Роль кальцію в житті організму настільки велика, що невірно було б просто сказати, що кальцієвий метаболізм, як і будь-мінеральний, регулюється клітинами - і цим все вичерпується. Адже безліч інтрацеллюлярних процесів, від мітозу і народження клітин, до апоптозу та їх загибелі - у свою чергу - регулюються кальцієм, за участю специфічно розпізнають його білків (кальмодулін, кальелектрінов, кальпаінов і т.д.). Від кальцію залежить генерація потенціалів дії і електромеханічне спряження, передача гормонального сигналу та клітинна Локомоція. Кальцій регулює і швидкість життєво важливих позаклітинних процесів - наприклад, згортання крові.
Всі клітки - від примітивних одноклітинних організмів - до нейронів кори великих півкуль людини життєво залежать від обміну кальцію. На думку К. та Ч. Р. Клеєм (1981), це пов'язано з тією обставиною, що життя зародилося в середовищі первинного океану, багатою кальцієм. Характерно, що паратіроідний гормон вперше виявляється у наземних тварин, що переселилися в середу, де кальцій став менш доступний. Будучи важливим регулятором, іон кальцію, в той же час, отруйний для клітин, і значне підвищення його внутрішньоклітинної концентрації запускає механізми клітинної загибелі, беручи участь у некробіозе і апоптозу. Всередині клітин концентрація кальцію в 10000-100000 разів менше, ніж зовні. Тому, рівень кальцію поза і всередині клітин підлягає прецизійного контролю, а при попаданні в цитозолі кальцій ефективно секвестріруется мітохондріями і ЕПР.
Метаболізм кальцію в організмі тісно переплетений з обміном фосфатів, що зв'язують велику частину позаклітинного кальцію у вигляді кристалів гідроксиапатиту (емпірична формула якого - Са10 (РО4) 6 (ОН) 2), в композитних мінералізованих структурах - кістках. В організмі близько 2 кг кальцію і більше 1 кг фосфору. Це 2 його головних мінеральних компонента. З даної кількості, 98% кальцію і 85% фосфору пов'язано в кістках і зубах.
На думку Г. Кретцінджера (1978), саме роль фосфату, як ключового учасника енергетичного метаболізму, головного внутрішньоклітинного аніону, концентрації якого в клітинах в 100 разів перевищують зовнішні, визначила біологічний вибір кальцію на роль убіквітарного регулятора, як і необхідність підтримувати на низькому рівні внутрішньоклітинний рівень цього катіона. Коль скоро клітини стали підтримувати кальцієвий градієнт, з'явилася можливість використовувати його модуляцію в інформаційних цілях.
Близька фізико-хімічна аналогія двох лужноземельних катіонів - Са2 + і Мg2 + призвела до тісного переплетення їх метаболізму. Магній - важливий кофактор деяких аденілатциклази, фосфатаз і фосфорілаз, учасник трансфосфорілірованія, що пов'язує його долю в організмі і з фосфором. Більша частина магнію (60%) теж депонована в скелеті.
Регулювання кальцієво-фосфорно-магнієвого гомеостазу
Доля кальцію і фосфору в організмі відображена на рис.1.
Вміст кальцію в дієті нормується і не повинно бути менше 0,6 г за добу. Зазвичай, у дорослих людей за добу з їжею надходить 0,6-1 г кальцію, але у любителів оздоровлюючих харчових добавок і вітамінно-мінеральних композицій цей показник часом перевищує 1,5 м. Кальцій погано всмоктується в шлунково-кишкового тракту. Всього 125-200 мг на добу абсорбують дванадцятипала кишка і верхня третина худою. Цікаво, що одночасно певну кількість даного іона (до 0,2 г на добу) екскретується в здухвинній кишці. Кальцій виводиться також нирками (до 0,3 г на добу) і, в малій кількості, потовими залозами (до 0,1 г/добу). Менше 1% усього кальцію знаходиться в інтерстиціальній рідини.
У плазмі 40% кальцію пов'язано з білками, в основному, з альбуміном (пов'язана форма кальцію), 15% - з кислими органічними аніонами (комплексна форма кальцію), а решті кальцій вільний. Відсоток пов'язаного кальцію (СвСа) може бути оцінений за емпіричною формулою:
СвСа (%) = 0,8 А (г/л) +0,2 Г (г/л) +3
де: А - концентрація в плазмі альбуміну, а Г - глобулінів.
Кількість загального кальцію в плазмі знижується при гіпоальбумінемії, але це не впливає на зміст катіона кальцію. Вміст іонізованого кальцію в плазмі знаходиться у зворотній залежності від рН і від концентрації фосфат-аніону: гіперфосфатемія алкалоз сприяють появі ознак гіпокальціємії, хоча рівень загального кальцію при цьому не змінюється. Ацидоз і гіпофосфатемія, навпаки, підвищують вміст іонізованого кальцію в плазмі.
