня тяжкості, індивідуальної переносимості, побічних ефектів і ін Ці додаткові критерії, які при терапії помірно виражених і легких депресій особенноважно враховувати, представлені на рис. [8].
Ефективність терапії багато в чому залежить від того, насколькопрі призначення того чи іншого препарату лікар обізнаний про такі його загальні властивості, як, наприклад, вплив на масу тіла. Якщо одному хворому, которийв депресії різко схуд, показана терапія антидепресантами, що сприяють підвищенню маси тіла (наприклад, ТЦА), то іншому, у якого збільшення масситела може підтримувати депресивні побоювання фізичної неспроможності, слід призначити препарати, які не впливають на апетит (наприклад, ССОЗС) .
Відомо, що прийом СИОЗС може супроводжуватися сексуальними дисфункціями - вони виявляються майже у 45% хворих, у той час як СІОЗСіН іліНаССА такими побічними ефектами не володіють.
Мають значення і такі індивідуальні критерії, як возрастпаціента, його толерантність до пси-хотропним засобів.
На рис. [9] зображена типологічна схема, на ній типова (вітальних) депресія виглядає центром, навколо якого розташовуються інші варіанти, що утворюють безліч атипових депресій. І це не випадково, потомучто в картині типової депресії присутні ознаки як позитивної (туга, тривога, психомоторне гальмування, ідеї малоцінності), так і негативної (ангедонія, депресивна девіталізація) аффек-ності. При цьому власне афективний розлад є первинним, а всі інші складові, наприклад, нав'язливі або маячні ідеї, є похідним депресії, випливають з неї і по мірі її редукції піддаються зворотному розвитку. Саме тому помогаютвсе антидепресанти.
Інакше йде справа з атиповими депресіями. На рис. [9] утворить їх кільце пунктиром розділене на дві частини. Зверху на світлому полепомещени ті депресії (А), які формуються шляхом видозміни власне депресивних розладів. У картині таких станів переважають явленіянегатівной афективної: апатія, адинамія, психічна анестезія.
На темному полі (Б) виділяються: Б1 - депресії, формірующіесяпутем акцентуації однією з про-Лігатне складових афективного синдрому: тривожна, іпохондричні, самоістязающая депресія; Б2 - депресії, прікоторих спостерігається приєднання до гіпотіміі психопатологічних проявів неаффектівних регістрів: депресії з нав'язливими, з брудом , з істеріческімірасстройствамі.
Зрозуміло, що при лікуванні атипових депресій ситуація з вибором застосовуваних препаратів істотно ускладнюється - саме в цих случаяхнеобходімо використання антидепресантів, що володіють селективної психотропної активністю.
Представлене на рис. [10] розподіл антидепресантів згідно з типологією депресії відображає принципи вибору терапії: прітіпічной депресії показані всі антидепресанти; при атипових необхідний диференційований підхід з урахуванням селективності використовуваних засобів.
При синдромі з переважанням негативної аф-бництва кращі препарати, що володіють селективним що активує дією: ізСІОЗС - флуоксетин і циталопрам; ОІМАО-А-піразидол, моклобемід; СІОЗСіН - мілнаціпран.
При афективних розладах, що протікають з тривогою, нав'язливі, істеричними, іпохондричними та іншими расстройстваміпоказани антидепресанти з селективним седативний ефект: з СИОЗС - флувоксамін, пароксетин, сертралін; ССОЗС - тіанептін; СБОЗН - міансе-рин; Насс - Міртазапін.
При виборі методики терапії важливо враховувати і таку обставину. Депресивні стани, особливо атипові, стерті форми, можуть утворювати коморбідних зв'язку з іншими психопатологічними розладами.
Обговорення цих зв'язків передує рис. [11].
Коморбідних співвідношення в цих випадках поділяються на три типи: що поглинає, сінергіч-вий і автономний.
