Респіраторні інфекції
Грип: Нові методи профілактики та лікування

John J. Treanor, MD, University of Rochester, Rochester, NY, William P.
Glezen, MD, Baylor College of Medicine, Houston, and Keith S. Reisinger,
MD, MPH, Primary Physicians Research, Pittsburgh

Infect Med 19 (2) :66-71, 2002. © 2002 Cliggott Publishing, Division of SCP
Communications

Короткий зміст і введення
Короткий зміст
Все більш і більш важкі епідемії грипу в Сполучених Штатах і перенесеннявірусу грипу різними видами птахів створюють реальну можливість пандемійв майбутньому. Однак, поява живої вакцини проти грипу і neuraminidaseinhibitors, нового класу антивірусних препаратів, поліпшив наші можливостіу профілактиці та лікуванні грипу. Раннє діагностування грипу важливо, томуяк лікування треба починати якомога раніше, щоб бути ефективним.
Введення
Грип - захворювання, яке не викликає постійного імунітету, томупрофілактика потребує не меншої уваги, ніж раннє діагностування талікування. Перспективи зменшення сили майбутніх епідемій пов'язані з появоюдоступною живої вакцини і нового класу антивірусних препаратів,neuraminidase inhibitors (NAIs). В даний час доступні вакцини можутьзменшувати ускладнення у дітей і дорослих. Нова жива ослаблена вакцинаможе ще сильніше зменшувати захворюваність у дітей або при високому ризикузараження. NAIs забезпечують ефективне і добре переносний лікуваннягрипу А і B і запобігають вторинні ускладнення. Увага до епідемічнимзакономірностям і клінічними ознаками у різних вікових групах --ключ до раннього втручання.
У цій статті ми розглядаємо характеристики вірусу грипу, основидіагностування та ролі вакцин грипу та антивірусних агентів у профілактиціі лікування грипу.

Характерні особливості вірусу грипу

Механізм зараження вірусом

Як показано на Ілл.1, вірус грипу містить 2 важливих поверхневих білка,hemagglutinin (НА) і neuraminidase (NA). Зараження починається, колимолекула ХА приєднується до багатих сіалова кислотою глікопротеїну наповерхні клітини, полегшуючи вхід в клітину за допомогою ендоцитозу. [1] НАтакож індукує сплавом мембрани клітини і ліпідної оболонкою (капсида)вірусу грипу, дозволяючи вмісту капсида проникнути в цитоплазму клітини.
Синтезований в клітці вірусний геном рухається назад, до поверхніклітини. Там він залишає клітку в новому капсид, утвореному зі мембраниклітини, але цьому має передувати отшнуровиваніе майбутнього капсида відповерхневих глікопротеінові рецепторів, які містять сіаловакислоту. Вірус виконує цю дію за допомогою NA, ферменту, якийвідщеплює сіалова кислоту від поверхневих рецепторів і функціональноінактивує їх. Після цього вірус здатний поширюватися міжклітинами (до іншої клітині). [1] третьому білок капсида - відомий як, білок
М2 - викликає вивільнення вірусного генома з капсида, дозволяючи йомупроникнути в ядро клітини, де відбувається реплікація.
Число (фігура) 1. Вірус грипу містить поверхневі білки neuraminidase,hemagglutinin, і M2, які відіграють ключові ролі в інфікуванні тапоширення вірусу від клітини до клітини.
Antigenic перебудови і Імунітет
Стійкість до вірусу грипу залежить від імунної відповіді на НА і NA.
Однак, гени для цих 2 поверхневих білків дуже непостійні; вонизазнають постійної зміни у відповідь на стійкість населення. НА, вЗокрема, змінює свої antigenic характеристики, настільки часто, щодостатня кількість індивідуумів має антитіла до цього. Вірус грипутакож має сегментований геном, що є перевагою привиробництва вакцини, тому що це дозволяє швидко отримувати очікуваніперебудови геному вірусу. Але перебудови можуть також відбуватися вприроді, ведучи до появи нових епідемій. Якщо людський вірусвзаємодіє з пташиним вірусом, що має 12 типів НА, яких немає улюдей. Наприклад, результатом могло бути поява нового вірусу грипу, доякому не існує ніякого імунітету.
