Етіологічна роль бактерій у розвитку виразки передбачається вже давно. У 1893 році вперше заговорили про виявлення спірохет в шлунку тварин, а в 1940-х роках дані мікроорганізми були виявлені в шлунках осіб, які страждають на виразкову хворобу або раком цього органу.
Лише в 1983 році було підтверджено наявність патогенетичного зв'язку між бактеріальною інфекцією та виразку.
Дослідники Робін Воррен і Баррі Маршалл з Австралії повідомили про наявність бактерій спіралевидної форми, надалі отриманих ними в культуральной середовищі, у хворих на хронічний гастрит і виразкову хворобу. Спочатку вважали, що вказані бактерії належать до роду Campylobacter, однак пізніше вони були віднесені до окремого, новому роду. З 1989 року в усьому світі цей мікроорганізм називають Helicobacter pylor (Нр).
БІОЛОГІЯ МІКРООРГАНІЗМІВ
Нр - грам мікроаерофільна бактерія зігнутої або спіралевидної форми з безліччю джгутиків. Вона виявляється в глибині шлункових ямок і на поверхні епітеліальних клітин, в основному під захисним шаром слизу, вистилають слизову оболонку шлунка. Незважаючи на настільки незвичайну оточення, Hp конкуренції з боку інших мікроорганізмів немає.
рН середовища проживання Нр приблизно дорівнює 7, концентрація кисню низька, а вміст поживних речовин цілком достатньо для життєдіяльності мікроба.

Вірулентні
Сьогодні відомо кілька чинників вірулентності, що дозволяють Нр заселяти, а потім персистувати в організмі господаря:
? Спіралеподібна форма та наявність джгутиків
? Наявність ферментів адаптації
? Адгезивність
? Придушення імунної системи.

Спіралеподібна форма та наявність джгутиків
Спіралеподібна форма Нр добре пристосована до пересування в в'язкому шарі шлункового слизу, що дозволяє мікроорганізму повністю заселяти слизову оболонку. Крім того, наявність покритих оболонкою джгутиків дозволяє швидко пересуватися як в шлунковому соку, так і в слизу.
Ферменти адаптації
Нр виробляє ферменти - уреазу і каталазу. Уреаза, що міститься в шлунковому соку, каталізує сечовину в діоксид вуглецю (СО2) та іон амонію (NH4 +), що ще більше нейтралізує рН безпосереднього оточення мікроба і захищає Нр від бактерицидної дії соляної кислоти шлунка. Таким чином, мікроорганізм, зберігшись в шлунковому соку, проникає в захисний шар слизу на поверхні епітелію шлунка.
Виділення каталази, а також, можливо, і супероксіддісмутосмутази, дозволяє Нр пригнічувати імунну відповідь організму господаря. Ці ферменти каталізують реакцію перетворення бактерицидних сполук кисню, що вивільняються активованими в результаті інфекції нейтрофілами, в такі нешкідливі речовини, як кисень і вода.
Адгезивність
Здатність Нр прикріплятися до олігосахарідним компонентів специфічних фосфоліпідів і глікопротеїнів на мембранах епітеліальних клітин шлунка зумовлює його виборче заселення цих слізесекретірующіх клітин. У деяких випадках злипання веде до утворення характерної структури, що називається "п'єдесталом". У тих місцях, де мембрани бактеріальних клітин примикають один до одного, спостерігається руйнування мікроворсін і розрив компонентів цитоскелету. Іншими можливими рецепторами зв'язування Нр є позаклітинні компоненти матриксу, наприклад, Ламінін, фібронектину і різні види колагену.
Припускають, що лише дуже невелика частина мікроорганізмів (менше 10%) наявних у шлунку, знаходиться у зв'язаному стані в кожен конкретний момент часу. Щодо необхідності адгезії Нр не існує єдиної точки зору, і вже якщо адгезія не є обов'язковою умовою колонізації слизової оболонки шлунка, то її, мабуть, можна розглядати як надзвичайно важливий етап розвитку захворювання.
Придушення імунної системи
Нр стимулює імунну систему організму господаря до вироблення системних антитіл. Проте, як показали результати досліджень, мікроорганізми здатні придушувати клітинні реакції імунітету.
Захист організму від інфекції здійснюється фагоцитами, які здатні захоплювати і перетравлювати чужорідні речовини, у тому числі бактерії. У звичайних умовах фагоцити не можуть пройти крізь слизову оболонку шлунка, але якщо це все ж таки відбувається, гемаглютініни, що знаходяться на поверхні клітин Нр, можуть загальмувати процес адгезії або фагоцитозу поліморфно-ядерними лейкоцитами. Крім того, аміак, що виробляється Нр, здатний пошкодити мембрани фагоцитів. Як уже зазначалося, активність каталази Нр дозволяє йому уникнути деструктивного впливу з боку нейтрофілів.
Деякі ліпополісахариди (ЛПС) виступають в ролі гідрофільного бар'єру, пов'язаного з поверхнею бактеріальних клітин. ЛПС Нр сформувалися в процесі еволюції для захисту від гіперактивності імунної відповіді, що дозволяє вижити мікроорганізму в шлунку. Взяті від хворих виразкою ЛПС Нр здатні стимулювати секрецію пепсиногену, що веде до надлишку пепсину, який є фактором ризику в розвитку виразкової хвороби.

