ВСТУП
АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ.
Наприкінці ХХ століття немає необхідності обговорювати значення імунопрофілактики інфекційних хвороб, ефективність імунопрофілактики наочно продемонстровано десятками років її практичного застосування. Добре відомо, що вакцинопрофілактика є провідним чинником зменшення захворюваності, ослаблення тяжкості клінічного перебігу і зниження смертності хворих, зменшення числа ускладнень у перенесли інфекційні захворювання. Такі найбільші досягнення медицини, як ліквідація віспи у світі, значне скорочення захворюваності на поліомієліт (яке дозволило поставити питання про його ліквідацію), дифтерію, кір стали можливими тільки завдяки тому, що були створені ефективні вакцинні препарати проти збудників цих інфекцій. Їх застосування в широких масштабах дозволило захистити людей від зараження, створювати несприйнятливість організму людини до інфекційного агента. Широка імунізація дітей дифтерійним анатоксином створила умови для практичної ліквідації дифтерії в багатьох європейських країнах в 70-і роки. До 1990 року кількість країн, у яких дифтерія не реєструвалася, досягло 81%. (33, 73). Ефективність вакцинопрофілактики дозволила Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) поставити завдання - до 2000 року ліквідувати місцеві випадки поліомієліту, дифтерії, правця новонароджених і ряду інших інфекцій в європейському регіоні.
Однак, різке погіршення епідеміологічної обстановки по дифтерії в Росії, на Україні і в Білорусі з 1990 року, з розвитком важких і навіть летальних випадків захворювань у невакцинованих поставило питання про необхідність неослабної контролю за проведенням імунізації дитячого населення і за станом імунного статусу у дорослих з метою підтримки високого рівня щеплено.
Діти, організм яких ослаблений в силу різних причин природженого або набутого характеру, особливо схильні до інфекції, хворіють важко, часто з ускладненнями і можливим несприятливим результатом; такі діти потребують захисту від інфекційних хвороб в першу чергу. Діти, що мають в анамнезі онкологічні захворювання, відносяться до "групи ризику" зараження інфекційними агентами тим більше, що після виявлення злоякісного новоутворення вони отримують довічний медичний відвід від профілактичних щеплень.
Тим часом, прогрес у лікуванні злоякісних пухлин дозволяє домогтися лікування понад 80% дітей, хворих на лімфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% хворих на рак щитовидної залози, 60% на рак носоглотки (Mewhirter NR et al., 1989), 60% хворих на різні саркома, 80-85% - нефробластома (9, 11).
За даними московського канцер-регістру під наглядом перебуває 345 дітей, вилікуваних від солідних злоякісних новоутворень.
Значне збільшення числа дітей, видужали від онкологічного захворювання ставить перед лікарями різних спеціальностей проблему комплексної реабілітації цього контингенту дітей, в тому числі і захист їх від інфекційних захворювань. Для вирішення питання про можливість вакцинації дітей, що мають в анамнезі онкологічні захворювання, необхідно знати стан їхньої імунної системи, її реактивність, здатність до формування специфічних антитіл, а також встановити ступінь безпеки імунізації для таких дітей.
Актуальність даної роботи підкреслюється тим, що вивчення цих питань присвячені лише поодинокі праці зарубіжних дослідників. У вітчизняній літературі такі роботи відсутні.
МЕТА РОБОТИ.
Метою нашої роботи було вивчення ефективності вакцинопрофілактики дифтерії та правця у дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини.
ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ.
1. Визначити рівень антитоксичну протидифтерійну і протиправцеву імунітету у дітей, вакцинованих до виявлення у них онкологічного захворювання.
2. Дослідити імунний статус у дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини, з урахуванням діагнозу, тривалості ремісії та отриманого лікування.
3. Вивчити вплив вакцинації АДС-М анатоксином на перебіг основного захворювання, стан гуморального іммуннітета і субпопуляції лімфоцитів у дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини.
4. Розробити методичні рекомендації по вакцинації дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини.
Наукова новизна.
1. Вперше при комплексному обстеженні показана ефективність імунізації проти дифтерії та правця вітчизняним АДС-М препаратом із зменшеним вмістом анатоксинів групи дітей з різними нозологіями солідних пухлин.
2. Вперше в нашій країні встановлена безпека вакцинації дітей з солідними пухлинами; введення вакцини в період тривалої ремісії не супроводжується розвитком небажаних реакцій і не викликає рецидиву онкологічного захворювання і метастазування.
