Імунологія, якою нас навчають віруси
Zinkernagel R.M. Immunology taught by viruses
Виживання вірусів залежить від виживання чутливих до них
господарів. Імунна система хребетних і віруси виробили, отже,
взаємно комплементарні грані. Взаємини між вірусом і господарем,
що знаходяться в рівновазі один з одним, показують, що поняття
імунологічної специфічності і пам'яті, найкраще визначати в біологічних
термінах і, що зріла імунна система не розрізняє між «своїм» і
«Чужорідним». Швидше В-клітини розпізнають «шаблон» антигену, у той час, як
Т-клітинні відповіді залежать від локалізації, шляхів розповсюдження та швидкості
нагромадження антигену всередині лімфатичних органів.
Історично
імунологія розвивалася з досліджень по патогенезі та запобігання
інфекційних захворювань (1). Необхідність в очищених антигенах, які до
недавнього часу не були доступні безпосередньо з інфекційних агентів,
приводила до використання в імунології модельних антигенів. Відповіді на
модельні антигени: білки, гаптени і синтетичні олігопептиди, були
інструментами при виявленні багатьох основних правил (законів) у розвитку
імунної відповіді (2, 3); однак, узагальнення на основі таких результатів, можуть
виявитися не зовсім вірними, оскільки такі відповіді не є важливими для
виживання господарів. Поняття специфічності, пам'яті і толерантності, ключові
параметри імунної відповіді, тепер можуть бути переглянуті знову, вже для
інфекційних агентів, завдяки величезному методичного прогресу в біохімії,
молекулярної біології, ембріології і фізіології тварин. Ці параметри
узагальнюються тут для того, щоб прийти до загальної концепції іммунобіологіі,
яка відображає коеволюційній рівновагу, досягнуту між імунною системою
і вірусами з метою забезпечення виживання обох, і вірусу, і господаря (4-10).
Представлені три основні сценарії: (1) імунітет домінує над
цитопатичної вірусами, (2) нецітопатіческіе віруси домінують над імунної
системою, (3) обидва сценарії тонко збалансовані під час гострої або хронічної
інфекції (5, 11-15, рис. 1). На природу взаємодії впливають параметри вірусу,
такі як Цитопатогенні, швидкість накопичення, Тропізм до клітин і тканин,
чутливість до інших механізмах стійкості (наприклад, до інтерферонам) і
наявність господарів. А також змінні самої імунної системи, що включають
специфічність, швидкість розвитку і тривалість гуморального і клітинного
імунної відповіді (1, 4-10) разом з неспецифічними ефекторними механізмами,
такими як комплемент, гормоноподобниє фактори (інтерлейкіни) і фагоцити.
Специфічний
гуморальний імунітет опосередковується антитілами, які продукуються
плазматичними клітинами і надходять в кров. Плазматичні клітини, в свою
чергу, походять з В клітин (попередників) (1, 9,12-16). Такі антитіла
розпізнають конформаційні детермінанти в білках, вуглеводи, багатовимірних
(particulate) антигенах (таких як віруси та бактерії), на слизових оболонках і
в крові. Однак, за винятком місць пошкоджень, антитіла не можуть проникати в
щільні культури. Клітинний імунітет опосередковується Т клітинами,
диференціюється тимусі і несучими Т клітинні рецептори, специфічні до
невеликим пептидів, які представлені молекулами головного комплексу
гістосумісності (МНС) (17, 18). Пептиди, що виділяються з внутрішніх білків,
компонентів самої клітини або інфікованої вірусом клітини, представляються, як
правило, комплексами МНС 1 класу. Вони розпізнаються CD8 + Т клітинами, здатними
руйнувати клітини за допомогою цитотоксичного ефекту або вивільненням
цитокінів (можливі обидва механізму, що діють одночасно). Пептиди, що виділяються
з білків, підданих фагоцитозу, і які знаходяться в організмі господаря або
відбуваються з інфекційного агента, розщеплюються і представляються молекулами
МНС 2 класу. Такі пептиди розпізнаються вивільняють цитокіни CD4 + Т
хелперно клітинами, які зазвичай не є політично. Завдяки
розпізнавання, що залежить від молекул МНС, Т клітини спостерігають за змінами в
стан клітин організму. Такі їхні характеристики, разом зі здатністю до
постійної рециркуляції, а після їх активації до переселення в периферичні
органи, робить Т клітки добре підготовленими для спостереження за цілісністю
клітин у твердих тканинах. Специфічне розпізнавання антигену антитілами і Т
клітинами зазвичай ініціює потужні неспецифічні ефекторні механізми,
які контролюють і усувають інфекційні агенти за допомогою активації
комплементу, залучення клітин, що відповідають за запальні процеси,
фагоцитозу, руйнування клітин або втручання у функціональну діяльність
клітини (1).