Патогенність
Існує кілька механізмів, за допомогою яких Нр викликає розвиток захворювання:
? Токсини і токсичні ферменти
? Стимуляція запалення
Зміна фізіології шлунка

Токсини і токсичні ферменти

Цитотоксинів
Близько 65% штамів Нр виробляє вакуолізується цитотоксинів (Вак А), який сприяє утворенню вакуоль в епітельних клітинах, що веде до їх смерті. Майже всі хворі з дуоденальному виразками інфіковані Вак А-утворюючим штамом Нр. Цитотоксичні активність вище у тих мікроорганізмів, які були отримані від хворих з дуоденальному виразками, в порівнянні з тими, що були взяті від осіб, що не страждають на виразкову хворобу. Вак А-утворюють штами Нр також виробляють цитотоксинів-асоційований білок (Цаган). Антитіла до Цаган були виявлені в сироватці майже всіх хворих з карциномою і виразкову хворобу шлунка.
Уреаза
Крім фактора вірулентності, активність уреази може бути пов'язана з токсичними ефектами виробленого аміаку. У високих концентраціях аміак викликає вакуолізацію епітеліальних клітин, аналогічну тій, що спостерігається при впливі вакуолізується токсину Нр.
Фосфоліпази А2 і С
Мембрани клітин шлункового епітелію складаються з двох фосфоліпідних шарів. У результаті дії фосфоліпаз А2 і С, що виробляються Нр, у них спостерігаються зміни in vitro.
Фосфоліпази з бактеріолізатов переводять гідрофобні поверхню фосфоліпідного біослоя во "вологе" гідрофільні стан. Таким чином, в результаті дії зазначених бактеріальних ферментів цілісність мембран епітеліальних клітин та їх резистентність до ушкоджень, наприклад, до соляної кислоти шлунка, порушується.
Фосфоліпази також здатні порушувати захисну функцію шлункового слизу. Гідрофобність і в'язкість слизу в рівній мірі залежать від вмісту в ній фосфоліпідів. У присутності Нр слиз стає менш гідрофобною, а її в'язкість при цьому зменшується. Ці зміни можуть вести до того, що в слизову оболонку з просвіту шлунка надходить велика кількість іонів водню, що визивет її пошкодження.
Стимуляція запалення
Запальна реакція, що протікає в організмі господаря у відповідь на впровадження Нр, сама по собі сприяє порушенню цілісності шлункового епітелію. Хемотактіческіе білки, що вивільняються Нр, привертають велике число нейтрофілів, лімфо-і моноцитів. Отже, наявність великої кількості нейтрофілів в епітелії шлунка є типовим для інфекції Нр. Мононуклеари виділяють інтерлейкіни, фактори некрозу пухлини і супероксидних радикали. Інтерлейкіни і фактори некрозу пухлини не дозволяють мононуклеарами мігрувати від місця протікання запальної реакції. Крім того, вони запускають освіта супероксидних радикалів, які потім перетворюються в інші активні проміжні метаболіти кисню, токсичні як для Нр, так і для клітин слизової оболонки.
Іншими медіаторами запалення, пов'язаними з інфекцією Нр, є, мабуть, фосфоліпаза А2 і фактор активації тромбоцитів (ФАТ). Фосфоліпаза А2 бере участь у розпаді фосфоліпідів клітинних мембран організму господаря, що веде до образовангію з'єднань, що викликають хемотаксис клітин запалення, а також порушують проникність мембран. ФАТ здатний також викликати серйозні патологічні зміни, зокрема, виразка шлунка, а попередники ФАТ виявляються в біоптаті шлунка у хворих з Нр-позитивними дуоденальному виразками.
Зміна фізіології шлунка
Гастрин - пептидний гормон, секретується антральним G-клітинами. Підвищення рівня сироваткового гастрину у хворих з Нр - позитивними дуоденальному виразками веде до збільшення секреції кислоти або безпосереднім підвищенням вироблення парієтальних клітин, або збільшенням кількості обкладочних клітин.
Збільшення вивільнення гастрину антральним відділом шлунка в результаті інфікування Нр відбувається з наступних причин:
? Аміак, що утворюється під впливом уреази Нр, збільшує рН слизового шару епітелію шлунка, втручаючись таким чином у фізіологічесій механізм негативного зворотного зв'язку між секрецією гастрину і соляної кислоти шлунка.
? Слизові запалення у Нр-інфікованих осіб здатне стимулювати секрецію гастрину.
? Соматостатин, секретується D-клітинами антрального відділу, гальмує синтез і секрецію гастрину G-клітинами. Дослідження, що проводяться за участю Нр-інфікованих осіб, які виявили у них зниження концентрації антрального соматостатину.