3. Вперше виявлено, що діти, які отримали первинний курс вакцинації до виявлення у них онкологічного захворювання, зберігають захисні рівні антитіл проти дифтерії та правця після проведеного специфічного протипухлинного лікування.
4. Показано, що виявлені в період ремісії основного захворювання зміни в субпопуляцій Т-лімфоцитів, не роблять істотного впливу на синтез антитоксичних антитіл при повторній ревакцинації.
ПРАКТИЧНА значимої роботи.
1. Результати дослідження лягли в основу Методичних рекомендацій для практичної охорони здоров'я з проведення вакцинації проти дифтерії та правця дітей, що мають в анамнезі солідні пухлини, в яких визначені терміни і підходи до проведення вакцинації даного контингенту дітей.
2. Розроблені методичні рекомендації дозволять в масштабах всієї країни проводити профілактичну вакцинацію проти дифтерії та правця дітям, які мають в анамнезі солідні пухлини.
ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ В ПРАКТИКУ.
Результати дослідження та основні положення дисертації використовуються в практичній діяльності відділення амбулаторних методів діагностики і лікування НДІ ДОіГ ОНЦ РАМН, в Центрах і кабінетах з вакцинопрофілактики різних регіонів Російської Федерації.
Апробація МАТЕРІАЛІВ ДИСЕРТАЦІЇ І ПУБЛІКАЦІЇ.
Матеріали дисертації були повідомлені на 1-ій Національній конференції Російської Асоціації алергологів та клінічної імунології (01.1997), семінарі "Імунопрофілактика захворювань у дітей" (03.1997), вченій раді НДІ ДОіГ ОНЦ РАМН (02.1997). інформаційні повідомлення про проблеми вакцинації дітей з онкологічними захворюваннями для співробітників Науково-дослідного інституту дитячої онкології та гематології Онкологічного Наукового Центру ім. Н. Н. Блохіна Російської Академії медичних наук (НДІ ДОіГ ОНЦ РАМН) (09.1995, 10.1996), на курсах підвищення кваліфікації лікарів-онкологів (11.1996), на курсах підвищення кваліфікації лікарів в області вакцинопрофілактики (1996, 1997, 1998), на суспільстві дитячих онкологів (09.1995), виїзних семінарах з проблем вакцинопрофілактики в різних регіонах РФ (1996, 1997, 1998). Основні положення дисертації викладені в 14 друкованих роботах, 1 методичних рекомендаціях, 1 практичному посібнику для лікарів.
Частина перша. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ. СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ З солідними пухлинами. Вакцинопрофілактика ІНФЕКЦІЙНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У дітей з онкологічними захворюваннями.
Весь світовий досвід застосування вакцинних препаратів свідчить, що вакцинопрофілактика є найбільш потужним методом боротьби з інфекційною патологією. Накопичені дані - як у нас, так і за кордоном, переконливо показали, що ризик реакцій при введенні сучасних вакцин набагато нижче, ніж наслідки перенесення відповідної інфекції (1, 3, 35).
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ.
Введення вакцинного препарату викликає імунну відповідь організму. Однак, поряд із специфічною імунною реакцією, в результаті якої виробляються захисні антитіла до відповідного інфекційного збудника, вакцинація індукує неспецифічні зміни з боку різних ланок імунної системи (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Цьому сприяє сама вакцина і компоненти, які містяться в препараті: сорбенти, антибіотики, стабілізатори, білкові домішки та ін Неспецифічні зміни, що виникають після введення вакцини, можуть несприятливо впливати на розвиток різних захворювань інфекційної і неінфекційної природи.
В якійсь мірі вакцинація втручається в систему підтримки імунологічного гомеостазу.
Неспецифічні зрушення у стані імунної системи можуть бути позначені як її "обурення". Цей феномен постійно супроводжує імунну відповідь, але його інтенсивність і тривалість різко варіюють в залежності від ряду параметрів, в тому числі - індивідуальної реактивності організму прищеплюємо, а також властивостей вакцини, дози, що вводиться, кратності її введення (38,39, 40, 41).
Незважаючи на різкі кількісні відмінності, зрушення в імунній системі, що виникають при введенні різних вакцин, мають ряд спільних рис.