Важливі
ефекторні механізми для відновлення після первинної інфекції, стійкості
проти повторної інфекції або захисту фізіологічно імуно-дефіцитного
потомства, узагальнені в Таблиці 1. Поширення цитопатичної вірусів
найбільш ефективно зупиняється за допомогою розчинних дифундують
антивірусних інтерлейкінів (19), що перешкоджають реплікації вірусу. Це повідомляє
навколишнім клітинам здатність протистояти як реплікації вірусу, так і
прямому пошкодження клітин, що приносить вірус. Поширення нецітопатіческіх
вірусів зупиняється за допомогою CD8 + цитотоксичних Т клітин (CTLs), які
руйнують інфіковані клітини господаря до того, як вірус встигає зробити
потомство (вторинні вірусні частки). Такий механізм також вивільняє
вірусні антигени, які індукують Т хелперно і антитільний відповіді. Через
того, що протективного цитотоксичний Т клітинний відповідь викликає пошкодження в
інфікованих клітинах господаря, рівновага між швидкістю розповсюдження
вірусу і кінетикою Т клітинної відповіді буде визначати або імунну
захист, тобто виведення вірусу з організму, або іммунопатологію.
Нейтралізуючі антитіла дуже ефективні при запобігання повторної інфекції
і проти гематогенного (через кров) розповсюдження вірусу (16).
Специфічність
Специфічність
до антигену визначається силою взаємодії між антитілами і тривимірної
структурою білка або вуглеводу (11-15, 20, 21), а також між Т клітинними
рецепторами і комплексами пептиду з молекулами МНС (22). Хоча ці параметри
можливо виміряти in vitro, часто неясно, як можна їх пов'язати із захистом проти
інфекційних агентів або токсинів in vivo. Отже, специфічність краще
за все визначається за дією, тобто по здатності антитіл або Т клітин
розпізнавати різні структури - пептиди або важливі антигени інфекційних
агентів, наприклад, різні серотипи вірусу, що не володіють здатністю
викликати перехресне взаємодія антитіл - що мають значення для виживання
господаря. Визначення терміну специфічність залежить від методу її виміру.
Нейтралізуючі активність in vitro проти вірусу зазвичай добре співвідноситься з
протективного здатністю in vivo і залежить від афінності (авідності) антитіл у
межах від 108 до 1010 л/моль (11-15, 20). Навпаки, методи, в яких
досліджують зв'язування антитіл з антигеном, можуть виявляти афінності більше
низького значення (аж до 106 л/моль), а відповідні кореляції менш
значимі. Протективного специфічність Т клітин на основі аналізу in vitro
визначити ще важче, оскільки афінності при такій взаємодії не може
бути виміряна простим і доступним способом (17, 22). Проте, дослідження
припускають, що функціональні характеристики Т клітин in vivo вимірюються
значно точніше в порівнянні з багатьма методами in vitro, такими як
включення Н3-тимідину як запобіжний Т клітинної проліферації, або
вивільнення інтерлейкінів в супернатанти культури клітин (23). Таким чином,
можна говорити про те, що імунобіологічних специфічність найкраще
оцінювати безпосередньо in vivo. Для антитіл - за присутності або відсутності
перехресної захисту (11-15), для перехресно реагують або специфічних
хелперних CD4 + Т клітин - за здатністю до перемикання відповіді антитіл з IgM на
IgG або з активації макрофагів (1) і для CD8 + (CTLs) цітотокіческіх Т
лімфоцитів - щодо зменшення титрів вірусу і захист від иммунопатологического
пошкодження клітин твердих тканин і органів господаря (24, 25). Однак, точна
природа протективної відповіді або ключового параметра такої відповіді часто
невідома. Наприклад, там, де відбувається цитоліз Т клітинами, виділяється
інтерлейкін і виробляються антитіла, який механізм є найважливішим?