Зміст пепсиногену в крові також підвищено у Нр-позитивних хворих з дуоденальному виразками. Пепсиноген виробляється кислотоутворюючих клітинами слизової оболонки дна шлунка і секретується як в його просвіт, так і в кров. Для утворення протеолітичної ферменту - пепсину - необхідна активація його попередника в кислому середовищі шлунка. Збільшення сироваткового рівня пепсиногену I є важливим фактором ризику розвитку дуоденальної виразки, це має місце у 30-50% пацієнтів.
Епідеміологія
Інфікування Нр зазвичай відбувається в дитинстві і при відсутності лікування персистує в організмі невизначено довго. Частота інфекції Нр серед дітей від 2 до 8 років у країнах, що розвиваються становить 10% на рік і сягає майже 100% до дорослого віку. У розвинених країнах поширеність Нр також збільшується з віком, проте інфікованість у дітей відносно невисока.
Крім віку, важливим епідеміологічним фактором Нр є соціально-економічне становище. В цілому, чим нижче соціально-економічний статус населення, тим вище ризик інфікування. Існує припущення, що переважання дитячого населення в суспільстві є єдиним значущим чинником ризику, при цьому забезпеченість чистою питною водою та дотримання санітарних норм також важливі в профілактиці Нр-інфекції.
На підставі результатів декількох досліджень експерти прийшли до висновку, що на поширеність Нр впливає професійний фактор. Було показано, що працівники боєнь (контакт з інфікованими тваринами) і лікарі-гастроентерологи є групами високого ризику.
2.6. Шляхи передачі
Природним резервуаром Нр перш за все є людина, проте інфекція виявляється також у домашніх кішок, нечеловекоподобних мавп і свиней. Існують два можливих шляхи передачі: фекально-оральний і, меншою мірою, орально-оральний.
Фекально-оральний шлях
? Через заражену питну воду (Нр здатний вижити до 2 тижнів в холодній морської та річкової воді).
? При вживанні в їжу сирих овочів, для поливання яких використовується необроблена стічна вода.
Орально-оральний шлях
? Є дані з високою виживаності Нр на зубний наліт і в слині.
? У результаті заковтування блювотних мас; Нр здатний зберігатися деякий час в шлунковому соку.
? Найменш частий - через недостатньо продезінфіковані ендоскопи та щипці для біопсії (ятрогенний шлях передачі).

Реінфекція
Рецидив дуоденальної виразки після проведення терапії, спрямованої на ерадикацію Нр, часто пов'язаний з реінфекція (повторним інфікуванням).
З результатів досліджень частоти реінфекції протягом першого року після проведення відповідного лікування (хворі повторно обстежувалися кожні 12 місяців), випливає, що вона коливається в межах від 0 до 35%. Щорічний відсоток реінфекції має тенденцію зменшуватися до 3% і нижче через перший рік.
Більш високі цифри частоти реінфекції протягом першого року, що наводяться поруч дослідників, можна пояснити тим, що вони спостерігали помилкову реінфекція, тобто загострення "старої" інфекції. Хибна реінфекція може спостерігатися:
? Коли після проведення ерадикаційної терапії невелика кількість мікроорганізмів залишається, але не виявляється при контрольному обстеженні.
? В результаті збереження Нр у інших відділах шлунково-кишкового тракту (наприклад, на зубний наліт, в слині або фекаліях), що веде до аутоінфекціі шлунка.

ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'ЯЗАНІ З Нelicobacter PYLORI
Hp виявляється в осіб, що страждають наступними захворюваннями:
? Виразкова хвороба (виразкова хвороба; ЯБ)
? Гострота
? Невиразкова диспепсія (НЯД)
? Рак шлунка

Переконливих даних, що свідчать про причинного зв'язку між Hp і розвитком рефлюкс-езофагіту, а також виразок, індукованих прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), в даний час не існує.
Виразкова хвороба
Від 90 до 100% осіб з дуоденальному виразками інфіковано Hp.
Виразки дванадцятипалої кишки у Hp-негативних осіб звичайно є результатом прийому НПЗП або проявом синдрому Золлінгера-Еллісона.
При ЯБ шлунка інфікованість Hp наближається до 85%. Прийом НПЗП-ще один важливий фактор етіологічний ЯБ желудка.Распространенность інфекції Hp стає ще вище, якщо рінімать в розрахунок тільки підгрупу осіб з ЯБ шлунка, які заперечують прийом нестероїдних протизапальних засобів.
Найбільш переконливим доказом ролі Hp у патогенезі виразки є позитивна динаміка в перебігу захворювання після проведення ерадикаційної терапії. Прийом антисекреторних препаратів швидко і ефективно заживляє виразки, але відразу після закінчення їх прийому спостерігається рецидив.
Результати численних досліджень підтверджують, що після успішного загоєння дуоденальної виразки протягом перших 12 місяців рецидив спостерігається приблизно у 80% осіб, а через 1-2 роки після закінчення лікування він досягають 100%
Після проведення ерадикаційної терапії рецидив відзначається не більш ніж у 10% осіб протягом 1 року після закінчення терапії
Гострота
Найчастіше загострення хронічного гастриту пов'язано з Hp.
У відповідь на впровадження Hp нейтрофіли мігрують у інтраепітеліальних і інтерстиціальні простору, сюди ж надходять лімфоцити, у тому числі плазматичні клітини. У біоптаті, отримане в період загострення гастриту, коли в значній кількості виявляються нейтрофіли, незмінно виявляється Hp. Дана форма гастриту частіше локалізується в антральному відділі і відрізняється найбільш злоякісним перебігом. У важких випадках у процес може втягуватися і тіло шлунка.
Невиразкова диспепсія (НЯД)
НЯД визначається як рецидивуючий почуття дискомфорту в області епігастрію, часто пов'язане з прийомом їжі без наявності морфологічних ознак виразки.
За даними статистики, НЯД страждає від 20 до 30% населення планети.
Етіологічна роль Hp при НЯД залишається неясною, що існують з цього приводу дані неоднозначні. Результати численних досліджень свідчать про більшу частоті виявлення Hp у осіб з НЯД в порівнянні з тими, у кого останній немає. Однак достовірність результатів більшості цих досліджень піддається великому сумніву внаслідок недостатньої кількості досліджуваних у контрольних групах.
Рак шлунка
Тим інфікованістю Hp і розвитком хронічного гастриту існує сильний кореляційний зв'язок. При хронічному гастриті спостерігаються атрофія шлунка і кишкова метаплазія, що є передракових станом. Однак виявлення Нр у біоптату раку шлунка дуже проблематично в зв'язку з вираженою атрофією шлунка і кишкової метаплазія, при яких неможливе підтримання популяції мікроорганізму.
При цьому епідеміологічні дослідження показали, що рас?? ространенность Hp часто вище в регіонах з високою поширеністю раку шлунку.
З результатів проспективних досліджень випливає, що в осіб з серологічно доведеним наявністю інфекції ризик розвитку раку шлунка достовірно вище.
Більш того, серологічні дослідження дозволили виявити факт інфікування Hp в минулому у великого числа які страждають на рак шлунка. У зв'язку з наявністю вірогідною зв'язку між інфікованістю Hp і розвитком раку шлунка в 1994 році експертами ВООЗ цей мікроорганізм заненсен до 1 класу канцерогенів (клас вірогідних канцерогенів).

ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ
ДІАГНОСТИКА
Діагностичні тести, спрямовані на виявлення Hp, зведені у таблиці 3.1.
Існує два типи тестів - інвазивні і неінвазивні. Для підтвердження успішності ерадикаційної терапії зазначені дослідження повинні проводитися не раніше п'ятого тижня після її завершення
Інвазивні тести
Всі ці дослідження вимагають проведення гастроскопії з біопсією шлунку, при цьому є три методи виявлення Hp:
? культуральний
? гістологічний
? швидкий уреазний тест