Неспецифічна перебудова імунної системи після вакцинації протікає в 2 фази: 1-а, рання - фаза імуностимуляція, для неї характерно підвищення кількості циркулюючих лімфоцитів, що належать до різних субпопуляціями. Співвідношення субпопуляцій Т-хелпери/Т-супрессори збільшується. Загальна тривалість цієї фази 2-3 тижні. 2-я фаза - деякого пригнічення імунної системи. Це фаза тимчасового Т-імунодефіциту. Характерно зниження чисельності всіх субпопуляцій, особливо Т-клітин, причому в основному за рахунок Т-хелперів. Ймовірно, цей стан виникає в результаті змін в імунній системі, спрямованих на необхідну для організму обмеження та пригнічення специфічної імунної відповіді на антиген вакцини. Т-супресори, поява яких індукувати антигеном, пригнічують клітинну проліферацію в різних тканинах - кістковому мозку, нирці, рогівці та інші, а Т-хелпери стимулюють її. Тимчасовий імунодефіцит, що є компонентом вакцинного процесу, виявляється в зниженні кількості лімфоцитів крові, Т-хелперів, імунорегуляторного індексу (ІРІ), пригніченні здатності відповідати на мітогени, зниження здатності до специфічного імунної відповіді (продукції антитіл) на гомологічні і гетерологічние антиген, підвищення або малому зміні числа Т-супресорів (39). Створюється чітке враження, що високому рівню імунної відповіді на різні вакцинні препарати відповідає низький рівень активності Т-супресорів, а зниження імунної відповіді передує або відповідає високий рівень активності цих клітин (51). Вакцинний процес майже завжди включає появу великої кількості незрілих імунокомпетентних клітин (38,39, 40, 41).
Розглянемо зміни в імунній системі викликані введенням різних вакцинних препаратів.
При ревакцинації дорослих людей АДС-М анатоксином, що містить 5LF дифтерійного і 5 ЄС правцевого анатоксинів, основні зрушення в чисельності субпопуляцій лімфоцитів і величини хелперно-супресорне відносини припадали на 1-2 тиждень після вакцинації і полягали у незначному збільшенні їх кількості. У подальшому рівень більшості субпопуляцій приходив до норми, але з чисельністю імунорегуляторних клітин цього не відбувалося: до 5 тижні після ревакцинації кількість Т-супресорів наростало або зберігалося на колишньому рівні, кількість Т-хелперів і величина хелперно-супресорне відносини знижувалися. Відзначалося різке збільшення кількості незрілих Т-клітин та збільшення чисельності В-клітин. Через 5 тижнів після імунізації у всіх щеплених були виявлені захисні титри протидифтерійну і протиправцеву антитіл, у тому числі і в осіб, у яких до щеплення титр антитіл був нижче захисного (40, 41, 44).
При ревакцинації дітей 9 років було показано, що в цьому віці напруженість протидифтерійну і протиправцеву імунітету, викликана попередньої вакцинацією (у 6 років) ще досить висока. Однак цим дітям була проведена планова вікова ревакцинація. При аналізі впливу ревакцинації стандартною дозою АДС-М анатоксину на імунну систему дітей звертає на себе увагу різке пригнічення імунної системи (зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів, Т-супресорів, В-лімфоцитів), крім Т-хелперів, протягом 1 ,5-2 місяців спостереження, в той час як доза АДС-М анатоксину, що містить 1LF + 1ЕС на всіх термінах обстеження викликала стимуляцію імунокомпетентних клітин. Доза 2,5 LF + 2,5 ЄС, поряд зі стимуляцією, на більш пізніх строках викликала пригнічення чисельності Т-клітин, Т-хелперів, великих гранулярних лімфоцитів, активованих Т-клітин і хелперно-супресорне відносини (39, 40, 41, 44) .
При імунізації дифтерійно-правцевим анатоксином спостерігалися збільшення чисельності Т-лімфоцитів і природних кілерів через 3 тижні після вакцинації (144). Порівняльне вивчення неспецифічних зрушень у системі імунокомпетентних клітин, що викликаються введенням нативного правцевого анатоксину і адсорбованого правцевого анатоксину, показало, що введення нативного правцевого анатоксину фактично не викликало змін в імунній статус щеплених. У той же час введення адсорбованих правцевого анатоксину викликало стійке збільшення чисельності лімфоцитів, Т-клітин, незрілих Т-клітин, Т-супресорів, В-клітин і зниження кількості Т-хелперів, зрілих Т-клітин і величини хелперно-супресорне відносини, яке поєднувалося зі зниженням активності лімфоцитів в реакції бласттрансформаціі на алогенних лімфоцити (82).
