Веллферон - в лікуванні хронічних вірусних гепатитів

Веллферон (натуральний лімфобластоідний a-інтерферон) в лікуванні хронічних вірусних гепатитів

Гепатит - це дифузний запальний процес печінки. Він може бути викликаний наступними причинами:
- Віруси гепатиту А (HAV), гепатиту В (HBV), гепатиту С (HCV), гепатиту D (HDV), гепатиту Е (HEV), гепатиту G (HGV)
- Отрути, токсичні речовини і ліки (наприклад, гриби-поганки, передозування парацетамолу, алкоголь)
- В ряді випадків встановити причину не вдається, наприклад при аутоімунному гепатиті.

Багато вірусів викликають системне захворювання, що включає в себе гепатит. Специфічні віруси гепатиту (А, В, С, D, E, G) викликають пошкодження головного органу-мішені, тобто печінки, однак можуть страждати і інші органи і тканини.

У Таблиці 1 наведено класифікацію вірусів гепатиту, а в Таблиці 2 - шляхи їх передачі.

Таблиця 1. Класифікація вірусів гепатиту

Вірус
HAV HBV HCV HDV HEV
Тип нуклеїнової кислоти РНК ДНК РНК РНК РНК
Хронизация Ні Так Так Так Ні
Наявність вакцини Так Так Ні Ефективна HBV вакцина Ні

Таблиця 2. Шляхи передача вірусів гепатиту

Шлях передачі Вірус
HAV HBV HCV HDV HEV
Через кишечник (їжа/питна вода) Так Ні Ні Ні Так
Через шприци та голки Ні Так Так Так (якщо вже є HBV) Ні
Гетеросексуали Ні Так - рідко - рідко Ні
Гомосексуалісти (чоловік-чоловік) Так Так - рідко - рідко Ні
Від матері до дитини Так Так - рідко - рідко -
Гострі гепатити в більшості випадків протікають легко. При печінково-клітинної недостатності з'являється схильність до утворення крововиливів та кровотеч, а також сонливість, прогресує жовтяниця. У стаціонарі проводять підтримуючу терапію (внутрішньовенне введення рідини), контролюють показники крові та корегують біохімічні зміни (наприклад, дуже низькі рівні глюкози). Більшість хворих одужують, проте іноді спостерігаються випадки смерті від важкої або фульмінантний печінково-клітинної недостатності. Причинами смерті при гострому гепатиті є печінково-клітинна недостатність, кровотечі, розвиток важкої бактеріальної інфекції або ниркова недостатність.

Таблиця 3. Загальні ознаки гострого вірусного гепатиту

Вірус
HAV HBV HCV HDV HEV
Інкубаційний період 2-6 тижнів 8-24 тижня 6-12 тижнів варіює: коінфекція проти суперінфекції 2-6 тижнів
Найбільш інформативний метод діагностики Анти-HAV (IgM) Анти-HBc (IgM) HCV РНК * Анти-HDV (IgM) Існують тільки експериментальні методи

Частота хронізації гострих вірусних гепатитів представлена в таблиці 4.

Таблиця 4. Частота хронізації гострих вірусних гепатитів
Гострий вірусний гепатит, тип Частота хронізації
А 0%
У 5-10%
З 50-80%
Д коінфекція з В суперінфекція з У 2-5% до 90%
Е 0%

Хронічні вірусні гепатити. Якщо запальний процес у печінці зберігається протягом 6 місяців, це свідчить про розвиток хронічного гепатиту. У багатьох хворих на хронічні гепатити протікають безсимптомно. Діагноз може бути встановлений тільки у випадку розвитку важких ускладнень захворювань печінки або в наступних ситуаціях: якщо хворий інфікує свого статевого партнера, у якого розвивається гострий гепатит; шляхом скринінгу в центрах переливання крові; при виявленні підвищених рівнів печінкових ферментів у крові.

Симптоми, які дозволяють запідозрити хронічне захворювання печінки, включають в себе: стомлюваність; підшкірні крововиливи; жовтяниця шкіри і очних яблук; шкірний свербіж. Однак, клінічно захворювання проявляється тільки в разі вираженого ураження паренхіми печінки. Частота виявлення клінічних ознак хронічного гепатиту представлена в таблиці 5.