Кальцій екскретується нирками у кількостях, що становлять, приблизно, 0,15-0,3 г на добу, причому цей процес лише за дуже низьким вмістом кальцію в дієті визначається надходженням даного іона в організм. При нерізко зниженому, нормальному і надмірному насиченні дієти кальцієм, між швидкістю екскреції кальцію із сечею і його вмістом в раціоні немає суворого паралелізму. Тому, можна сказати, що власне ниркові механізми, як збереження кальцію, так і виведення його надлишку не мають великий лабільністю. Вони повинні ефективно взаємодіяти з кишковими механізмами. Кальцій реабсорбується в нирках в дістал'ной частини канальців (15%) і, в ще більшій мірі - в проксимальної частини (60%) і петлі Генле (25%).
Рівень іонізованого кальцію в плазмі регулюється взаємодіючими гормонами паратіреокрініном і кальцитоніну, а також вітаміном D. Під їх контролем, приблизно 0,5 г кальцію на добу у дорослого індивіда обмінюється між скелетом і плазмою крові.
Фосфор, на відміну від кальцію, абсорбується з шлунково-кишкового тракту, навпаки, дуже активно. З їжею, в середньому, в день надходить близько 1,2 г фосфору. Для діагностики порушень фосфорно-кальцієвого обміну, концентрації фосфору в крові, слід визначати натщесерце, тому що, на відміну від рівня кальцію, вони ростуть після їжі.
У порожній кишці всмоктується до 90% добового споживання фосфатів. Нирки екскретуються 15% фільтруються фосфатів з сечею, в рівноважному з надходженням цих іонів режимі. Фосфат може активно секретуватися в канальцях. Реабсорбція фосфату відбувається на 9/10 - в проксимальних канальцях, а на 1/10 - в більш дистальних частинах нефрону.
На додаток до 85% фосфору, депоновані, як вже зазначалося вище, в кістках і зубах, м'які тканини містять істотну частину пов'язаного фосфору і фосфат-аніону (до 14%). Всього 1% фосфору знаходиться в позаклітинній рідини. Макроергічні фосфатні з'єднання і Фос-форілірованние активні метаболіти в нормі не можуть вільно залишати клітини. Тому, тільки 12% фосфатів плазми пов'язане з білками, інші представлені вільними фосфат-аніонами. Рівень фосфору в плазмі залежить від факторів, що регулюють обмін кальцію. Але, кальцієвий гомеостаз не є єдиною детермінантою фосфорного обміну. Крім цього, доля фосфору визначається ходом енергетичного метаболізму в клітинах. В.С. Ільїн, взагалі, вважав за краще говорити не про фосфорному, а про «вуглеводно-фосфорному обміні», маючи на увазі виняткову залежність долі фосфату від катаболізму вуглеводів (1966). При активації синтезу глікогену фосфати переходять всередину клітин. Тому, глюкоза, інсулін, цукриста їжа - викликають гіпофосфатемія через переміщення фосфат-аніонів в клітини. Алкалоз, особливо, дихальний, також провокує гіпофосфатемія, як вважають М.М. Горн і співавт. (1999), в силу активації клітинного гліколізу і освіти фосфорвмісних метаболітів глюкози. Дихальний ацидоз, після гальмування гліколізу лактатом, навпаки, приводить до виходу фосфату з клітки і гіперфосфатемії. Через ці некальціевих факторів, що впливають на рівень фосфору в плазмі, концентрація фосфатів має чіткий добовий ритм, тоді як у іонізованого кальцію такий пе-ріодізм відсутній. Нижчий рівень фосфатів у плазмі спостерігається вранці, а після обіду або вночі є 2 піку (М. Ф. Холік і співавт., 1994).
Процеси депонування кальцію і фосфору в кістках та їх абсорбції/екскреції у кишечнику та нирках взаємно збалансовані так, що концентрація цих іонів у крові змінюється в дуже вузьких межах (8,8-10,4 мг/дл або 22-26 мМ/л кальцію і 2,5-4,5 мг/дл або 9-13 мМ/л фосфату).
Магній - переважно, внутрішньоклітинний катіон, четвертий за абсолютного вмісту в організмі (Л. Г. Сміт, 1987). Тіло дорослої людини містить близько 25 г магнію. У інтрацеллюлярной рідини його концентрація в 8 разів вище, ніж в інтерстиціальній. Дорослій людині на день потрібно не менше 3,5-4,5 мг магнію, щоб не витрачати його кісткові резерви. Багаті магнієм зелень, де він виконує ключову роль при фотосинтезі у складі хлорофілу, морепродукти та м'ясо, горіхи і насіння, бобові, банани та цитрусові, шоколад, патока та кокоси. Втім, якщо цих різноманітної їжі на столі немає, корисно пам'ятати, що дуже багаті даними металом макові зерна, а також звичайнісінький ... чай.