Культуральний метод
Наявність навіть однієї бактерії в біоптаті веде до зростання кількох колоній, що дозволяє встановити точний діагноз. Культури бактерій інкубують в мікроаеробной середовищі при температурі 370 С протягом 10 днів після чого проводиться мікроскопічна або біохімічна ідентифікація виду виросли бактерій.
Гістологічний метод
Гістологічсекое дослідження позволет встановити точний діагноз, особливо в поєднанні з культуральним методом або швидким уреазний тестом.
При цьому необхідно мати на увазі, що результати досліджень залежать а досвід фахівця, який їх проводить. Специфічність гістологічного дослідження залежить від присутності в біоптаті бактерій інших видів і від кількості бактерій Hp.
Біоптат фіксується у формаліні. При використанні, наприклад, срібновмістких барвників, зокрема барвника Вартіна-Старр, і тканини і мікроорганізм селективно фарбуються, що допомагає ідентифікації. У разі мікроскопічного дослідження біоптату зазвичай дивляться декілька полів зору. Дослідження більше одного препарату збільшує чутливість дослідження.
Швидкий уреазний тест
Використовується в якості скринінгового методу під час проведення ендоскопічного дослідження уреазний тест дозволяє отримати результат протягом години.
При інкубування біоптату протягом 24 годин чутливість тесту збільшується.
Біоптат шлунка інкубують в агарового середовищі, що містить сечовину. При наявності в біоптаті Hp його уреаза перетворює сечовину в аміак, що змінює рН середовища і, отже, колір індикатора. Тест-система CLOtest ™ (Campylobacter-like Organism test, Delta West Ltd) дозволяє виробляти уреазний тест.
Неінвазивні тести
Існує 2 різновиди неінвазивних методу виявлення мікроорганізму:
? виявлення в біологічних рідинах антитіл до нього
? уреазний тест

Виявлення антитіл до Hр
Антитіла, що виробляються у відповідь на інфікування Hp, можуть виявлятися у сироватці та плазмі крові, слині та сечі.
Даний метод найбільш інформативний для з'ясування інфікованості мікроорганізмом при проведенні великих епідеміологічних досліджень. Клінічне застосування даного тесту обмежується тим, що він не дозволяє диференціювати факт інфікування в анамнезі від наявності Hp зараз.
Є декілька модифікацій цього тесту, а саме-ELISA (ферментний іммуносорбентний метод), реакції фіксації комплементу, бактеріальної та пасивної гемаглютинації, а також метод імуноблотінгу.
Список комерційних серологічних китів включає в себе Quick Vue ™ (Quidel Corporation), Helistal ™ (Cortecs Diagnostics), Helitest Lab ™ (Cortecs Diagnostics) і Pylori Tek ™ (Bainbridge Sciences, дистрибутор-Diagnostic Products Corporation).
Уреазний тест
Наявність інфекції Hp в шлунку визначається за активністю специфічною для даної бактерії уреази. Пацієнту перорально вводиться розчин, що містить мічену 13С або 14С сечовину. У присутності Hp фермент розщеплює сечовину, в результаті чого видихається повітря містить СО2 з міченим ізотопом вуглецю (13С або 14С), рівень якого і визначається методом масової спектроскопії або за допомогою сцинтиляційних лічильника відповідно.

Таблиця 3.1 Порівняння діагностичної цінності тестів для вивленія Hp
Метод Переваги Недоліки Застосування
Культуральний Біопсія Точність ідентифікації Чутливість до антибіотиків може бути визначена in vitro Необхідність неодноразового проведення дослідження Висока вартість Необхідність наявності спеціальних середовищ, требущіх багато часу для отримання результату Прийом антибіотиків останнього покоління або ІСН може вести до хибнонегативних результатами Встановлення діагнозу Диспансерне спостереження після проведення ерадикаційної терапії
Гістологічний Біопсія Доступність "Золотий стандарт" Необхідність неодноразового проведення дослідження Висока вартість Необхідність наявності спеціальних середовищ, требущіх багато часу для отримання результату Прийом антибіотиків останнього покоління або ІСН може вести до ложноотріцатель-ним результатами Встановлення діагнозу Оцінка стану слизової оболонки шлунка Диспансерне спостереження після проведення ерадикаційної терапії
ІСН-інгібітори протонового насоса