Показано, що при імунізації корової вакцини (живий і убитої) у здорових людей спостерігається пригнічення проліферативного відповіді лімфоцитів на фітогемагглютінін (ФГА) протягом перших 2 тижнів і нормалізація до 3 тижні (54, 101). Відзначається пригнічення освіти хемотаксичних фактора лімфоцитами при стимуляції мітогенних Конканаваліном А та антигенами кору протягом 3 тижнів від моменту вакцинації (101). Дослідження субпопуляційного складу лімфоцитів при вакцинації проводилося поруч авторів. Одні з них не виявили змін в чисельності імунокомпетентних клітин (101,118). Інші дослідники спостерігали зниження чисельності лімфоцитів, зрілих Т-клітин і збільшення кількості "нульових клітин" на 3-5 день після імунізації (54). Наголошувалося зміна чисельності Т-супресорів (118). Було показано, що збільшення чисельності Т-супресорів у здорових людей спостерігається в перші 7 днів після імунізації живою корової вакциною, а у людей з ознаками атопії збільшення чисельності цих клітин було довгим (від 7 до 14 днів) (54, 101, 118) .
Більшість дослідників відзначають, що супресія у щеплених, індукована вакциною проти кору, менш тривала, ніж у хворих на це захворювання (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Аналізуючи дослідження, присвячені оцінці імунного статусу щеплених вакцинами проти краснухи, можна відзначити, що в більшості робіт вивчалася функціональна активність імунокомпетентних клітин (64, 65, 72, 151). Вивчення функціональної активності лімфоцитів показало, що у щеплених є пригнічення продукції IgG і IgM В-клітинами при стимуляції мітогенних Лаконос, пригнічення проліферативного відповіді лімфоцитів на ФГА (64, 65, 72, 151) і РРД (64, 65, 151). Зниження проліферативного відповіді на ФГА описано при імунізації корової-паротитної-краснушной вакциною на 1 тижня (142). Наголошувалося, що зниження проліферативного відповіді на мітогени пов'язано з присутністю вірусу вакцини (65).
Значно менше робіт (64, 65) присвячено вивченню субпопуляційного складу лімфоцитів у щеплених проти краснухи. Відзначено, що у більшості щеплених спостерігається збільшення чисельності Т-супресорів на 7-10 дні, й не змінюється кількість лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин і Т-хелперів. Цікаво відзначити, що у щеплених, у яких не відзначалися збільшення чисельності Т-супресорів, зниження проліферативного відповіді лімфоцитів на ФГА було слабко виражена.
Таким чином очевидно, що імунізація проти краснухи викликає зміни як у чисельності, так і у функціональній активності лімфоцитів.
При оцінці неспецифічних зрушень в імунній системі людей, імунізованих різними грипом та вакцинами, було показано, ч?? про інактивовані грипозні вакцини протягом першого тижня викликали збільшення чисельності В-клітин і активних Т-лімфоцитів (2, 3, 4, 119). У той же час розщеплені і живі грипозні вакцини викликали більш глибокі зрушення в імунній статус щеплених. Перше введення живих грипозних вакцин, виготовлених з різних штамів вірусу грипу викликало до 8 дня збільшення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів і В-клітин, що зберігалося від 3 до 4 тижнів. Відзначено, що стан поликлональной стимуляції змінювалося поликлональной супресією: спостерігалося зниження числа лейкоцитів, лімфоцитів, Т-клітин, пригнічення проліферативного відповіді на ФГА. Нормалізація цих показників у щеплених спостерігалася через 2-3 місяці після імунізації (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У щеплених розщепленими грипом та вакцинами, так само як і живими, спостерігали через 14 і 21 день після імунізації збільшення числа лімфоцитів, Т-клітин і, особливо, Т-супресорів. Кількість В-клітин була збільшена до 85 дня спостереження (2, 4, 136). Посилення проліферативного відповіді на антиген вірусу грипу в культурі клітин збігалося з наростанням титру антитіл (3, 29, 129). Є дані, що вироблення антитіл проти вірусу грипу залежить від початкового рівня В-лімфоцитів (29, 119). Автори знайшли, що у щеплених, у яких не було відповіді на вакцину, виявлявся недолік В-лімфоцитів, що несуть поверхневий IgD.