Магній всмоктується в тонкому кишечнику, за участю вітаміну D, приблизно на 40% від його надходження з їжею. Надлишок фітіновой кислоти і жирних кислот, а також алкоголь негативно впливають на його абсорбцію. Високі концентрації магнію в кишковому вмісті заважають всмоктуванню кальцію, але не навпаки. Магній екскретується нирками, причому ефективність його реабсорбції може досягати 95%. Нирки варіюють екскрецію магнію в стаціонарному, по відношенню до вступу цього електроліту, режимі, у широкому діапазоні - від 1 до 250 мМ в день. Алкоголь перешкоджає реабсорбції магнію в нефрону. Кальцій і магній конкурують при реабсорбції. Магній - складова частина мінеральної речовини кісток, учасник роботи трансфосфорілірующіх ферментів і аміно-ацил-т-РНК-синтетаз, що забезпечують умови для трансляції білків. У електрофізіологічних процесах певне значення має роль магнію, як антагоніста кальцію, що проявляється в їх різному вплив на центральну нервову систему.
Центральні органи, які регулюють кальцій-фосфорно-магнієвий обмін - паратиреоїдного залози.
У гістології дані органи називаються околощітовіднимі або паратиреоїдного.
Нижні Паращитовидні залози виникають з того ж третій глоткового кишені, який дають початок і тимусу (див. вище), а верхні є дериватами четвертого глоткового кишені. Таким чином, у верхніх і нижніх полюсів кожної з часток щитовидної залози, поза капсули останньою, але під її фасцією, в нормі, виявляється по одній паращитовидної залозі.
Однак, топографія цього ендокринного органа, можливо, найбільш мінлива серед усіх ендокринних залоз. У дуже значної частини людей (більше 10%) додаткові Паращитовидні тільця виявляються по всьому ходу ембріональної міграції глоткових кишень: у тому числі, в тимусі, передньому середостінні, поблизу каротидного артерій. Вони служать нерідко джерелом ектопічних гормонообразующіх пухлин.
Паращитовидні залози - найбільш «молоде» органне відкриття ендокринологів. Верхні зовнішні Паращитовидні залози вперше описав шведський анатом І.К. Сундстрем, тільки в 1880 р.
Паращитовидні залози складаються з капсули, строми і недольчатой паренхіми, в якій представлені дрібні головні клітини двох підвидів: темні, що містять секреторні гранули і, ймовірно, що спочивають, і світлі - позбавлені таких гранул і секреторно активні, останні також багаті глікогеном. У залозі є також більш крупні оксифільні клітини, що з'являються, очевидно, шляхом трансформації головних у період пубертата і з віком все більш численні. Оксифільні клітини розглядаються як результат інволюції головних. Функція оксифільні клітин точно не відома донині. За останніми даними, Параті-гормон може синтезуватися і в них.
Головні клітини мають дуже розвиненим гладким ендоплазматичним ретікулюмом (ГЕР), в оксифільні ГЕР представлений слабкіше. Оксифільні клітини багаті, а головні - відносно бідні мітохондріями. Цікава особливість нормальної структури паращитовидних залоз - наявність у кожної з них великої кількості жиру, що накопичується з віком (у літніх - до 70% обсягу залоз). При гіперплазії і пухлинах кількість жиру в паращитовидних залозах різко знижується.
Основний продукт паращитовидної залози - паратіреокрінін (колишні назви - паратірін або Параті-гормон). Структуру паратіроідного гормону розшифрували в 1970 р. Х.Д. Найел та співавтори. Його виділяють головні клітини.
Параті-гормон - це пептидний регулятор, (рис. 2), що складається з 84 амінокислот (молекулярною масою трохи більше 9,5 КД).
Рис. 2. Структура Параті-гормону і кальцитоніну людини.
Параті-гормон виникає з препрогормона довжиною в 131 амінокислотний залишок (молекулярною масою близько 12,5 КД, синтезується на полісомах), через стадію прогормона (90 амінокислот, утворюється в ЕПР під дією кліпази), причому його процесинг модулюється ферментом Фурин. Прогормон надходить за рахунок енергозалежної механізму в комплекс Гольджі, де протеолітичний мембранно-пов'язаний комплекс (тріптіческая кліпаза) виокремлює з нього активний гормон. Препрогормон кодується в 11-й хромосомі, а Фурин - в 15-й. Обидва експресуються спільно. Весь процес синтезу і секреції (яка може відбуватися як у вигляді екзоцитозу спеціальних гранул, так і в безгранулярном режимі.) Займає близько 30 хв., Причому 15 хв. витрачається на упаковку готового гормону в гранули.