Таблиця 5. Клінічні синдроми та симптоми хронічних вірусних гепатитів

ЧАСТОТА ВИЯВЛЕННЯ
ОЗНАКИ ХАГ У ХАГ З ХПГ В і С ХАГ Д
Астеновегетативний синдром 58% 63% 46% 100%
Болі і тяжкість в епігастрії 50% 59,5% 30% 96%
Диспептичні розлади 46% 52% 11% 92%
Епізоди жовтяниці 21% 42% - 100%
Геморагічний синдром 15% 14% - 100%
Гепатомегалія 98% 98% 2% 98%
Спленомегалія 2 норм 5 млн ОД 3 рази на тиждень 6 місяців або 10 млн ОД 3 рази на тиждень 3 місяці
ХАГ HBeAg + з ДНК HBV + + АЛТ <2 норм передує 4х-тижневий курс преднізолонотерапіі, потім 5 млн ОД 3 рази на тиждень 4-6 місяців>
Компенсований цироз печінки ДНК HBV + 1 млн ОД 3 рази на тиждень 4-6 місяців
ХАГ анти-HBe + ДНК HBV + (інфікування мутантним HBV) 5 -10-15 млн ОД 3 рази на тиждень до 6 місяців
ХПГ, ХАГ + ВІЛ інфекція, декомпенсований цироз печінки Терапія інтерфероном не показана

ПРИМІТКА: ДНК-HBV +-низький рівень
ДНК-HBV + +-високий рівень
З метою підвищення ефективності альфа-інтерферону робилися спроби проводити комбіновану терапію, зокрема використовували Веллферон з синтетичними противірусними препаратами, які пригнічують синтез нуклеїнових кислот, зокрема, аденінарабінозідом монофосфату - потужним інгібітором реплікації HBV. Однак цей препарат викликає серйозні токсичні реакції, що обмежує його можливе застосування в комбінації з альфа-інтерфероном.

При низькій вихідної активності ХАГ В, при відсутності ефекту від попереднього курсу монотерапії рекомендується проводити попереднє лікування преднізолоном протягом 4-х тижнів в добовій дозі: 0,6 мг/кг (40 мг) в перший і другий тиждень, 0,45 мг/кг (30 мг) в третій тиждень і 0,25 мг/кг (15 мг) на четвертий тиждень. Потім слід двотижнева перерва в лікуванні, після чого призначається Веллферон по 10 млн 3 рази на тиждень протягом 12 тижнів, потім по 5 млн 3 рази на тиждень до 6 місяців. Проведення попередньої пульс-терапії преднізолоном збільшує частоту сероконверсії HBeAg на анти-НВе на 17% у порівнянні з традиційним лікуванням Веллфероном.

Під впливом альфа-інтерферонотерапії відбувається знищення інфікованих HBV гепатоцитів, що призводить до підвищення рівня сироваткових амінотрансфераз. Після припинення лікування відзначається зниження активності ферментів, що свідчить про припинення некрозів гепатоцитів.

Ефективність альфа-інтерферонотерапії при хронічній HBV-інфекції оцінюється на підставі таких критеріїв:
Лікування
- Стійке пригнічення реплікації HBV (зникнення HBV-ДНК і HBV-ДНК полімерази).
- Незворотні сероконверсії HBeAg і HBsAg на анти-HBe і анти-HBs відповідно, при цьому HBsAg зникає пізніше HBeAg.
Повний ефект
- Пригнічення реплікації HBV (зникнення HBV-ДНК і HBV-ДНКп), що зберігається після припинення лікування.
- Сероконверсії з HBeAg на анти-HBe.
Частковий ефект
- Зникнення маркерів HBV (HBV-ДНК і HBV-ДНКп) під час лікування і поява їх знову після припинення терапії.
Відсутність ефекту
- Збереження маркерів фази реплікації HBV (HBeAg, HBV-ДНК і HBV-ДНК полімерази).

При лікуванні альфа-інтерфероном лікування хронічної HBV-інфекції спостерігається рідко, не більше ніж у 10%, повний ефект має місце у 30-40% хворих, у яких зберігається тривала ремісія захворювання. У половини хворих відзначається або частковий ефект з рецидивами хвороби після припинення лікування, або його відсутність.

Терапія альфа-інтерфероном HDV-інфекції. Основними показаннями до призначення альфа-інтерферону при HDV-інфекції є: підозра на хронизацию гострого вірусного гепатиту Д; хронічний гепатит Д з високою активністю.

Препарат призначається по 5 млн ОД 3 рази на тиждень 2-3 місяці, за відсутності ефекту доза у 10 млн ОД 3 рази на тиждень до 12 місяців. Ефективність лікування при HDV-інфекції оцінюється за тими ж критеріями, як і при HВV-інфекції. Повний ефект вважається при пригніченні реплікації HDV (стійке зникнення РНК-HDV), частковий ефект - зникнення маркерів реплікації під час лікування і поява їх знову після припинення терапії, і відсутність ефекту - збереження РНК-HDV під час всього періоду лікування.