При першому типі розладу інших психопатологічних рядів (тривога, нав'язливості, маячні ідеї самознищення і самозвинувачення та ін) є складовою частиною гіпотіміі (типова депресія). Оскільки, як уже говорилося, такого роду коморбідних розлади редукуються-за мереобратного розвитку афективних розладів і відпадає необхідність у застосуванні психотропних засобів, дія яких виходить за пределивозможностей тімоаналептіков. Лікування проводиться в режимі монотерапії антидепресантами.
Синергічно тип коморбідності відображає приєднання до депресії щодо незалежних, але виявляють аффинитет до аффектівнимрасстройствам психопатологічних утворень (іпохондричні фобії, маячні ідеї винності та ін.) Лікування проводиться або антидепресантами з електівнимпротівотревожним дією, або антидепресантами у поєднанні з транквілізаторами або атиповими нейролепті-ками (сульпірид, рисперидон, оланзапин та ін).
При коморбідності автономного типу реалізується взаємодія депресивних та повністю незалежних від них розладів афективних регістрів (мізофобія, фобія екстракорпоральної загрози, маячні ідеї, неконтруентние афекту). У картині таких депресій коморбідних розлади так жесамостоятельни, як і афективна складова синдрому. У цих випадках показана стратегія комбінованої терапії, що передбачає сочетаніеантідепрессантов з транквілізаторами і антипсихотичними засобами.
Однак кожного лікаря, який має мінімальний досвід роботи вклініке депресій, очевидно, що навіть при правильному виборі схеми лікування ми далеко не завжди отримуємо позитивний ефект.
Представлені на рис. [12] інформація базується на оцінці ефективності терапії різними антидепресантами по результатамплацебо-контролю-руемих досліджень. Лікування проводилося в умовах загальномедичній мережі, де, природно, частіше спостерігаються найбільш легкі формидепрессій. Тим не менше, тільки 50-63% хворих можна віднести до респондерам, а в інших досягти позитивного ефекту не вдається. Причому застосування современнихантідепрессантов не дуже істотно оптимізує результати лікування.
У зв'язку з цим виникають два взаємопов'язані питання: з какіміфакторамі пов'язана резистентність до терапії антидепресантами і яким чином її подолати? На завершення звернемося до відповідей на ці питання [13].
Два найбільш істотних фактора терапевтичної резистентності пов'язані з несприятливими тенденціями, закладеними в теченіісамой депресії, точніше депресивної хвороби, як її позначають деякі сучасні дослідники. Мова йде, по-перше, про тенденції до хроніфі-каціі-чим довший депресія, тим менше шансів добитися позитивної відповіді на терапію. Друга тенденція пов'язана з рекурентного течії аффектівногорасстройства - чим більше депресивних епізодів переносить хворий, тим вище для нього ризик виявитися нон-респондером до проведеної терапії.
Наступний фактор терапевтичної резистентності - клінічна атипія депресії. У тому випадку, еслірасстройство протікає з преобладаніемнегатівной афективної, можна передбачити її резистентність до психотропних засобів.
І, нарешті, терапевтичний прогноз погіршується при поєднанні депресії з соматичним чи іншим (неаффектівним) психічним захворюванням.
Подолання резистентності проводиться "крок за кроком" і передбачає цілий ряд послідовних заходів, що мають своюсістему, алгоритм (рис. [14]).
На першому етапі ремісії можливо досягти шляхом використання відмінностей в механізмі дії антидепресантів.
На другому етапі передбачається комбіноване використання сумісних між собою антидепресантів сучасних генерацій; на третьеметапе до одного з них приєднуються ТЦА або СБОЗН; на четвертому - психотропні засоби інших класів (анксіолітиків, антипсихотики).
Якщо ні на одному з цих етапів ремісія все ж таки не наступає, то необхідно підсилити ефект комбінованої терапії з допомогою внутрівенногокапельного введення психотропних засобів (п'ятий етап).
У тому разі, якщо перераховані терапевтичні стратегії непрівелі до успіху, є шанс його домогтися, використовуючи найбільш потужний з усіх застосовуваних сьогодні біологічних впливів-електросудорожну терапію.