Паратиреоїдного секреція активується, в основному, у відповідь на зниження концентрації іонізованого (вільного) кальцію в крови. Опосередковано, гіперфосфатемія також активує Паращитовидні залози, знижуючи концентрацію іонізованого кальцію. Також, як кальцій, але значно слабше, на секрецію Параті-гормону впливає і магній. Однак важка тривала гіпомагніємія парадоксальним чином пригнічує секрецію Параті-гормону, оскільки магній необхідний самим паратіреоцітам для виділення їх гормонів (див. нижче). Головні клітини мають у своєму розпорядженні кальцієвих сенсором - трансмембранним глікопротеїном, вмонтованим в їх плазматичну мембрану. Таким же сенсором володіють, крім паратіроцітов, С-клітини щитовидної залози і деякі клітини мозку і нирок. Цей рецептор кодується в хромосомі 3, при підвищенні рівня екстрацелюлярного іонізованого кальцію він блокує експресію генів гормону паращитовидних залоз і ключового ферменту його активації. В даний час доведено, що вироблення Параті-гормону, переважно, регулюється in vivo на посттранскріпціонном рівні. При підвищенні рівня іона кальцію в крові відбувається стимуляція рецептора, активація пострецепторного СQ-білка і наростання концентрації кальцію в цитоплазмі, блокуючий функцію головних клітин. Мутації даного сенсора дають при гомозиготності важкий спадкового неонатальний гіперпаратиреоз, а у гетерозигот - доброякісну сімейну гіпо-кальціуріческую гіперкальціємію (див. нижче).
Кальцієвий сенсор може модулювати не тільки швидкий викид з клітин готового гормону. Встановлено, що до кальцію чутливі протеази, що руйнують в нормі близько 90% утворюється паратіреокрініна. Таким чином, змінюючи їх активність, кальцієвий сигнал здатний впливати на довготривалий пул гормону, через швидкість його руйнування. При надлишку кальцію можлива, практично, повна деградація Параті-гормону в головних клітинах під дією нейтральних кальцій-залежних протеаз, із секрецією його неактивних С-кінцевих пептидів.
Клітини паращитовидної залози виробляють також пептид, подібний паратіреокрініну і закодований в 12-й хромосомі геном, що стався, ймовірно, від спільного з паратіреокрініновим геном попередника.
Це убіквітарний пептид, до синтезу якого здатні і багато апудоцітарние клітини, і неопластичні клони, а також різні органи плоду і дорослого - судини, плацента, мозок, легені, серце, молочна залоза. Тому, основна частина даного паракрінного регулятора проводиться за межами власне паращитовидних залоз. Саме паратіреокрінін-подібний пептид, а не сам Параті-гормон, як вважали раніше, відповідальний за більшу частину випадків ектопічної продукції гіперкальціеміческіх регуляторів. Цей пептид має 141 амінокислоту, перші 30 з яких високогомологічни відповідним амінокислотам Параті-гормону і забезпечують подібність їх біологічної дії.
Так як його експресія - не рідкість при багатьох апудомах та інших неопластичних процесах, з надлишком паратірокрінін-подібного пептиду пов'язують остеопороз, що супроводжує багато злоякісні новоутворення. У нормі у дорослих пептид не зайнятий регулюванням кальцієвого обміну. Однак, ділок гена паратірео?? рінін-подібного поліпептиду призводить до важкої остеохондродісплазіі і навіть загибелі плодів щурів. Пептид необхідний для зростання хондроцитів і затримує мінералізацію хрящів. Велике значення має нещодавно відкритий факт, що у тварин і людини саме даний пептид забезпечує трансплацентарний перенесення кальцію до плоду, захоплення кальцію молочними залозами і насичення їм грудного молока. У жіночому і, особливо, у коров'ячому молоці цього пептиду виключно багато. Можливо, він якось пов'язаний і з скороченнями матки.
Цікавою особливістю даного біорегулятори служить його здатність пригнічувати проліферацію епідермісу, причому вивчають його потенційні антіпсоріатіческіе властивості. У зв'язку з цим згадаємо про те, що молочні ванни і грудне молоко емпірично здавна застосовувалися в косметології для покращення вигляду та властивостей шкіри. Є відомості, що даний регулятор необхідний для розвитку волосяних фолікулів і молочних залоз (Д. М. Шебек, Г.Дж. Стрюлер, 1997).
Можливо, дефіцит цього пептиду пов'язаний з патогенезом кожного кандидозу у хворих з гіпофункцією паращитовидних залоз.
У подальшому викладі роль і функції паратіреокрінін-подібного пептиду більше не обговорюються.