ПОКАЗАННЯ ДО ПРОВЕДЕННЯ ерадикаційної ТЕРАПІЇ

В даний час виявлення Hp вимагає проведення ерадикаційної терапії лише за наявності чітких показань до неї.
У лютому 1994 року узгоджувальна група Національного Інституту Охорони здоров'я (НИЗ) із США виробила рекомендації щодо обмеження показань до проведення ерадикаційної терапії у хворих з виразковою хворобою. Пізніше, в 1996 році в Маахстріхте (Нідерланди) ці рекомендації були модифіковані.
Нижче наводяться рекомендації, загальні для обох груп:
? Пацієнтам з виразковою хворобою і наявністю Hp потрібно призначення антибактеріальних та антисекреторних препаратів як відразу після встановлення діагнозу, так і у випадку загострення захворювання.
(Підтримуючі дози антисекреторних препаратів показані хворим з анамнестичними даними про шлунково-кишковому кровотечі). Hp-інфіковані особи на виразкову хворобу, які тривалий час одержують антисекреторні препарати або мають рефрактерність до них, також повинні приймати антибактеріальні препарати.
? Ерадикаційної терапія бажана також і у хворих з НЯД після повного диференційно-діагностичного дослідження
? Твердження про наявність взаємозв'язку з інфікованості Hp і раком шлунку вимагає подальшого уточнення.
Не отримано переконливих доказів зв'язку між інфекцією Hp і розвитком рефлюкс-езофагіту, а також виразок, індукованих прийомом НПВП.Однако є вагомі підстави стверджувати, що ерадикація Hp знижує ризик розвитку інших ускладнень виразки, зокрема повторної кровотечі.
При лікуванні таких хворих необхідна повна впевненість у тому, що ерадикаційної терапія була успішною. Це диктує необхідність проведення контрольного дослідження через 4 тижні та через 6 місяців після її закінчення, а також антисекреторну терапії в підтримуючих дозах.
Практично, якщо дорослий пацієнт з неускладненій дуоденальної виразкою не приймає НПЗП, його тестування на інфікованість Hp сенсу не має, тому що результат незмінно буде позитивним.
Необхідно також відзначити, що Hp не є єдиним фактором ризику розвитку виразки. Нижче наводиться список ще кількох з них:
? Підвищена кислотність шлунка
? Група крові I (0)
? Тютюнопаління
? Прийом ульцерогенних препаратів, наприклад НПЗП
? Психологічний стрес
? Наявність супутніх захворювань, наприклад хронічна дихальна недостатність, хронічна ниркова недостатність
? Спадкова схильність

Таким чином, окрім проведення ерадикаційної терапії, необхідні зміни способу життя, зокрема припинення куріння, і скасування нестероїдних протизапальних засобів.
ПРЕПАРАТИ, ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ПРОВЕДЕННІ ерадикаційної ТЕРАПІЇ
При наявності показань до проведення ерадикаційної терапії зазвичай призначають антисекреторний препарат у поєднанні з антибіотиком, що пояснюється наступними причинами:
? Деякі ефективні відносно Hp антибіотики менш стабільні в кислому середовищі, а їх ефект посилюється антисекреторними препаратами
? Для загоєння виразки необхідна відповідна середу, яка досягається прийомом цих препаратів

Антисекреторні препарати
На сьогоднішній день є три групи антисекреторних препаратів: антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонового насоса і ПІЛОРІД.
Антагоністи Н2-рецепторів (АГР)
Точкою програми препаратів цієї групи є рецептори клітинних мембран, але вони також здатні пригнічувати секрецію кислоти і збільшувати шлункової рН середовища. Вони сприяють загоєнню виразки, але не мають антибактеріальну активність. Крім ранітидину (Glaxo Wellcome), в ерадикаційної терапії використовуються Фамотидин (Yamanouchi, Японія) і Нізатідін (Lilly, США).
? Інгібітори протонового насоса
Препарати цієї групи потужних антисекреторних препаратів діють безпосередньо на парієтальні клітини шлунка. В експериментах in vitro вони надавали дуже слабкий ефект відносно Hp. Найбільш широко відомим препаратом цієї групи є Омепрозол (Astra, Швеція), але використовуються також Іансопрозол (Takeda, Японія) і Пантопразол (Byk Gulden, Німеччина)
? ПІЛОРІД (див. нижче)

АНТИБІОТИКИ
Величезна кількість антибіотиків пройшли випробування на активність по відношенню до Hp. Нижче наводиться список довели свою ефективність антибіотиків:
? Кларитроміцин-високоефективний прерпарат з групи макролідів; має кислотоустойчивости і добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту (ШКТ)
? Амоксицилін-препарат з групи пеніциліну, що часто використовується в ерадикаційної терапії; кислотривкий, але менш активний відносно Hp, ніж кларитроміцин. Для більшого ефекту його комбінують з метронідазолом або тинідазолом
? Метронідазол, Тинідазол

Ці антибіотики з групи імідазолу мають схожу хімічну структуру. Їх бактерицидний ефект виявляється при низьких значеннях рН, однак серйозну проблему представляє зростання резистентності Hp до антибіотиків. Отже, вони часто застосовуються в комбінації з одним або двома антибіотиками з інших груп
? Тетрациклін
Даний препарат використовується в комбінації, як мінімум, з ще одним антибіотиком і найчастіше замість амоксициліну.
Вісмут
Солі вісмуту, особливо субсаліцілат (Пептобісмол ™, Procter & Gamble, США) вже давно використовується для купірування симптомів диспепсії. Вісмут справляє слабкий ефект відносно Hp. Антимікробна активність солей вісмуту пояснюється їх водорозчинних. Іншими їх достоїнствами є здатність загоювати слизову оболонку шлунку і їх захисні властивості. При прийомі вісмуту можливо тимчасове потемніння мови і стільця. У середині 1970-х років спостерігалися поодинокі випадки енцефалопатії, викликані прийомом вісмуту, в основному, у Франції та Австралії, де препарат призначався тривало і у високих дозах-які значно перевищують ті, які необхідні для ерадикації Hp.
Колоїдний вісмуту субцитрат (CBS, Де-Нол)-інша сіль вісмуту, що дозволяє в комбінації з двома антибіотиками, а іноді ще й з антисекреторним препаратом, у прийнятному числі випадків досягти ерадикації Hp.
Антибиотикорезистентности
Антибиотикорезистентности Hp стає серйозною проблемою в проведенні ерадикаційної терапії. Резистентність можна підрозділити на первинну (внутрішню) і вторинну (придбану):
? Первинна викликається штамами Hp, резистентними до початку проведення ерадикаційної терапії
? Вторинна резистентність припускає, що розвинулася в ході безуспішною ерадикаційної терапії