Різновиди грипу
Рис. 2 ілюструє сучасну систему класифікації для вірусу грипу.
Перший фрагмент - тип грипу (A, B, або C). Він супроводжується назвоюмісця походження специфічної культури вірусу, числапослідовностей культури (ДНК?), і року виявлення. Позначеннявірусів грипу типу А також включає позначення для типу НА і NA.
Фактично всі віруси грипу, виявлені в Сполучених Штатах в 1999-2000роках були типу A/Sydney (H3N2).
Рис 2. Класифікація вірусів грипу включає позначення типу,походження, культуру, числа послідовностей, і року виявлення.
Розташування для вірусів грипу типу А також включають позначення дляhemagglutinin і neuraminidase.
Смертність і Захворюваність
Екстраполяції загальної смертності від пневмонії та грипу в 122 містах (поданими CDC) дозволяють припустити, що кожна з недавніх епідемій грипубула причиною принаймні 30,000 смертей. [2] На кожну пов'язану згрип смерть, припадає від 10 до 15 госпіталізацій [1] і від 1000 до 1500звернень до установ охорони здоров'я. [3] У 4-річному аналізігоспіталізацій для будь-якого гострого дихального умови (стану), якевідбулося всюди повного року, включаючи астму та хронічну перешкоджаєлегеневу хворобу (COPD), грип, був найбільш загальний (звичайний) пов'язанадихальна вірусна інфекція, зі сферою дії, найвищою середдітей шкільного віку (21? І молоді дорослі (20?. [4] CDC данівказують що норму (розряд) госпіталізацій для пневмонії серед людейстарше ніж 65 років, збільшених 50? З 1985 до 1995, з приблизно
685,000 госпіталізацій в 1995. [5] смертність не збільшувалася, однак,пропонуючи, що пацієнти відповідали на обробку (лікування).
Діагноз Ранній і точний діагноз грипу полегшує відповідну терапію зантивірусними агентами, які повинні бути розпочаті (введені) в межах 48годин початку ознак. Точний діагноз також допомагає ідентифікуватилюдей при більш високий ризик для ускладнень, типу тих 50 років і старший;резиденти засобів обслуговування "довго називають турботу (обережність)"; ідорослі і діти, хто мають хронічні легеневі, серцево-судинні, абометаболічні заворушення. Діти та підлітки, хто отримують довгостроковутерапію аспірину і - в небезпеці для Reye синдрому після того, як інфекціягрипу та жінки в другому або третьому триместрі вагітності протягомсезону грипу - інші групи при більш високий ризик. [6] Точний діагнозможе зменшувати невідповідне використання антибіотиків і уникатинепотрібних процедур випробування у всіх пацієнтів. Ознаки (підписи) і Ознаки

Стіл 1 список найбільш загальні (звичайні) ознаки (підписи) і ознаки грипу.
[6] Одна з ознак грипу у дорослих - швидкий початок ознак:лихоманка, кашель, головний біль, і myalgia мають тенденцію відбуватися вмежах перших 12 годин. Запалене горло, у той час як загальне (звичайно),є взагалі не серйозним. Фотобоязнь було видно у деяких епідемія,і conjunctival введенні, і розривання може також відбуватися. Тріадакашлю, лихоманки, і знемоги високо прогнозуюче з грипу в людяхсередніх років. [7] клінічна картина істотно різна в дітях. Як
Фігурують 3, вказує, майже 90? А з насіння представляють з лихоманкою іrhinitis. [7] Приблизно 40? Майте блювоту і діарею, яка єнадзвичайно незвичайною у дорослих. Atypical ознаки (підписи) іознаки також відбуваються часто в хілом літньому, в тому, кого втома,безлад (замішання), і деяка носова перешкода є частоєдиними ознаками. [1] Фізичні результати взагалі не корисні.
Приблизно дві третини пацієнтів будуть мати деякий pharyngealвведення і носова скупчення. Приблизно четверта частина покаженезначний (молодший) градус (ступінь) потиличного adenopathy, і від 1? До
5? Буде мати ознаки (підписи) нижчою дихальної інфекціїтрактату. [7] найбільш важливий діагностичний виклик диференціює грип відгострих дихальних хвороб, викликаних іншими вірусами, головним чиномrhinoviruses. Стіл 2 порівнює істотні особливості кожного. [8]
Число (фігура) 3. Частота ознак (підписів) і ознак у дітей з грипом.