Додатково, стимулюючу роль у паратіроідной секреції можуть грати симпатичні?-Адренергічні нервові впливу і гістамінергіческіе впливу на Н2-рецептори. Таким чином, регуляція паращитовидних залоз здійснюється, наскільки відомо на даний момент, за парагіпофізарному принципом. Втім, як і для гормонів, секреція яких підлягає гіпоталамічної регулювання, є циркадний ритм паращитовидної активності, згідно з яким акрофаза секреції Параті-гормону настає після восьмої години вечора. Секреція Параті-гормону вночі втричі вище, ніж вдень і, протягом усієї доби, має імпульсний характер. У людини не виявлено гіпофізарних регуляторів секреції паращитовидних залоз, але у риб, які не мають окремих паращитовидних тілець, пролактин гіпофіза та іншої аденогіпофізарний паратоподобний гіперкальціеміческій гормон виконують функції Параті-гормону. Цікаво, що й у людини Параті-гормон і пролактин мають спільні ефекти - наприклад, обидва стимулюють активацію вітаміну D. Є передумови для існування гіпоталамо-гіпофізарної регуляції функцій паращитовидних залоз і в людини. Адже Паращитовидні залози і аденогіпофіз близькі за ембріонального походження.
Завдяки вищеописаним механізмам, паращитовидної залози можуть здійснювати термінові (викид готового Параті-гормону), відстрочені (синтез гормону de novo) і віддалені (гіперплазія) аспекти реакції на гіпокальціємію.
Активна форма вітаміну D - кальцитріол - пригнічує експресію гена Параті-гормону, реалізуючи додаткову зворотний зв'язок у даній системі. Цей ефект не залежить від гіперкальціємії, що викликається кальцитріол. Секреція готового Параті-гормону блокує також через?-Адренорецептори
Час напіввиведення Параті-гормону з плазми крові становить 20-30 хв. і, наскільки відомо, він не має суттєвої пов'язаної з білками плазми фракції. Інтактних Параті-гормон піддається протеолізу у паратіреоцітах і в плазмі, причому він розщеплюється на короткий аміно-конпевой пептид, який високоактивний (вся біологічна ефективність людського Параті-гормону зосереджена в його перших 34-х амінокислотах М-кінця, а більша її частина - у перших двох амінокислотах), і більш довгий неактивний карбокси-кінцевий пептид. За деякими даними, може утворюватися також середній пептид. Печінка поглинає і руйнує нативний паратіреокрінін, але не захоплює середній і С-кінцеві пептиди - продукти його деградації.
N-кінцевий пептид Параті-гормону має дуже короткий термін напіввиведення з циркуляції (до 10 хв.), Тому що інактивується клітинами-мішенями, шляхом ендоцитозу, а також на 45% екскретується з сечею. З-кон-цевой пептид паратіреокрініна тривалий час циркулює в крові і в нормі на 60% виводиться нирками. При нирковій недостатності екскреція С-кінцевого пептиду Параті-гормону особливо сильно сповільнюється, він накопичується в крові і створює помилкове враження гіперпаратиреозу, яке, проте, частіше за все не рівнозначно надлишку біологічно активного гормону. Справа в тому, що багато імунологічні методи визначення Параті-гормону, особливо - розроблені давно, грунтуються на застосуванні антисироваток, упізнав його середній пептид або С-кінець. Такі методи визначають форму неактивну гормону в сумі з активною. При діагностиці порушень, пов'язаних з Параті-гормоном, важливо використовувати методи, що визначають зміст інтактного гормону або ж застосовувати подвійне визначення - з антитілами проти як N-кінцевого, так і С-кінцевого пептидів. Середній та С-кінцевий пептиди паратіреокрініна володіють певним патофізіологічних дією і розцінювалися, почасти - перебільшено, як одні з важливих «уремічний токсинів».
Їм приписувалося нейротоксична і антігонадное дію (К. клеєм, Ч. клеєм, 1981).
Параті-гормон (як і його аналог паратіреокрінін-подібний поліпептид) обидва взаємодіють з глікопротеідним рецептором на клітинах-мішенях, що належить до сімейства, асоційованого з G-білками. Рецептор кодується в хромосомі 3, має більше 400 амінокислот і гомологічен рецептора кальцитоніну (див. вище). Пострецепторная передача від цього рецептора здійснюється за участю ціклонуклеотід-протеінкіназного посередника, а також фосфоліпази С, інозит-фосфатидів і кальцію. Дефект даного рецептора призводить до спадкової остеодистрофії Олбрайта. Розглянуті тут рецептори удосталь представлені в кістках і нирках, а в шлунково-кишкового тракту, мабуть, більше значення мають не прямі, а кальцитріол-опосередковані ефекти Параті-гормону.
Для розуміння механізмів дії Параті-гормону і патогенезу порушень кальцій-фосфорного гомеостазу корисно згадати основи гістофізіологіі кісткової тканини, яка є головною мішенню кальцій-фосфорорегулірующіх гормонів.
