Вступ
Депресивні стани до цього часу є одним з найпоширеніших психічних розладів. Серед них значну местозанімают ендогенні депресії, тобто не пов'язані за своїм походженням ні з якими зовнішніми причинами (психогенними, ситуаційними) або соматіческімізаболеваніямі депресивні стани, що виникають аутохтонно, в результаті порушення процесів нервово-психічної діяльності організму. Ці ендогенниедепрессіі різноманітні за своєю тяжкістю і за своїми проявами, хоча ведучим і постійним серед них залишаються симптоми патологічно зниженого настрою. Врезультате ознаки депресії можуть супроводжуватися порушенням працездатності пацієнта, труднощами його соціальних контактів і звичної адаптації вобществе, часто неправильним відношенням хворого до виниклих у нього депресивних розладів і вимагають лікарської допомоги або стаціонарноголеченія.
Серед методів лікування ендогенних депресій найбільш поширеним є медикаментозна терапія з використанням так називаемихлекарств-антидепресантів. Число їх у розпорядженні лікаря-психіатра досить великий і постійно зростає, що неминуче підвищує вимоги до їх адекватномуіспользованію в кожному конкретному випадку і уточнення показань до їх призначенням з урахуванням як клінічних особливостей самого депресивного стану, так істепені індивідуальної переносимості даного ліки пацієнтом.
Серед найбільш рекламованих на фармацевтичному ринку запоследніе два десятиліття набули поширення так звані антидепресанти третього покоління, які є представниками нового классафармакологіческіх коштів - селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. До них відносяться флуоксетин (прозак), флувоксамін (феварін), пароксетин (паксил) і сертралін (золофт).
Численні наукові дослідження цієї групи препаратів, втом числі проведені в порівнянні з трициклічними антидепресантами, традиційно використовуються в психіатрії при лікуванні депресій (амітриптиліном, іміпраміном, кломіпраміном та ін), показали їх високу терапевтичну ефективність, яку можна порівняти з трициклічними з'єднаннями, але при меньшемчісле побічних явищ . Однак, як було виявлено, незважаючи на приналежність до однієї групи хімічних сполук, спектр антидепресивний актівностікаждого з них має свої особливості, які визначають переважні показання до їх індивідуальним призначенням і заслуговують безперечного уваги.
Матеріал і метод
Ми також маємо у своєму розпорядженні досвідом клінічного застосування антидепресантів з групи селективних інгібіторів зворотного захватасеротоніна. Протягом останніх декількох років у клінічному відділі ендогенних психічних розладів і афективних станів Наукового Центрапсіхіческого здоров'я РАМН в різні періоди проходили клінічне вивчення прозак (флуоксетин), феварін (флювоксамін), золофт (сертралін) і паксил (пароксетин). Всього цими препаратами пройшли курсове лікування 129 хворих ендогенної депресією, які під час лікування знаходилися у віці від 18 до59 років, їх середній вік склав 32-34 року. Ендогенні депресії у цих хворих носили затяжний характер, тривали більше півроку і мали різну степеньтяжесті. Переважно це були хворі з типологічно різної клінічною картиною депресії, яка в залежності від різного співвідношення в її структуреотдельних проявів депресивної тріади визначалася як меланхолійна, тривожна або апато-адінаміческая.
Оцінка терапевтичної дії всіх препаратів і динаміка депресивного стану під час лікування здійснювалася методом клініческогонаблюденія за хворими, а також за уніфікованою схемою за допомогою міжнародної шкалидепрессій Гамільтона (HAM-D) і шкали побічних ефектів SARS. З метою определеніяособенностей спектру антидепресивної дії кожного з досліджуваних антидепресантів аналізувалися в динаміці показники окремих групппрізнаков шкали Гамільтона, терапевтичне вплив на які відображало власне тімолептичні, антітревожное і стимулюючу дію препаратов.По ступеня редукції балів HAM-D терапевтичний ефект препаратів розцінювався в чотирьох градаціях: як " значний "," помірний "," незначний "і" без змін "або" погіршення ".