Резистентність до метронідазолу пов'язують з невдалим лікуванням. Спостерігається виражене географічне відмінність в частоті резистентності до метронідазолу, що відображає різну широту застосування цього препарату в різних країнах. Дані досліджень свідчать про те, що резистентність Hp до метронідазолу у світі зростає і в деяких країнах зможе досягти цифр понад 80%.
Стійкість Hp до інших антибіотиків, у тому числі до кларитроміцину, також виявлено, але в меншому ступені (для кларитроміцину в Західній Європі вона становить 5-10%).
ПІЛОРІД
НОВЕ ХІМІЧНЕ З'ЄДНАННЯ
ПІЛОРІД (ранітидин вісмуту цитрат) - нова хімічна сполука з унікальним поєднанням властивостей:
? Активності щодо Hp
? Придушення секреції кислоти в шлунку
? Захисні сойства по відношенню до слизової оболонки шлунка

ПІЛОРІД володіє унікальними фізико-хімічними властивостями, що відрізняються від властивостей простої суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату. Таким чином, ПІЛОРІД відрізняється
? Фізико-хімічними властивостями
? Біологічними властивостями.
ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Фізико-хімічні властивості, значно відрізняють ПІЛОРІД від простої суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату, зводяться до наступного:
? Температура плавлення
? Спектроскопічні параметри (зокрема характер діффракціі і спектри ядерно-магнітного резонансу, ЯМР)
? Водорозчинні-вісмуту цитрат ізольовано або в присутності ранітидину гідрохлориду практично не розчиняється у воді. ПІЛОРІД ж повністю розчиняється при рН 4.

БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Біологічними властивостями, що відрізняють ПІЛОРІД від суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату, явлются його активність по відношенню до
Hp і придушення утворення пепсину
Активність щодо Hp
Мінімальна переважна концентрація (МПК) ПІЛОРІДа по відношенню до Hp приблизно дорівнює половині тієї, якою володіє еквімолярних суміш ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату. (Таблиця 4.4).
Збільшення антимікробної активності препарату пов'язана з розчинність солей вісмуту.
Таблиця 4.4 Порівняння активності ранітидину вісмуту цитрату і суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату in vitro по відношенню до 14 штамів Hp
Лікування Середня геометрична МПК а (мг/л)
Ранитидин вісмуту цитрат 12,5
Вісмуту цитрат 20,2 в
Ранітидину гідрохлорид + вісмуту цітратб 25,7 в

аКонцентрація іонів вісмуту; б в конценраціях, еквімолярних таким в ранітидин вісмуту цитрату; вр
Придушення утворення Пепсин
Пепсин, фермент бере участь у розпаді білків, вважається важливим фактором розвитку пептичної виразки. Пепсин людини існує в декількох ізомерних формах, при цьому пепсин 1 отримав назву ульцерогенної пепсину. В експериментах in vitro ПІЛОРІД значно інгібує активність пепсину. (Рис. 4.5).
Суспензія ранітидину і вісмуту цитрату ізольовано або в поєднанні один з одним не чинять значущого ефекту ні на один з ізоферментів пепсину.
Вісмут
Завдяки наявності вісмуту в ПІЛОРІДе цей препарат має антибактеріальну дію по відношенню до Hp і знижує активність пепсину (in vitro), а також, по не ясному поки механізму, надає протективного ефект на слизову оболонку шлунка. ПІЛОРІД був розроблений з тим розрахунком, що при розчиненні в шлунку він забезпечує високу концентрацію вісмуту в ньому.
Всмоктування вісмуту при пероральному прийомі препарату становить 0,5% прийнятої дози, інша ж частина в незміненому вигляді проходить через шлунково-кишкового тракту.
Після закінчення терапії ПІЛОРІДом зміст вісмуту в сироватці крові мізерно мало і значно менше МПК для Hp, що свідчить про його місцевому, а не системному дії.