(Від Kilbourne редактора. Грип. 1987. [7]) Діагноз Підтримки спалахів
Спільноти, коли керівництво служби охорони здоров'я підтверджує спалахгрипу, люди з лихоманкою, болями стегнах, і кашлем найбільш імовірно,буде мати грип. CDC забезпечує щотижневі повідомлення спостереженнящодо пневмонії та діяльності грипу в 122 містах в Сполучених
Штатах як частину спільного зусилля з Світової Системою Варта Організаціїохорони здоров'я. Ця система спостереження контролює глобальнудіяльність грипу, щоб визначити, який напруги вірусу вНині поширюють. Ця інформація доступна через CDC системуінформації голосу також як її ділянка Тканини (мережі) (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/flu/weekly/htm). Оскільки CDC даніспостереження засновані на добровільному повідомленні, вони не забезпечуютьфактичні норми (розряди) інфекції. Крім того, багато державний івідділи здоров'я графства роблять місцеве спостереження грипу.
Діагностичні випробування Діагностичні випробування типова не потрібніробити індивідуальний клінічний діагноз грипу. Однак, вони можуть бутикорисні в ідентифікації початку або кінця спалаху або підтвердження діагнозгрипу у пацієнтів з atypical уявленнями, типу кволого похилого абонемовлятами. Випробування може також бути корисним у критично хворихпацієнтах. Кілька швидких випробувань грипу, які виявляють живийгрип вірусні або вірусні компоненти, в даний час доступні. Цівипробування пропонують гарну чутливість і специфіку і швидкийсприятливий поворот за розумною вартістю. Широке клінічневикористання швидких випробувань грипу було ускладнене відповідно доінструкціями, які обмежили випробування до клінічного Лабораторному
Акту Удосконалення (CLIA) - схвалені лабораторії, але нещодавно CLIAвимога була відхилена для 2 з випробування. Різна політикакомпенсації компаніями страхування здоров'я для випробування амбулаторногохворого також перешкоджала використанню швидких випробувань грипу.
Норми (розряди) Щеплення Запобігання Хвороби і Відповідь первинний метод длязапобігання грипу - щеплення. Більше ніж 65? З дорослих більш ніжвік 65 років отримують імунізацію, [9] також, як і більшістьрезидентів засобів обслуговування хронічної турботи (обережності). Однак,тому що більшість цих пацієнтів має імунні (вільні) системи "ввіці ", вони не відчувають оптимальну відповідь на вакцину. Як не дивно,норми (розряди) імунізації дуже низькі в населенні, ймовірне, щобвипробувати найбільший градус (ступінь) захисту від щеплення: тільки 30? Зпацієнтів високого ризику під віком 65 років отримують вакцину грипу. [10]
Очевидно, норми (розряди) імунізації повинні бути збільшені в пацієнтахвисокого ризику під віком 65 років, особливо ті з серцевою абодихальної хворобою. Це також обов'язково і безпечно імунізуватижінок у другому та третьому триместрах їх вагітностей, також як домашніхконтактів пацієнтів високого ризику і людей в засобах обслуговуванняохорони здоров'я, хто повторили контакт з цими пацієнтами. [10]
Консультативний Комітет з методи імунізації CDC недавно знизив йогоуніверсальну рекомендацію щеплення, щоб включити всіх дорослих 50 років істарший. [10]
Пристосована холодом вакцина потік схвалив вакцину, складається з antigensвід inactivated вірусу. Велике і триваюче дослідження впристосовану холодом вакцину грипу, доводиться, надзвичайнобагатообіцяюче. Пристосована холодом вакцина була розвинена зростанням грипуі B віруси в прогресивно знижених (нижчих) температурах, поки цене було розмножено ефективно в 3.8 ° C (+25 ° F). Цей вірус тодіпереразлічний з диким вірусом, щоб справити доречний вірус вакцини,який забезпечить індивідуумів поверхнею antigens для вірусу дикого типуі генів для ослаблення від зменшеного вірусу донора. Інфекція з живим,зменшений вірус кінчається mucosal стійкістю, клітинної стійкістю,і відповіддю антитіла сироватки. [11] пристосовані холодом віруси вакциниgenetically стійкі і не охоче передаються. Живий, зменшенавакцина здалася, щоб бути безпечною, immunogenic, і високоефективною на дітях, і здоровою, робочих дорослих. [11,12] Це можна даватиносовими бризками (аерозолем), щоб полегшити прийняття дітьми та іншимипацієнтами. Intranasal вакцина - добре-підходящі маленькі діти з-за їїневимушеності адміністрації. У вивченні мультіцентра пристосованоїхолодом вакцини грипу в здорових дітей у віці від 15 до 71 місяця,одержувачі вакцини мали 30? Скорочення сфери дії гарячкових otitisзасобів інформації в порівнянні з placebo одержувачами (P <.01), також як
29? Скорочення сфери дії будь-якої гарячкової хвороби з використаннямантибіотика супутнього обставини (P <.001). [11]
Заняття (вивчення) повинні в цей час у процесі розробки підтриматирекомендації для його використання.