Аналізований курс лікування кожним з досліджуваних препаратоввключал 28 днів лікування (4 тижні). Добова доза прозака була стандартною і становила 20 мг один раз на день, вранці. Феварін призначався за 50-175 мг на добу (середня добова доза 100-150 мг), добова доза золофта варііровала від 50 до 150 мг (в середньому - 100 мг), Пакс - від 20 до 50 мг (частіше - 20 мг на день ).
Результати
Проведене вивчення клінічних властивостей досліджених препаратів в цілому показало досить високий відсоток вилікування депрессівнихпроявленій. До кінця курсового лікування, на 28 день, значне поліпшення депресивного стану відзначалося у значної більшості хворих, аіменно, у 89,3% пацієнтів, що приймали паксил, у 74,3% і 73,7% на Прозак і золофте, у 64,3 % - на лікуванні феваріном. Відповідно до цих показників вході терапії змінювалася і оцінка ступеня тяжкості депресивного стану в бік її зменшення на лікуванні усіма препаратами. На паксіле депресія ізпервоначально важкого ступеня вже до 5-й день лікування оцінювалася як легка, а до 7 дня лікування її симптоми редукували більш ніж удвічі і ефект препаратаопределялся як значний, а до 28 дня ознаки депресії зникали майже повністю, на 78,0%.
На лікуванні золофтом виявлялися подібні закономірності: до 7 дня лікування тяжкість депресії на рівні легкого ступеня була переважною, а терапевтичний ефект препарату вже з 14 дня оцінювався в діапазоні "значного" (за ступенем редукцііпрізнаков шкали Гамільтона). Але кконцу курсового лікування золофтом редукція симптомів депресії була меншою на 61,5%.
При застосуванні прозака тяжкість депресії знижувалася до уровнялегкой ступеня також до 7 дня, але його терапевтична антидепресивну активність помітно виявлялася тільки після другого тижня лікування і як "значний" його терапевтичний ефект визначався тільки на 3-4 тижні терапії. До кінця курсового лікування прозак ступінь редукціідепрессівних симптомів була досить високою, на 70,7%.
Феварін дозволяв знизити тяжкість депресії до легкої степеніуже до 5-й день лікування, але як "значний" його терапевтичний ефект реєструвався лише після 14 дня (другого тижня) лікування, а до концукурсового лікування сумарна бальна оцінка симптомів депресії за шкалою Гамільтона знижувалася на 64,6% .
При цьому слід особливо відзначити співвідношення терапевтичної активності чотирьох досліджуваних препаратів і первісної ступеня тяжестідепрессівного стану. Виявилося, що терапевтичний ефект паксил практично однаково проявлявся як при лікуванні важких депресій (84,6% видужали), так і депресій середньої важкості (у 80% цих хворих).
На лікуванні прозак позитивну відповідь наблюдалсяпреімущественно при синдромі, що визначаються у рамках середнього ступеня тяжкості.
Феварін показав найкращий тераевтіческій ефект в рівній мерепрі депресивних станах легкого та середнього ступеня важкості. Тоді як золофт був ефективний при депресіях в більш широкому діапазоні ступеня їх тяжкості, нопредпочтітельнее всього його терапевтичний ефект також проявлявся при відносно незначної тяжкості депресії, переважно при легкій, а також среднейстепені, у той час як при важких депресіях ефект золофта був помітно меншим. < br /> Обговорення
Крім відмінностей в частоті і глибині терапевтичного ефекту, темпі його настання досліджувані чотири препарату розрізнялися іосновнимі психотропними властивостями, що проявляються в особливостях спектру їх антидепресивної впливу. Його характеристика у кожного з обсуждаемихпрепаратов відображала різне співвідношення основних компонентів їх дії, составляещее індивідуальний спектр антидепресивний активності антідепрессантові що визначає диференціацію показань до їх призначення. Мова йде про умовне виділення власне тімолептичні, седативно-анксіолітичної (транквілізуючі) і стимулюючого ефектів у дії антидепресантів, тобто про вплив препарату відповідно на власне емоційний компонент депресії (депрессівноенастроеніе), на прояв тривоги, неспокою, підвищеної дратівливості, тривожно-фобічних проявів, безсоння і на симптоми байдужості, сніженіеактівності, працездатності, інтересу до навколишнього. Сукупність цих симптомів і їх вираженість складає різні типологічні картини депресії.