Синергізм з кларитроміцином
Про синергізмі кажуть, когода ефект від комбінованого застосування препаратів перевищує суму ефектів кожного з них окремо. Дослідження in vitro показали, що поєднання ПІЛОРІДа з кларитроміцином володіють синергізмом у прояві бактерицидної ефекту відносно Hp. З'ясувалося, що при одночасному застосуванні зазначених препаратів він становить 24 години.
Резистентність до кларитроміцину
Застосування ПІЛОРІДа підвищує бактерицидну активність кларитроміцину щодо штамів Hp, резистентних до цього антибіотика.
У дослідженнях in vitro було показано, що бактерицидна активність комбінації ПІЛОРІДа з кларитроміцином відносно бактеріальних штамів, резістенвольтних до кларитроміцину, в 1000 разів вище, ніж при ізольованому застосуванні ПІЛОРІДа. Таким чином, ПІЛОРІД є синергіст кларитроміцину, навіть по відношенню резистентних до нього штамів Hp.
КЛІНІЧНІ ДОКАЗИ ЕФЕКТИВНОСТІ ПІЛОРІДА
5.1 Загоєння дуоденальних виразок
ПІЛОРІД сприяє ефективному як загоєнню виразок шлунка, так і дванадцятипалої кишки.
Прийом ПІЛОРІДа ефективно сприяє загоєнню виразок дуоденальних. У дослідженні, яке ставить своєю метою з'ясування оптимальної дози препарату, було показано, що прийом ПІЛОРІДа в дозі 400 і 800 мг 2 рази на день протягом 4 тижнів виявився більш ефективним, ніж прийом 200 мг 2 рази на день або прийом ранітидину гідрохлориду в дозі 150 мг 2 рази на день. Переваги дози в 800 мг перед дозою в 400 мг не виявлено.
Загоєння виразок ШЛУНКА
ПІЛОРІД ефективний у лікуванні виразок шлунка. При порівнянні результатів прийому хворими ПІЛОРІДа в дозі 200, 400 і 800 мг 2 рази на день у порівнянні з прийомом 150 мг ранітидину гідрохлориду протягом 8 тижнів з'ясувалося, що дози 400 і 800 мг 2 рази на день достовірно ефективніше дози ПІЛОРІДа в 200 мг 2 рази на день або 150 мг ранітидину гідрохлориду 2 рази на день.
Ерадикація Hp ЗА ДОПОМОГОЮ ПІЛОРІДА У ПОЄДНАННІ з кларитроміцином
Було проведено 4 клінічних випробування, кожне з яких було багатоцентрових, рандомізованих, подвійним сліпим і мало паралельні групи хворих.
Стойко високі рівні ерадикації мікроорганізму (82 - 94%) були досягнуті в результаті прийому ПІЛОРІДа в дозі 400 мг 2 рази на день у поєднанні з кларитроміцином в Європі-по 250 мг 4 рази на день, у США 500 мг 3 рази на день).
У обох дослідженнях, проведених в Європі, переваг прийому ПІЛОРІДа в дозі 800 мг 2 рази на день в порівнянні з таким у дозі 400 мг 2 рази на день (в обох випадках у поєднанні з кларитроміцином) не виявлено.
Нещодавно були завершені ще два дослідження, які порівнюють ефективність різних доз кларитроміцину у хворих з дуоденальному виразками. В обох випадках пацієнти отримували ПІЛОРІД в дозі 400 мг 2 рази на день протягом 4 тижнів у поєднанні з кларитроміцином по 250 мг 4 рази на день або 500 мг 2 рази на день протягом перших тижнів лікування. В одне з досліджень була включена третя група хворих, які, крім кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день, протягом перших 2 тижнів приймали метронідазол в дозі 400 мг 2 рази на день.
У першому дослідженні ефективність дози кларитроміцину 500 мг 2 рази на день відносно ерадикації мікроорганізму була сумірною з дозою 250 мг 4 рази на день і склав 96% і 92% відповідно.
У другому дослідженні в результаті дворазового прийому ПІЛОРІДа і кларитроміцину по 500 мг ерадикація досягла 93%, що значно вище, ніж у випадку прийому кларитроміцину в дозі 250 мг 4 рази на день (84%), і еквівалетной ефективності потрійної схеми, що включає в себе метронідазол .
Дворазовий прийом ПІЛОРІДа і кларитроміцину в дозі 500 мг дозволяв досягти ерадикації Hp в 96% випадків.
Купірування симптомів ЗАХВОРЮВАННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПІЛОРІДА У ПОЄДНАННІ з кларитроміцином
Прийом ПІЛОРІДа в поєднанні з кла