Кость складається з так званих основних багатоклітинних одиниць ремоделювання, відповідальних за локальні формоутворення і місцеві концентрації кальцію і фосфору. У складі таких одиниць є мононуклеарні нащадки недиференційованих мезенхімальних клітин - остеобласти. Вони синтезують колаген 1 типу, мають у своєму розпорядженні рецепторами Параті-гормону і відповідальні за відкладення органічного остеоіда і його подальшу мінералізацію. Маркером їх активності служить секретується ними ензим - лужна фосфатаза. Мінералізація забезпечується за участю мінорних неколлагенових кальцій-связивяющіх білків остеобластів, які містять залишки?-Карбоксіглютаміновой кислоти, що фіксують кальцій. До них відносяться остеокальцин і матриксних карбоксіглютаміл-який містить білок. Карбоксіглютамінірованіе обох білків залежить від вітаміну К. остеокальцина унікальний для кісток і зубів і його рівень у крові відображає швидкість остеогенезу.
Паралельно, через тромбоспондін, остеонектін і остеопонтін, ці фіксатори кальцію (і магнію) закріплюються на колагенової матриці. Оточуючи себе мінералізовані остеоідом, остеобласти перетворюються на остеоцитів, цитоплазма яких утворює відростки, через гаверсови канальці остеоіда пов'язані з сусідніми остеоцитів. Остеоцитів беруть участь в локальній перілакунарной деструкції кістки і можуть впливати на швидкі коливання рівня кальцію в крові. Однак, основну остеолітичних функцію в одиницях ремоделювання кістки виконують нащадки моноцитів - гігантські багатоядерні макрофаги кісток - остеокласти. Остеокласти переміщуються і утворюють в ділянках резорбіруемой кістки, в особливих лакунах Хоушіпа (Дж. Хоушіп, 1820), активний шар, прикріплюючись через спеціальний адаптер -? V? 3-інтегринів - до остеопонтіну. Вони виділяють на своїй активній гофрованого облямівка колагенази і маркерний фермент - кислу фосфатазу, лізіруя мінералізований остеоід і розчиняє кристали гідроксиапатиту. Для цього, за допомогою спеціальних протонного АТФазного насоса і карбоангідрази II типу, ними локально створюється зона кислого рН = 4 (М. Ф. Холік і з-авт., 1994). Молодий немінералізованний остеоід стійкий до їх дії. Пошкоджена кістка при запаленні резорбується ними і замінюється остеобластами на нову. Молоді остеокласти мають рецептори Параті-тормона і кальцитоніну, але на зрілих залишаються лише останні. Немає в них і рецепторів кальцитріолу. Диференціація остеокластів залежить від гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючого фактора, ІЛ-6 та Параті-гормону.
Остеобласти і остеокласти функціонують узгоджено, що призводить до оновлення всього кальцію кісток за період, приблизно, в 5-6 років. Зростання кісток в довжину залежить від енхондрального утворення кісткової тканини на місці метаепіфізарного хряща, а в ширину (товщину) - від періосталиюго окостеніння.
Кісткова тканина знаходиться під контролем багатьох гормонів. Так, СТГ, пролактин, інсулін і андрогени сприяють синтезу остеоіда. Глюкокортикоїди знижують в кістках синтез колагену, а також, перешкоджаючи дії кальцитріолу в кишечнику і зменшуючи ниркову реабсорбцію кальцію, сприяють втраті цього іона і остеопорозу. Естроген сприяє синтезу остеоіда та відкладення кальцію в кістках, як опосередковано через головні регулятори кальцієвого обміну, так і безпосередньо.
Потужними паракріннимі стимуляторами остеогенезу служать різні фактори росту (фібробластів, тромбоцитів, а також трансформуючий і інсуліноподібний). Резорбція кістки стимулюється, через простагландини, такими паракріннимі регуляторами, як ІЛ-1, кахексії, лімфотоксін та інтерферон-7.
Але вирішальною залишається регуляція за допомогою кальцитоніну, кальцитріолу і Параті-гормону.
Пірат-гормон здатний здійснювати в організмі такі ефекти, що визначають хід вищеописаних процесів:
* Стимуляцію другу гідроксилювання вітаміну D в нирках, що перетворює цей прогормон в активний гормон 1,25-ді-гідроксівітамін D. Кальцитріол - не повний синергіст дії Параті-гормону. Він, подібно Параті-гормону, стимулює наростання вмісту кальцію і магнію в плазмі, але, на відміну від паратіреокрініна, затримує і фосфати.