Спектр антидепресивної дії
Як виявилося за результатами терапевтичного ефекту до кінця курсового лікування, найбільш рівномірно всі три компонентаантідепрессівного дії були представлені у прозака: ступінь редукції відповідних кожному з трьох ефектів (власне тімолептичні, седативно-анксіолітичну і стимулюючого) симптомів шкали Гамільтона на прозак відповідно становила 74,6, 74,2 і 74,4%, тобто визначалася какдостаточно глибока.
У спектрі антидепресивної дії паксил провідними і глибоким було його власне тімолептичні дію (81% редкцііпрізнаков власне депресивного настрою), тоді як седативно-анксіолітичний і стимулює ефекти паксил були висловлені вравной ступеня, але дещо поступалися по глибині прояви тімолептичні (були на рівні 75, 0 і 73,0% зниження вираженості соответствующіхрасстройств).
Таблиця 1. Співвідношення терапевтичного ефекту антидепресантів
і типу депресивного стану (загальний/"значний" в% в кількості хворих)
Антидепресант
Тип депресії

апато-адінаміческая
меланхолійна
тривожна
Паксил
88,9/77,8
100/100
89,5/68,4
Золофт
42,8/42,8
50,0/50,0
100/90, 0
Феварін
62,5/43,8
60,0/60,0
71,4/71,4
Прозак
78,6/57,2
75,0/25,0
70,6/47,1
Подібні з паксілом закономірності в особливостях спектру антидепресивний активності спостерігалися у феваріна, але ступінь редукціісоответствующіх кожному з трьох ефектів симптомів була тут менш глибокої: найбільш заметнийсобственно тімолептичні ефект проявився на феваріне науровне 76,1%, тоді як седативно-анксіолітичний і стимулюючий компоненти дії феваріна були практично однаковими і менш глибокими, оніпроявлялісь на рівні 67,8 і 64,5%, відповідно.
На лікуванні золофтом глибина редукції розладів биланаіболее помірною серед досліджуваних срепаратов, але в спектрі його антидепресивний активності провідними виявилися седативно-анксіолітичний ісобственно тімолептичні ефекти (64,7 і 62,8% редукції відповідних симптомів депресії), тоді як стимулюючий компонент дії був длязолофта менш характерним (всього на 56,3% знижувалася вираженість відповідних йому розладів).
Виявлені відмінності в спектрі дії аналізованих антидепресантів стосувалися не лише оцінки кінцевих результатів лікування, нопо-різному виявлялися в ході терапії, характеризуючи різну швидкість виявлення окремих компонентів у спектрі антидепресивний активності.
Отримані дані показали, що антидепресивну дію препаратів найбільш рано проявлялося при призначенні паксил і золофта. Вдінаміке терапевтичної дії паксил вже з 3 дні лікування було можливо говорити про чітко власне тімолептичні і транквілізуючі вліянііпрепарата: мало місце суб'єктивне поліпшення настрою, зниження відчуття внутрішнього неспокою, збільшувалася швидкість засинання, тривалість ікачество сну. Ці тенденції чіткіше проявлялися до 7 дня терапії, коли більш ніж наполовину знижувалася первісна вираженість соответствующіхнаправленності тімолептичні і транквілізуючі ефектів симптомів депресії під дією паксил. У подальшому ході курсового лікування проявленіяетіх компонентів антидепресивної дії паксил поступово і рівномірно наростали. У той же час стимулюючий ефект препарату дещо відставав отопісанних двох інших і виразно починав виявлятися тільки до 7 дня лікування, а про "значне" покращення відповідних йому симптомів можна билоговоріть тільки до 14 дня терапії.