При вироблення антитіл, що є самим істотним, афінності антитіла
(скріплення одного антитіла з одним антигенним сайтом), авідності антитіла
(об'єднана связует сила взаємно переплетених сайтів антигену і антитіл)
або концентрація антитіл в сироватці, культурі? Яка роль соматичних
мутацій у молекулі антитіла та їх вплив на імунний захист?
Зародкові
антитіла та Афінний дозрівання. Цитопатичної віруси не повинні бути занадто
успішні в знищенні своїх господарів, інакше вони наражають на небезпеку своє
власне виживання. Завдяки такої спільної еволюції залишається відкритим
питання, чи розвивалися гени зародкових антитіл таким чином, щоб охопити
наявні специфічності, або цитопатичної інфекційні агенти
завдяки їх великій кількості і мутацій адаптувалися до величезного
імунологічному різноманітності. Одним механізмом, за допомогою якого відповідь
антитіл господаря адаптується до інфекційних агентів, може бути Афінний
дозрівання антитіл. Даний процес має місце при відборі соматичних точкових
мутацій, в більшості випадків відбуваються в області зв'язування специфічних
рецепторів IgG У клітин. Показано, що такий процес веде до загального збільшення
афінності/авідності IgG до гаптенів з плином часу (3-10).
В
афінному дозріванні нейтралізують антитіл до цитопатичної вірусам, можливо,
немає необхідності (оскільки господар дуже швидко б помер; потрібно 4-6 днів
для афінної дозрівання антитіл) або Афінний дозрівання має відбуватися
дуже рано (15, 20, 21). На противагу цьому, повільне Афінний
дозрівання антитіл до нецітопатіческім вірусів може призвести до більш широкого
його поширенню (усередині організму господаря) і більш тривалої передачі
вірусу (у зовнішнє середовище). Передбачається, що Афінний дозрівання є
більш економічним механізмом, що забезпечує встановлення імунологічної пам'яті.
Афінний дозрівання також дозволяє імунної відповіді «зловити» мутантний вірус,
який з'являється під час інфекції, однак, обидві ці ідеї ще потребують
підтвердження (26).
Деякими
прекрасними прикладами імунологічної специфічності є серологічно
розрізняються мутанти вірусу, що виникли під тиском, що розвивається або вже
усталеного імунної відповіді. Такі мутанти або вислизають від
нейтралізації антитілами, або від розпізнавання цитотоксичними Т клітинами.
Віруси грипу є найбільш вивчені приклади того, як віруси,
модулюючи вірусний антиген і як різні види хазяїв, міняючи
нейтралізуючі антитіла, спільно еволюціонували (12,13, 27).
Імунологічне розпізнавання: Т клітки
Імунна
система реагує проти чужорідних антигенів, а не проти своїх. Оскільки
аутоімунні захворювання зустрічаються відносно рідко у молодих людей (до
тридцяти річного віку), вважали (Burnet, Fenner, Medawar, Lederberg), що
імунна система відрізняє своє від чужорідного. Вважається загальноприйнятим, що
рішення про приналежність антигену до свого або чужорідного приймається в тимусі
під час Т клітинної диференціації. Така центральна толерантність є
дуже ефективною і припускає, що дозрівають тімоціти особливо
чутливі до знищення, якщо реагують з власними антигенами,
експресувати в тимусі. Даний механізм вступає в дію під час,
коли Т клітини стають імунокомпетентними, у віці плода 7-10 тижнів у
людини і при народженні в мишей (1, 30). Однак, незважаючи на те, що не всі
власні антигени представлені в тимусі, зрілі Т клітини в реакцію, тим не
менш, не вступають. Крім того, існують деякі місця, які не є
легко
доступними для Т клітин. У таких імунологічно привілейованих сайтах
власні, а також чужорідні антигени не розпізнаються і імунна реакція не
розвивається. Для пояснення даних фактів були постульовано механізми
«Периферичної толерантності», такі як енергія, заборона, придушення,
видалення (31-35). Периферична Т клітинна толерантність тепер зазвичай
обговорюється у відповідності з теорією двухсігнальной моделі індукції (активації)
лімфоцитів (9, 10, 34, 35). У даній моделі антиген (сигнал 1) без
додаткового лімфокіни або іншої форми сигналу 2 вимикає Т клітини.