* Активацію остеокластів, остеолізу і звільнення кальцію з кісток (на. Барнікот, 1948). Гормон сприяє появі у молодих остеокластів специфічної гофрованого облямівки, за допомогою якої вони резорбується кісткове речовина, а також, у більш віддалені терміни, збільшує сама кількість остеокластів, прискорюючи їх диференціювання з моноцитів. Гормон стимулює перілакунарний остеоліз глибокими остеоцитів. Останнім часом показано, що активуюча дію гормону на зрілі остеокласти носить непрямий характер. Воно паракрінно опосередковано цитокінами, які виділяються у відповідь на гормон у остеобластів і фібробластах (ІЛ-1, кахексіном і лімфотоксіном, а також, можливо, ІЛ-6 та гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючим фактором). Паралельно цьому, Параті-гормон, через остеобластіческіе рецептори, стимулює і остеогенез. При високих концентраціях гормону переважає стимуляція остеолізу, при низьких - остеогенезу. Періодичні курсові впливу невеликих доз Параті-гормону надають анаболічний ефект на кісткову тканину.
В цілому, паратіреокрінін сприяє негативному кістковому балансу, тобто співвідношенням темпів остеогенезу і остеолізу, з переважанням останнього показником чого служать спостерігаються при гіперпаратиреозі підвищення виведення оксипролін і сіалова кислот з сечею. Кальцитріол діє синергічно з паратіреокрініном. а 24,25-дигідроксивітамін D (секальціферол) стимулює остеогенез.
* Паратіреокрінін зменшує кліренс кальцію і магнію в нирках. Причина цього - підвищення ефективності реабсорбції кальцію (і магнію) в дистальних канальцях нефронів; кальцитріол діє синергічно. Слід врахувати, що в проксимальних канальцях реабсорбція кальцію під дією паратіреокрініна знижується, хоча цей ефект за абсолютною величиною менш значимий, аніж дис-тальний активація зворотного всмоктування.
* Посилення екскреції фосфату з сечею; це супроводжується також зниженням реабсорбції сульфату, бікарбонату, натрію, хлоридів і амінокислот. У силу подібних ефектів, Параті-гормон сприяє розвитку видільної ацидозу. Кальцитріол виступає частковим антагоністом і частковим синергіст паратіреокрініна затримуючи і фосфат, і кальцій.
* Збільшення всмоктування кальцію (магнію) у шлунково-кишковому тракті. Цей ефект, мабуть, почасти, опосередкований через кальцитріол, який діє аналогічно, але, до того ж - сприяє ще і абсорбції фосфатів.
* Параті-гормон сильний позитивний інотропний регулятор, що стимулює сердечні, скорочення. Він також підвищує кров'яний тиск і, у зв'язку з цим, клубочкову фільтрацію.
* Параті-гормон надає нерізко виражене контрінсуліновое дію на вуглеводний обмін.
* У нас є повідомлення про його гнітило дії на сперматогенез, індукції Параті-гормоном гіперліпопротеїнемії і провокації їм свербежу. Але всі ці спостереження відносяться до нефізіологіческі високих доз гормону.
У Параті-гормону існує гормональний фізіологічний антагоніст, реципрокного що впливає на кальцій-фосфатний метаболізм.
Гормон С-клітин щитовидної залози - кальцитонин (раніше називався тірокаль-цітоніном) було відкрито в 1962 р. Д. Копп і співавторами, які вважали, що він виробляється там же, де і Параті-гормон. Цим авторам вдалося помітити, що штучно підвищена концентрація кальцію в крові знижується швидше, якщо щитовидної-пара-щитовидний комплекс інтактен, ніж якщо він був знищений. Потім П.Ф. Хірш і співавт. (1963) довели тиреоїдної походження кальцитоніну. У риб, амфібій, рептилій і деяких птахів кальцитонин виробляють спеціальні залози - ультімобранхіальние бичка, а у ссавців їх клітини занурюються в щитовидну залозу, тобто з ними відбувається приблизно те ж, що і з хромафинної тканиною мозкової речовини, яка виявляється всередині іншої ендокринної залози (А. А. Булатов, 1976). Нарешті, завдяки імунофлюоресцентний аналізу, А.Г. Пірс і Г. Буссолаті (1967) показали, що джерелом гормону в щитовидній залозі служать саме походять з нервового гребінця парафоллікулярние світлі клітини (С-клітини).
Кальцитонин - пептид (молекулярною масою 3421 Д) з 32-х амінокислот, з яких 7 залишків на аміно-кінці замкнуті дисульфідній зв'язком у кільце (див. мал. 2 вище).
Гормон синтезується з прокальцітоніна (15 КД). Відповідний ген знаходиться в 11-й хромосомі і відомий як ген кальцитоніну/кальцитонин-асоційованого пептиду-1 або «ген а». Транскрипція того ж гена а, який кодує кальцитонин, веде, при альтернативному процессингу, до синтезу кокальцігеніна - пептиду, що асоціюється з геном кальцитоніну (37 амінокислот). Із Нормальні-клітини виділяють, практично, тільки кальцитонин, але пухлинні виробляють обидва пептиду. Фізіологічна продукція кокальцігеніна, на відміну від кальцитоніну, властива багатьом нейросекреторні клітини дифузної ендокринної системи, у зв'язку з чим він виявляється в мозку, слизовій бронхів і в інших органах. Справа в тому, що в мозку і апудомах експресувати інший ген 11-ої хромосоми - ген?, Транскрипт якого дає при процессингу тільки м-РНК кокальцігеніна, але не кальцитоніну.