На лікуванні золофтом всі три компоненти терапевтіческогодействія в спектрі його психотропної активності, власне тімолептичні, транквілізуючі і стимулює ефекти починали виявлятися також вже з 3 днятерапіі, але ступінь "значного" поліпшення досягалася тільки на її другому тижні і надалі, до кінця курсового лікування, наростала менееактівно, причому більш помірними за цими показниками були прояви стимулюючого компонента дії.
У порівнянні з паксілом і золофтом антидепресивний ефект феваріна починав чітко позначатися лише до 7 дня лікування, при етомлідірующім було його власне тімолептичні дія, що до другого тижня терапії зростала до рівня "значного" поліпшення і впоследующіе дні лікування продовжувало помітно поглиблюватися. Подібну динаміку виявляли в процесі курсової терапії феваріном його транквілізуючі істімулірующій компоненти дії, проте швидкість їх прояву після другого тижня лікування наростала менш помітно в порівнянні з собственнотімолептіческім ефектом і за кінцевим результатом, як уже зазначалося вище, глибина їх прояви була більш поміркованою.
Найбільші відмінності в особливостях динаміки проявів спектру антидепресивної дії спостерігалися на лікуванні прозак. Його собственнотімолептіческое і седативно-анксіолітичну дії розвивалися більш повільно. Виявляючись незначно вже з третього дня терапії, ці еффектинарасталі в наступні дні дуже повільно і досягали своєї "значною" вираженості тільки до 3-4 тижня лікування, потім, продовжуючи помітно заглиблюватися, до кінця курсового лікування явно переважали. Разом з тим лідируючим на початкових етапах лікування був стимулюючий еффектпрозака, нерідко приводячи в цей період до загострення тривожного компонента депресії і порушень сну. Стимулююча дія прозака досягала рівня "значного" вже до 14 дня лікування, але надалі темп його наростання знижувався і до кінця курсового лікування всі три компонентаантідепрессівного дії прозака зрівнювалися за ступенем глибини їх ефектів і проявлялися відносно рівномірно.
Таким чином, отримані дані показали особливості психотропної активності кожного з чотирьох розглянутих препаратів, коториекасалісь як переважаючих компонентів дії в спектрі їх антидепресивної впливу, ступеня їх вираженості, так і особливостей і швидкості їх виявлення вдінаміке на лікуванні. Виявлені індивідуальні характеристики аналізованих антидепресантів знайшли підтвердження при зіставленні ступеня іхтерапевтіческого ефекту і клінічних характеристик самого депресивного стану, з урахуванням типології депресії (таблиця1).
Як видно з таблиці 1, терапевтичний ефект досліджуваних антидепресантів при лікуванні депресій разнихтіпов виявився різним. Серед них паксил володіє найбільш "універсальним" терапевтичною дією при різних типах депресії, але, з огляду на його швидке і домінуючий власне тіполептіческой дію, більш кращим було його призначення при меланхолійно депресіях.
Прозак, в спектрі дії якого на перших етапах переважаючим є стимулюючий ефект, найбільш ефективний був прілеченіі апато-адінаміческіх депресій. За кінцевим результатом терапії прозак виявився також ефективний при лікуванні та меланхолійно, і тривожних депресій: його власне тімолептичні і антітревожний ефекти, хоча і виявлялися "значно" тільки з 3-4 тижнів лікування, але до кінця курсовойтерапіі досягали рівний із стимулюючим компонентом ступеня вираженого ефекту .