При вивченні неспецифічних зрушень в чисельності різних субпопуляцій лімфоцитів у щеплених вакцинами проти кліщового енцефаліту, було показано, що всі 5 варіантів вакцин (3 інактивовані неконцентрірованние і 2 інактивовані концентровані: хроматографічна і ультрацентріфужная) викликали схожу картину змін в імунній системі. Через тиждень після введення препарату збільшувалася кількість активних Т-клітин, В-лімфоцитів та рівень індукованої мітогенних Лаконос бласттрансформаціі лімфоцитів. Автор наголошує, що період збільшення кількості неспецифічних Т-супресорів вказує на завершення специфічної імунної відповіді, що збігається за часом з істотним накопиченням віруснейтралізующіх антитіл у сироватках щеплених і наявністю у них підвищеного рівня В-лімфоцитів (2, 4).
Було показано, що кількість імунокомпетентних клітин не змінювалося при імунізації пневмококової (98) і корової-паротитної-краснушной вакцинами (142).
Зниження чисельності Т-клітин зареєстровано при імунізації людей вакциною проти жовтої лихоманки (101) і проти лейшманіозу (59).
Зниження проліферативного відповіді лімфоцитів на ФГА при вакцинації проти вірусного гепатиту В відзначали на 4 і 8 дні після першого введення препарату; повернення до вихідного рівня відбувалося на 28 день; подібна депресія проліферативного відповіді лімфоцитів на ФГА у щеплених спостерігалася після другого введення даної вакцини (83) . Інші дослідження показали, що у добровольців, які не відповіли на 1 введення вакцини проти вірусного гепатиту В виробленням специфічних антитіл, відзначалося зниження рівня Т-хелперів і збільшення кількості природних кілерів після імунізації.
Збільшення чисельності лейкоцитів і лімфоцитів викликала імунізація вакциною БЦЖ (31, 139).
Таким чином, неспецифічна перебудова імунної системи є компонентом вакцинного процесу і зачіпає в першу чергу систему імунорегуляторних клітин.
Як уже згадувалося, неспецифічні зміни в системі імунокомпетентних клітин протягом вакцинального процесу включають 2 періоди: ранній - імуностимуляція, що характеризується наростанням чисельності всіх субпопуляцій, і пізній - імуносупресії, що включає зниження кількості циркулюючих Т-клітин, перерозподіл чисельності імунорегуляторних субпопуляцій (зменшення кількості Т - хелперів і (або) збільшення кількості Т-супресорів) і, як результат, зниження величини хелперно-супресорне відносини.
Виразність і тривалість стан тимчасового імунодефіциту, яке може індукувати вакцинація, істотно різняться залежно від початкового стану імунної системи прищеплюємо, властивостей вакцинного препарату, схеми його застосування.
Слід зазначити, що протягом поствакцинального процесу у здорових людей охарактеризовано багатьма авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) у той час як питання про зміни, викликаних введенням вакцинних препаратів, в імунній системі у дітей, які перенесли онкологічні захворювання залишається невивченим.
Між тим, при вирішенні питання про показання до вакцинації необхідно перш за все знати стан імунної системи організму прищеплюємо, її реактивність, у тому числі зміни чисельності та функціональної активності Т-і В-лімфоцитів, субпопуляцій імунокомпетентних клітин, а також здатність до формування специфічних антитіл.
СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ З солідними пухлинами.
У літературі, присвяченій вивченню показників імунологічної реактивності організму при злоякісних новоутвореннях у дітей, найбільш часто описуються зміни які виявляються в процесі лікування (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). І лише одиничні роботи присвячені дослідженню імунного статусу у дітей, які перебувають у стані тривалої ремісії після закінчення специфічного лікування з приводу солідних пухлин, таких як нефробластома, нейробластома, ретинобластома і інші (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152 ).
Дослідження імунітету у дітей, хворих нефробластома і нейробластоми, проведені Д. З. Закіряходжаевим зі співавторами (17, 18, 19) показали, що при обох видах пухлини протягом усього періоду хвороби є ознаки помірно вираженого імунодефіцитного стану з переважним пригніченням Т-системи імунітету . Ці зміни виявлені ще до початку протипухлинних заходів, тобто у хворих не лікувалися.