Вважається, що пептид, асоційований з кальцітоніновим геном, може виконувати паракрінние функції. У нього виявлено бронхоспастичний ефект, а також кардіотропну і нейротропну дію, але у фармакологічних дозах. Його гормональна роль невідома. Останнім часом знайдений ще один пептид, який кодується геном, сусідніх з геном кальцитоніну і звільняється разом з кальцитоніну - катакальцін (21 амінокислота). Він схожий з кальцитоніну по біологічній дії. Передбачається, що всі ці регулятори можуть перебувати з полігормональним попередником прокальцітоніном в тих же співвідношеннях, що гормони кортіколіпотрофов з проопіомеланокортіном.
З-клітини, що представляють класичні елементи APUD-системи (Б. В. Альошин, 1981), мають у своєму розпорядженні кальцієвих сенсором, основна роль в стимуляції вироблення кальцитоніну належить підвищення концентрації іонізованого кальцію.
Кальцитонин секретується в кров, причому час його напіввиведення 2-15 хвилин. У крові, особливо, при гіперкальцітонінеміі пухлинного генезу, виявляються не тільки мономер, але й різні олігомери кальцитоніну.
Гормон впливає на кальцітоніновий рецептор. В основному, такі рецептори знаходяться в кістках (остеокласти), нирках (облямівка клітин коркового висхідного коліна петлі Генле) і шлунково-кишкового тракту (шлунок, кишечник). Кальцитонин діє також в мозку і в імунній системі, імовірно, через рецептори вищеописаного спорідненого йому пептиду. Рецептори кальцитоніну, разом з рецепторами Параті-гормону, пептиду, що асоціюється з геном кальцитоніну, складають особливу підродину рецепторів, пов'язаних з С-білками. До них примикають подібні рецептори секретину, аміліна, соматоліберіна, ВІП і ЖІП. Внутрішньоклітинний опосередкування ефектів кальцитоніну залучає ціклонуклеотід-протеінкіназний посередник, іно-зит-фосфатиди і кальцій.
Рівень кальцитоніну у жінок менше, ніж у чоловіків і сильно знижується в постменопаузальному періоді, що, можливо, частково пояснює патогенез клімактеричного остеопорозу у жінок.
Ефекти кальцитоніну зводяться до того, що цей регулятор:
* Пригнічує резорбцію кісткової речовини остеокластів, а при хронічному введенні - і остеогенез остеобластами.
* Пригнічує реабсорбцію кальцію і фосфату, а також натрію, калію і магнію в нирках.
* Знижує секрецію гастрину і соляної кислоти в шлунку, трипсину та амілази - в екзокринної частини підшлункової залози, підвищує секрецію натрію, калію, хлориду і води в кишечнику. Цікаво, що пентагастрін стимулює секрецію кальцитоніну так само сильно, як гіперкальціємія. Отже, існує ось С-клітини-шлунок, де є сервомеханізми зворотного зв'язку концентрацій гастрину та кальцитоніну. Частина гастроінтестинальних ефектів, можливо, залежить від зазначалося вище спільності будови рецепторів кальцитоніну і деяких ентерінових гормонів.
* Має виражену прямим анальгетическим дією на рівні гіпоталамуса і лімбічної системи, через рецептори кокальцігеніна і, можливо, аміліна.
* Можливо, гальмує активацію макрофагів.
Загальний напрямок цих ефектів робить кальцитонин головним антігіперкальціеміческім і гіпофосфатемічному гормоном. У багатьох тварин він дуже активний. Кальцитоніну лосося і вугра, незважаючи на відмінності в антигенної специфічності, у людини в 100 разів більш потужно діють на обмін кальцію і фосфору, ніж гомологічних власний кальцитонин. У людей, мабуть, кальцитонин менш важливий, як регулятор метаболізму цих іонів. По крайней мере, при інтактною паратиреоїдного функції, ні гіперкальцітонінемія ні тіреоідектомія у людини не супроводжуються скільки-небудь вираженими проявами розладів кальцієвого обміну. Однак, при медулярний пухлинах щитовидної залози, які продукують багато кальцитоніну і кокальцігеніна, ремоделювання кісткової тканини сповільнено. Очевидно, при аномаліях паратиреоїдного функції стан кальцітоніновой регуляції у пацієнтів набуває більшого значення. Принаймні, як фармакологічний препарат, кальцитонин з успіхом використовують при терапії остеопорозу, гіперпаратиреозу і хвороби Пед