У рівній мірі при всіх трьох типах ендогенних депрессійоказался ефективний феварін, хоча по глибині терапевтичного ефекту він поступається паксілу і прозак. Його призначення переважно, однак, прімеланхоліческіх і тривожних депресіях, з огляду на величину "значного" поліпшення при цих типах депресії на феваріне іустановленное переважання в спектрі його психотропної активності власне тімолептичні і анксіолітичної дії.
Що стосується золофта, то в соо?? відповідне з виявленим в спектрі його антидепресивний активності переважанням антітревожного ефекту, він найбільш показаний і був ефективний при лікуванні тривожних депресій і меншою мірою - при лікуванні апато-адінаміческіх і меланхоліческіхдепрессівних станів.
Оцінка побічних дій
Судження про спільну оцінку терапевтичного ефекту досліджуваних препаратів неможливе без знання ступеня побічної дії етіхлекарств, з огляду на їх серотонінергічну активність. Побічні ефекти у всіх з них виявлялися холінолітичними, вегетативними порушеннями, а такжепсіхіческімі симптомами внаслідок стимулюючої дії препаратів - у вигляді появи (або загострення) тривоги, неспокою, безсоння. Але у кожного ізпрепаратов їх вираженість і динаміка під час лікування виявлялися по-різному, але не вимагали припинення лікування. Ступінь вираженості побічних ефектів находіласьв відповідно до порядку спадання серотонінергіческой активністю аналізованих препаратів від паксил до золофту, потім до феваріну і Прозак і последовательнооценівалась за 4-бальною системою шкали побічних ефектів (SARS) в ряду цих препаратів відповідно від 2 до 1,6 балів. Поряд з показателяміклініческого терапевтичної дії побічні ефекти також входили до характеристику індивідуального спектру психотропної дії цих препаратов.Іх частота і вираженість на терапії прозак була найменшою - у 48,6% хворих, тоді як на феваріне, золофте і паксіле спостерігалися майже вдвічі частіше, у 78 ,8-88, 8% пацієнтів. При цьому частота побічних ефектів прозака протягом першого тижня лікування наростала мало в порівнянні з першим днемлеченія, а потім, до кінця другого тижня лікування знижувалася майже вдвічі і до кінця курсу терапії вони обходилися повністю. Їх частота і вираженість необнаружівала залежності від величини добової дози прозака, яка залишалася однаковою (20 мг) протягом усього курсу лікування.
Частота побічних ефектів паксил наростала в порівнянні з 1 днем лікування (у 68,1% хворих) протягом 1-2 тижнів лікування до максімальнихзначеній (80,4 і 88,8% хворих відповідно), але надалі, хоча і знижувалася, але незначно, перевищуючи до кінця лікування навіть їх первоначальнуючастоту. При цьому тут також не можна було простежити залежності частоти побічних ефектів від добової дози паксил: середня добова доза паксил вході лікування поступово наростала, з 17,5 до 27,1 мг на день, але при досягненні найбільш високих її значень в другій половині курсового лікування частота івираженность побічних ефектів Пакс, навпаки, знижувалася.
Подібна тенденція в динаміці побічних ефектів відзначалася налеченіі золофтом, але частота їх була загалом меншою в порівнянні з паксілом. До кінця 1 тижня лікування їх частота була найбільшою, вони спостерігалися у 86,7% хворих. Потім, незважаючи на тенденцію до поступового підвищення середньої добової дози золофта з 56 до 103 мг, частота і вираженість побічних явищ золофта совторой тижня лікування знижувалися, хоча повністю не зникали.
Побічні ефекти феваріна також виявляли тенденцію кучащенію на перших етапах лікування і до 2-му тижні лікування їх частота збільшувалася майже вдвічі (до 78,5% хворих), а потім лише частічноредуціровалісь. При цьому, неухильне підвищення середньої добової дози феваріна в ході лікування з 50 до 162,5 мг також не призводило до посилення побічних еффектов.Напротів, досягши максимального рівня після 1 тижня лікування, їх частота і тяжкість як би стабілізувалися в своїх числових показниках і дажеобнаружівалі схильність до деякого їх зниження.