До початку терапії недостатність Т-клітин була обумовлена, в основному, за рахунок субпопуляції клітин-хелперів (18). З боку В-лімфоцитів та сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G в периферичній крові змін виявлено не було.
Специфічна протипухлинна терапія робить істотний вплив на стан імунної системи. Передопераційна поліхіміотерапія значно знижує показники Т-клітинного імунітету; приєднання променевої терапії призводить, за даними авторів, до різкого виснаження лімфоїдного пулу зі зміною в усіх субпопуляцій Т-лімфоцитів. На фоні комбінованої терапії у всіх дітей зберігалося достовірне зниження відносного і абсолютного числа зрілих Т-лімфоцитів і клітин хелперів. Число NK-клітин у периферичній крові залишалося високим, що свідчить про збереження загальної протипухлинної реакції системи природних кілерів.
При використанні моноклональних антитіл автори не виявили істотного впливу різних видів протипухлинної терапії на показники імунітету; у хворих, які отримували тільки оперативне лікування, також відзначалося зменшення всіх зрілих Т-клітин.
При вивченні імунологічних показників у хворих з двома різними локалізаціями солідних пухлин - нефробластома і нейробластоми в стадії тривалої клінічної ремісії автори виявили деякі загальні закономірності в зміні структури лімфойдного пулу периферичної крові. На тлі нормального відносного і абсолютного числа лімфоцитів рівень зрілих Т-клітин був низьким. Ці зміни, очевидно, не залежать від виду пухлини, стадії захворювання та характеру раніше проведеної протипухлинної терапії.
Для нефробластоми характерна велика збереження абсолютного числа і співвідношення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакції природних кілерів, більш швидке відновлення імунологічних показників після проведення терапії (17, 18, 19).
Зміни з боку клітинного імунітету у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які отримували поліхіміотерапію, променеву терапію, виражені в зниженні кількості імунокомпетентних клітин, в основному зрілих Т-лімфоцитів, Т-хелперів і проявляються в анергії до туберкуліну і іншим вірусним, бактеріальним або паразитарним алергенів описана і іншими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider зауважив часту анергії в тесті (ослабленою) гіперчутливості уповільненого типу з BCG-вакциною, з постійним зниженням здатності лімфоцитів трансформуватися в базофільні клітини, лімфоцитопенія (124, 131).
Гуморальний імунітет, як правило, страждає трохи, особливо на ранніх стадіях захворювання (17, 18, 19, 93, 106).
Таким чином, зміни показників імунного статусу у хворих на онкологічні захворювання були виявлені на всіх етапах розвитку хвороби: до застосування терапії, на тлі протипухлинного лікування і в стані тривалої ремісії. Це свідчить про стійке порушення системи імунітету у хворих дітей.
Мабуть, зміни лімфоїдних клітин периферичної крові не носять специфічний характер, тому що були описані при різних видах і неонкологічної онкологічної патології.
За даними світової статистики щорічно 15-20 дітей з 100 тисяч захворюють на злоякісні новоутворення. За розрахунками Heiney (1989) до 2000 року на кожну 1000 молодих людей у віці 21-29 років припадатиме 1, видужалий від раку. Прийнято вважати 10-річний термін ремісії гарантією повного одужання. Прогрес у лікуванні злоякісних пухлин дозволив домогтися лікування понад 80% дітей, хворих на лімфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% хворих на рак щитовидної залози, 60% на рак носоглотки (Mewhirter NR et al., 1989), 60% хворих на різні саркома, 80 -85% - нефробластома, нейробластома, ретинобластома (11, 12, 13).
Як ми згадували вище, за даними московського канцер-регістру під наглядом перебуває 345 дітей, вилікуваних від солідних злоякісних новоутворень.
Вакцинопрофілактика ІНФЕКЦІЙНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У дітей з онкологічними захворюваннями.
Імунопрофілактика, спрямована на забезпечення захисту від інфекційних захворювань, у першу чергу передбачає вакцинацію ослаблених і хворих дітей, яким інфекція може загрожувати непередбаченими наслідками.
Тим часом, стан імунної недостатності у дітей, які перенесли онкологічне захворювання і отримували хіміо-променеву терапію, може несприятливо позначитися на підвищеній чутливості таких дітей до вірусних та бактеріальних інфекцій, які можуть важко протікати на тлі ослаблення захисних потенцій організму. Відомо, що тривала неспецифічна супресія є сприятливим фоном для розвитку інфекцій та інших захворювань, знижує раніше сформований імунітет (2, 3).