Антивірусні Агенти Старші Агенти амантадин і rimantadine є 2структурно пов'язаними агентами, чий антивірусна діяльність проти вірусугрипу залежить від заборони діяльності M2 білка. Оскільки грип B вірусмає різний тип M2 білка, amantadine і rimantadine ефективний тількипроти грипу вірус. Обом агентам показали, щоб бути порівняноефективними у профілактиці та обробці (лікуванні) грипу інфекція удорослих. [10] амантадин схвалений для обробки (лікування) та профілактики вдітей у 12 місцях у віці і старший. Rimantadine схвалений дляпрофілактики, але не для обробки (лікування) в дітях. Обробка (лікування) зцими наркотиками (ліками), розпочатими рано в хвороби може зменшуватитривалість ознак, включаючи лихоманку, і полегшувати більш швидкеповернення до нормальних дій. Амантадин може бути пов'язаний з CNSтоксичністю, [10] і літніми пацієнтами, хто беруть цейпрепарат (наркотик), може відчувати конфіскації (напади). З-за йогознаменно pharmacokinetic різного профілю, rimantadine пов'язаний зменшою кількістю CNS ефекти. Обидва агенти можуть завдавати помірніпобічні ефекти ДЖІ-АЙ у деяких пацієнтів. [10] Одна з найбільшихпідприємств (занепокоєнь) з цими 2 агентами - розвиток опору,особливо коли вони використовуються prophylactically. У вивченні, повідомлення в
1992, amantadine управлявся резидентам приватного санаторію для "профілактика контакту. "Тобто це давалося незачепленим людям протягомбезлічі тижнів після відкриття спалаху грипу в приватному санаторії. [13]
Люди з симптоматичної хворобою також отримали обробку (лікування), беззусилля, щоб ізолювати в обігу (звернених) пацієнтів від тієїпрофілактики отримання. Приблизно 7 днями після того, як випадокіндексу звертав (звертаємо, звернений) з amantadine, пацієнти, які одержуютьпрофілактику досвідчена передача вірусу, який довів повністю стійким доamantadine. Опір з'являється як єдина (окрема) мутаціяпункту (точки) в вірус, який повністю скасовує обов'язковийздатність (місткість) будь-якого препарату (наркотику) без будь-якого ефекту напередачу хвороби до сприйнятливим контактам. [14,15]
Neuraminidase Inhibitors неефективність amantadine і rimantadine в грипі
B заразні хвороби та їх асоціація з клінічно істотним опоромзапалили пошук найкращих способів звертатися з грипом. Один з перших кроківвперед був здатність кристалізувати NA молекулу і визначати її атомнуструктуру. Було тоді можливо проектувати і синтезувати inhibitors,які пов'язують з amino кислотами в NA молекулі, які єобов'язковими до її функції. Зміна в навіть 1 з цих amino кислот типовопов'язується зі знаменно зменшеної NA діяльністю. Крім того,тому що ці amino кислоти життєві до функції ферменту, вони збереженісеред усього NAS вірусів грипу. [16] Це включає всі напруги грипу та Bвіруси також як avian віруси грипу, які могли бути потенційніпрабатьки загальної інфекції. NAIs, тому, представляють першуклінічно ефективних агентів, які пропонують діяльність протиобох грипу і B віруси, включаючи всі 9 відомого NAS вірус грипу.