Висновок
Підсумовуючи наведені дані зіставлення терапевтичних властивостей прозака, феваріна, Пакс і золофта, можна зробити висновок, що незважаючи на спільність біохімічних механізмів їх дії, що визначають їх приналежність до однієї групи хімічних сполук - селективних інгібіторовобратного захоплення серотоніну, клінічне їхню дію як антидепресантів далеко неоднозначно і, за очевидно, пов'язано з індивідуальною характерістікойкарбоцікліческіх з'єднань і радикалів, що доповнюють бензольні кільце, що лежить в основі їх хімічної структурної формули. Слід особливо підкреслити, чтосравнітельная характеристика аналізованих препаратів виявила характерні для кожного з них терапевтичні властивості, що становлять їх індивідуальні качественниеособенності, які ні в якій мірі не дозволяють порівнювати ці препарати між собою в категоріях лише як "краще" чи "гірше". Позитивним властивістю всіх цих антидепресантів є їх мала токсичність і добра переносимість. Індивідуальні антидепресивні свойстваперечісленних препаратів по-різному переломлюються в особливостях їх терапевтичної дії і швидкості його виявлення, в характеристиці спектру іхантідепрессівной активності та її динаміки в ході лікування. Всі вони в сукупності складають і обгрунтовують показання до вибору цих антідепрессантовпрі призначенні лікування ендогенних депресій. Ці дані дозволили визначити і переважні показання до призначення конкретних препаратів з групписелектівних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
Висновки
Паксил характеризується швидким настанням (з 3-7 дня лікування) антидепресивної ефекту і володіє відносно сбалансірованнимспектром антидепресивної дії, в якому практично рівною мірою представлені всі три його компонента при відносному переважанні собственнотімолептіческого ефекту і деякого відставання в термінах прояви стимулюючого ефекту. У силу цих особливостей паксил обладаеттерапевтіческім дію при різних типах депресій, але в першу чергу показаний для лікування меланхолійно і тривожних депресивних станів середньої ітяжелой ступеня вираженості.
Золофт також відрізняється швидким початком терапевтіческогодействія, з 3 дня лікування, що особливо помітним стає до другого тижня лікування. У спектрі його антидепресивний активності преобладающімявляется антітревожний ефект і найбільш показаний золофт при лікуванні тривожних депресій легкого та середнього ступеня важкості, а особливо при депресіях стревожно-фобічні проявами.
Феварін характеризується більш помірною швидкістю наступленіятерапевтіческого ефекту, ніж кілька поступається паксілу і золофту. Але його прояви стають помітними вже після першого тижня терапії. Пріпреобладаніі в спектрі його психотропної активності власне тімолептичні і седативно-анксіолітичної дії переважними показаннями дляназначенія феваріна слід вважати меланхолійні і тривожні депресії середнього ступеня тяжкості.
Прозак може бути визначений як високоефективний і найменш токсичний антидепресант. У спектрі його психотропної дії з першого днейлеченія переважним є стимулюючий ефект, а антітревожное і власне антидепресивну дію прозака починає виявлятися тільки после3 тижні лікування. З урахуванням цих особливостей переважним показанням для прозака є апато-адінаміческій тип депресії середнього ступеня тяжесті.Однако, з огляду на високі власне тімолептичні і седативно-анксіолітичний ефекти прозака до кінця курсового лікування, следуетіметь на увазі, що меланхолійні і тривожні депресії також можуть бути показанням до призначення прозака, але лікування їх на початкових етапах, в теченіепервих 2-3 тижнів, слід проводити у поєднанні з транквілізаторами для нейтралізації спочатку домінуючого стимулюючої дії препарату.
Наведені тут особливості антидепресивний властивостей Пакс, золофта, феваріна і прозаку на практиці можуть допомогти більш адекватномуклініческой картині депресії їх призначенням і подальшої розробки та удосконалення диференційованих показань до їх застосування.