Дослідження рівня специфічних антитіл проти різних інфекційних захворювань у хворих, які одержували протипухлинну комплексне лікування, що включає в себе поліхіміотерапію, променеву терапію і, при необхідності, оперативне лікування, показали, що у пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, визначаються значно нижчі титри антитіл , ніж у пацієнтів, яких лікували від солідних пухлин. (105, 122, 125).
Усе вищесказане свідчить про те, що проблема захисту дітей, вилікуваних від злоякісних новоутворень, за допомогою вакцинопрофілактики є дуже актуальною.
Відомо, що введення інактивованих вакцин не пов'язано з серйозним ризиком для осіб з недостатністю імунної системи. Навіть хворі придбаним імунодефіцитом (СНІД), люди з віддаленою селезінкою переносять імунізації інактивованих вакцин, як правило, без ускладнень і виробляють необхідну імунітет (79, 80, 145). інактивовані вакцини можуть застосовуватися всім імунодефіцитних особам за звичайних доз і схемами, або за 2 тижні до початку курсу імуносупресивної терапії, або, принаймні, через 3 місяці після його закінчення (153, 154).
У той же час при введенні живих вакцин, на тлі наявного імунодефіциту можлива дисемінація вірусу з ураженням внутрішніх органів (включаючи гепатит, пневмонію, енцефаліт), у зв'язку з чим використання більшості живих вакцин не рекомендується (61).
Як згадувалося вище, велике значення має стан реактивності імунної системи прищеплюємо, зокрема, здатність до формування досить напруженого імунітету. Організм прищеплюємо повинен не тільки виробляти специфічні антитіла, але і зберігати імунологічну пам'ять протягом тривалого часу, що дозволяє забезпечити ревакцінаторний ефект з прискореним синтезом антитіл (1).
Наявний досвід застосування рекомбінантної вакцини проти гепатиту В у дітей з солідними пухлинами показав відносно низьку ефективність вакцинації в пацієнтів, котрі під час імунізації протипухлинну терапію (сероконверсії специфічних антитіл до захисного рівня відзначалася лише у 35,6% пацієнтів). Проведення вакцинації після закінчення специфічного лікування дозволило досягти високого рівня сероконверсії у 90% дітей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторамі (103, 104) успішно імунізувати 80 дітей у віці до 16 років, на різні видами онкологічної патології (23 з них з солідними пухлинами) і відзначили добру переносимість дітьми щеплень і виражену сероконверсії у більшості дітей.
Застосування живої вакцини проти вітряної віспи (Oka/Merck) у дітей з онкологічними захворюваннями, які перебувають у стані ремісії протягом 3 місяців і більше, дозволило знизити ризик захворювання цією інфекцією у таких дітей. Результати великого клінічного застосування живої вакцини проти вітряної віспи в Японії та ряді європейських країн протягом останніх 10 років показали, що діти із злоякісними захворюваннями можуть бути безпечно і ефективно імунізовані за умови, що: ці пацієнти перебувають у стані ремісії, нема порушень їх клітинно - опосередкованого імунітету (при використанні тесту з фітогемаглютініном або схожими мітогенних); підтримуюча хіміотерапія припиняється за 1 тиждень до і 1 тиждень після вакцинації. Імунна відповідь спостерігався у високого відсотка вакцинованих. У 15,8% імунізованих після щеплення спостерігалися симптоми, що нагадують вітряну віспу, але вони були слабкими. У дітей з Т-клітинним лейкоз або злоякісної лімфомою клінічні реакції були більш частими й більш сильними, ніж у дітей з гострим лейкозом і солідними пухлинами. Іммунокомпрометірованним дітям рекомендується додаткова ревакцинація через 6 місяців у зв'язку з тим, що у них відзначається низькі рівні специфічних антитіл. Автори вважають, що ризик від вакцинації проти вітряної віспи дітей з онкологічними захворюваннями незрівнянно нижче, ніж від самої інфекції, тим більше, що не було виявлено будь-якої участі вакцинного вірусу в розвитку злоякісних процесів (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Імунна відповідь на вакцину проти пневмококової інфекції у хворих з солідними пухлинами широко не досліджувався. В основному пацієнти з солідними пухлинами мають недостатній рівень пре-і поствакцинальних антитіл, проте він вищий, ніж у пацієнтів з гематологічні захворювання. Променева терапія і хіміотерапія впливають на імунну відповідь на вакцинацію. У клінічних випробуваннях у пацієнтів з раком легенів, вакцинованих проти пневмококової інфекції, не було розходжень по захворюваності цією інфекцією в порівнянні з групою контролю. Проте невелика кількість спостережень не виключають помилки у висновках (98, 122, 148).