Результати лікування HDV-інфекції виявилися незадовільними: тільки у 3% хворих зберігається тривала ремісія після скасування Алфа-інтерферону.

Лікування вірусного гепатиту С альфа-інтерфероном. Ефективність альфа-інтерферону при НСV-інфекції обумовлена, в першу чергу, прямим противірусною ефектом препарату. Основними показаннями до призначення альфа-інтерферону є: наявність клінічних симптомів і прогресуючий перебіг захворювання, підвищення рівня сироваткових амінотрансфераз більше двох разів вище норми, наявність сироваткових маркерів реплікації НСV (анти-HCV IgM і РНК-HCV), вік молодше 50 років. В останні роки альфа-інтерферон використовується у лікуванні хворих на гострий вірусний гепатит С у зв'язку з високою частотою його хронізації.

Альфа-інтерферон при вірусних гепатитах С призначається по 3 млн ОД 3 рази на тиждень на 2 місяці, після чого проводиться оцінка ефективності препарату за результатами дослідження рівня амінотрансфераз. При нормалізації активності АЛТ і АСТ лікування триває в тій же дозі до 6 місяців, при зниженні (але не нормалізації) рівня амінотрансфераз дозу препарату рекомендується збільшити до 6 млн 3 рази на тиждень і проводити терапію до 6 місяців. За відсутності ефекту введення альфа-інтерферону припиняється, проте лікування може бути відновлено через 6-12 місяців, у тому числі і після попередньої преднізолонотерапіі.

Враховуючи, що клінічні проблеми, пов'язані з утворенням нейтралізують антитіл, частіше спостерігаються у хворих, які отримували тривалу альфа-інтерферонотерапії, препаратом вибору при НСV-інфекції є Веллферон, у якого ризик антитілоутворення значно нижче, ніж у рекомбінантних препаратів.

Ефективність альфа-інтерферонотерапії (тип відповіді) при вірусному гепатиті С оцінюється за наступними критеріями:
- Повна відповідь: нормалізація рівня амінотрансфераз до кінця лікування.
- Часткову відповідь: значне зниження (> 50%) рівня амінотрансфераз до кінця лікування. Періодично активність ферментів може досягати норми під час лікування.
- Відсутність відповіді: збереження підвищеного рівня амінотрансфераз протягом 2-х місячного лікування.

У хворих, які відповіли на лікування, можна виявити також поліпшення гістологічної картини при біопсії печінки після завершення терапії. Моніторування рівня HCV-РНК (таблиця 19) дає можливість більш точної оцінки противірусної активності, однак цей метод дослідження є технічно складним і дорогим.

Таблиця 19. Оцінка ефективності альфа-інтерферонотерапії при ХАГ З

Тип відповіді Вміст у сироватці РНК-HCV
через 4 тижні від початку лікування до закінчення лікування
Повний Частковий Негативний - - + - + +

Результати альфа-інтерфероноіерапіі у даних хворих наступні:
- Повну відповідь з тривалою ремісією спостерігається у 25%;
- Часткова відповідь - у 50% і
- Відсутність ефекту - у 25% хворих.

Висновок.

1.Основні засобом, використовуваним в лікуванні вірусних гепатитів, є альфа-інтерферон.
2.За хронічної HBV-інфекції оптимальним вважають 3-6 місячний курс лікування інтерфероном в більш високих дозах (5-10 млн ОД), у той час як для лікування хронічної HCV-інфекції в даний час його рекомендують застосовувати протягом більш тривалого часу ( 6 місяців і більше) і в більш низьких дозах (3 млн ОД 3 рази на тиждень).
3.Длітельная терапія рекомбінантними альфа-інтерферонами підвищує ймовірність утворення антитіл до інтерферону, що у деяких хворих може бути причиною втрати ефективності лікування. Отже, для тривалої терапії препаратом вибору є Веллферон, що володіє низьким імуногенність, і який рідше всіх не дає терапевтичного ефекту.
4.При відсутності ефекту при лікуванні рекомбінантними інтерферонами в результаті утворення нейтралізують антитіл хворих доцільно якомога раніше переводити на терапію Веллфероном, поки не розвинулася перехресна реактивність з різними підтипами альфа-інтерферону, що входить до його складу.