Антиген разом з допомагає сигналом 2, оптимально забезпечується
професійними антиген представляють клітинами (АРС), такими як дендритні
клітини, індукує Т клітини.
Альтернативна
модель розпізнавання представлена тут (Табл. 2). Передбачається, що імунна
система не розрізняє між своїм і чужорідним, але реагує проти будь-якого
антигену у відповідності з наступними шістьма принципами. (1) Антиген, який
завжди присутня в тимусі або лімфоїдних культурах, знищує (специфічні
до нього) Т клітини. (2) індукція ефекторних клітин відбувається тільки в
організованих лімфоїдних органах. Отже, (3) антиген повинен бути
привнесений в лімфоїдні органи через кров або за допомогою рухомих антиген представляють
клітин (АРС). (4) Антиген повинен увійти в зіткнення з імунною системою
локально (тобто антиген досягає лімфоїдних органів із зони локалізованої
периферичної інфекції та індукує імунну відповідь до свого подальшого
розповсюдження, щоб уникнути надмірної індукції імунної відповіді). (5)
Правила для індукції Т і В клітинної відповіді не є однаковими. В клітини
розпізнають «шаблон» антигену. (6) Антиген є позитивним регулятором
імунної системи. Якщо антиген знаходиться під контролем або виводиться з
організму, імунна відповідь зникає. Якщо антиген персистує на високому
рівні, результатом є іммунопатологія, а персистенція на низькому рівні
допомагає підтримувати протективного імунологічну пам'ять.
Правила індукції зрілих Т клітин.
цитопатичної
і, отже, небезпечні інфекційні агенти, такі як віруси віспи або
поліомієліту, зазвичай є ефективними індукторами Т і В клітинних відповідей.
Такі агенти або інфікують мігруючі антиген представляють клітини (АРС) на
периферії і безпосередньо в лімфоїдних органах, або вивільняють, виявляючи
цитопатичної ефект, антигени, які поглинаються рухомими АРС
(дендритними клітинами) з наступною індукцією Т клітин або прямої індукцією В
клітин. Навпаки, вироблення імунної відповіді на розчинні чужорідні
антигени, а також на деякі власні антигени, не представлені в
тимусі, зазвичай досягається важко. Набагато легше викликати імунну відповідь, коли
мономерний антиген приведений до стану «подібного інфекційного агента» при
його змішуванні з викликають запальні реакції гранулома-створюючими бактеріями,
або при агрегування або абсорбції на гідроксиду алюмінію з метою посилення
захоплення антигену антиген представляють клітинами (1, 8, 36).
Індиферентність Т клітин.
Антигени,
не представлені на мігруючих професійних АРС і які залишаються поза
лімфоїдних органів, Т клітинами до уваги не приймаються. Наприклад,
цитопатичної вірус сказу в нейронних аксона (рідкісна, але зазвичай летальна
інфекція) або нецітопатіческій вірус папіломи в кератиноцитах
(поширена, але звичайно не шкідлива інфекція) звичайно спочатку не
беруться до уваги (ігноруються) Т клітинами. Ці віруси індукують
імунну відповідь тільки після того, як відповідні антигени вивільняються
із зруйнованих клітин і захоплюються мобільними професійними АРС (37).
Ймовірно, що те ж саме є правдою для багатьох власних антигенів,
які не експресуються і не підбираються в достатній кількості мобільними
професійними АРС (38). Отже, такі антигени зазвичай не досягають
лімфоїдних тканин, не беруться до уваги (ігноруються) (Табл. 2) і не
викликають ніякі аутоімунні реакції. Даний висновок знайшов підтвердження в модельних
о?? итах на трансгенних мишах, у яких вірусний антиген був експресувати в
панкреатичних?-islet клітинах. У таких мишей не вироблявся діабет і
здавалося, що вони толерантні. Однак після інфікування деяких антиген
представляють клітин відповідним вірусом (в процесі інфікування
організму вірусом), відбувалася швидка індукція цитотоксичних Т лімфоцитів
(CTLs). CTL руйнували