Пацієнти з онкологічними захворюваннями, які одержували імуносупресивну терапію, слабкіше відповідають на полісахаридних вакцини (вакцина Haemofilus Influenzae В), ніж здорові діти контрольної групи. Діти, які закінчили лікування з приводу солідних пухлин і лейкозу у строки від 2 до 10 років, відповідають на вакцинацію аналогічно здоровим дітям, хоча більш повільно досягають протективного титрів поствакцинальних антитіл (61, 134, 149).
Є думка, що жива вірусна вакцина проти паротиту не повинна застосовуватися у пацієнтів, які отримують імуносупресивну лікування (146).
Дослідження специфічного імунітету проти кору у пацієнтів з онкологічними захворюваннями показало, що 22% хворих, щеплених до виявлення онкозахворювання, не мали захисних рівнів протикорової антитіл; 11% серопозитивних пацієнтів "втратили" специфічні антитіла під час протипухлинної терапії. Введення аттенуірованой живий Коревой вакцини (ALVMV) у 50% пацієнтів серонегативного призвело до наростання рівня антитіл до захисного. Однак, остаточні висновки щодо безпеки і ефективності живої протикорової вакцини вимагають подальших досліджень (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не є небезпечною для онкологічних хворих. Ця вакцина використовувалася як імуностимулятор в онкології. Вона високо толерантна, хоча були описані деякі реакції такі як локальний некроз (1:5000) або лімфоаденіт (1:25). Системні поствакцинальні ускладнення автори не спостерігали (112, 124, 139).
Використання інактивованої вакцини проти поліомієліту у дітей з гострим лімфобластний лейкоз та солідними пухлинами показало, що після первинної імунізації виробляються антитіла 1 класу, але відповідь була більш слабким, ніж у групі здорових дітей. Подальша ревакцинація живий поліомієлітної вакциною не викликала жодних небажаних наслідків (117, 122).
Є відомості про успішну вакцинації проти дифтерії та правця дітей з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на те, що у всіх дітей, які отримували комплексне лікування протипухлинну, визначалися більш низькі рівні специфічних антитіл проти дифтерії та правця у порівнянні зі здоровими дітьми того ж віку, всі вони після ревакцинації дифтерійно-правцевим анатоксином дали задовільний наростання специфічного імунітету. Вироблення специфічних антитіл проти дифтерії та правця була трохи нижче, ніж у здорових дітей. Імунізація протидифтерійну і протиправцеву анатоксином не викликала рецидиву онкологічного захворювання і метастазування (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким чином, деякі вакцини, такі як вакцини проти грипу (85, 94, 112, 137, 140), правця, дифтерії, гепатиту В, інактивована вакцина проти поліомієліту можуть широко використовуватися у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. (61, 89, 122, 125, 131). Однак, у доступній нам вітчизняній літературі ми не знайшли даних про вакцинацію онкологічних хворих. У зв'язку з цим ми зробили спробу вивчити переносимість та ефективність імунізації проти дифтерії та правця у дітей, які перебувають у стані тривалої ремісії злоякісних новоутворень.
Частина перша. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ. СТАН ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ З солідними пухлинами. Вакцинопрофілактика ІНФЕКЦІЙНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У дітей з онкологічними захворюваннями.
Весь світовий досвід застосування вакцинних препаратів свідчить, що вакцинопрофілактика є найбільш потужним методом боротьби з інфекційною патологією. Накопичені дані - як у нас, так і за кордоном, переконливо показали, що ризик реакцій при введенні сучасних вакцин набагато нижче, ніж наслідки перенесення відповідної інфекції (1, 3, 35).
ЗМІНИ В СИСТЕМІ імунокомпетентних клітин ПРИ ВАКЦИНАЦІЇ.
Введення вакцинного препарату викликає імунну відповідь про