Обробка (лікування) з NAIS дуже рідко викликає стійкі віруси. [16] Однак,можливо зробити NA мутації в лабораторії, які стикаються ззакріпленням забороняють агентам. Оскільки ці мутації відбуваються вферменті обов'язковий ділянку швидше ніж antigenic ділянки на зовнішнійстороні ферменту, що вони не зачіпають antigenic здатність (місткість) NA.

Zanamivir і Oseltamivir 2 схвалив, NAIS - zanamivir і oseltamivir.
Zanamivir - аналог sialic кислоти, управляемой через інгаляцію. Oseltamivir
- Усний про-препарат (наркотик) GS-4071, transitionstate аналог sialicкислоти. Обидва агенти пропонують порівнянний в vitro антивірусноїдіяльності при концентраціях далеко нижче, ті досягли з рекомендованимидрімаючі режимами. [17] Обробка (лікування) У клінічнихвипробуваннях (судах) у дорослих, обидва zanamivir [18] і oseltamivir [19-21]знаменно зменшила час до полегшення ознак грипу, повнатривалість хвороби, і часу до відновлення нормальних дійколи в порівнянні з placebo. Серединна час до полегшення всіх головнихознак було 1 день (20? Коротше в 88 пацієнтів грипу данесупутнє обставина усно, яке вдихають і intranasal zanamivir
(P = .02) і 85 пацієнтів, даних тільки вдихав zanamivir (P = .05) попорівняно з 89 даними пацієнтами placebo. [18] Обидва intranasal і усновдихають форми zanamivir управлялися, тому що грип зазвичай залучаєнижчий дихальний трактат. Серед 85 гарячкових пацієнтів, хтопочалися, zanamivir обробка (лікування) в межах 30 годин після початкуознаки, серединна час до полегшення головних ознак була 3 дні швидшеніж в 45 даних пацієнтів placebo (P = .02 в даній групі, вдихавzanamivir тільки й P .01 в даній групі обидва intranasal і вдихав форми).
[18]
Обробка (лікування) з oseltamivir знаменно зменшила серединна час доповного полегшення ознак до 43 години (37? P = .02) і 47 годин (40? P =
.01) У 226 дорослих пацієнтів, що звертаються (звернених) в межах 24 годинпочатку ознаки з 75-і дозуванням 150 мг, відповідно. [22] Oseltamivirзменшив повну тривалість хвороби більше ніж 30? (N = 245, P =
.006) В порівнянні з placebo (n = 129). [20] Обидва oseltamivir і zanamivirзменшили норму (розряд) клінічно очевидних ускладнень, типу otitisзасобів інформації, sinusitis, бронхіту і пневмонії, приблизно 50?
[18,20] У дітях, oseltamivir також знаменно зменшив серединна часдо повного полегшення ознак 36? (4.2 дня в даних пацієнтів placebo [n
= 235] проти 2.6 днів в даних пацієнтів oseltamivir [n = 217], P <.0001)на затвердженої Канадської гостра дихальна Інфекції та масштабі Грипу.
[23] Це також зменшило сферу дії нових випадків (справ) otitis коштівінформації 44? (26 [12? З 217 проти 50 [21? З 235 в placebo групі) тавикористання антибіотиків 31? (68 з 217 проти 97 з 235, P = .03) впедіатричних пацієнтів. [23] Опір oseltamivir було знайдено вмаленькому відсотку від дітей і дорослих в кінці терапії, але це не змінювалоефективність препарату (наркотику).
Профілактика Два подвійний-сліпий, placebo-управляв, randomized,випробування (суди) мультіцентра вивчили використання oseltamivir для сезонноїпрофілактики у здорових нещеплених дорослих. [19,21] Одне вивченняпоказувало, що 75 мг oseltamivir або (любой) один раз або двічі (удвічі)щодня протягом 6 тижнів знаменно знизив сферу діїклінічного грипу. [21] У подібному вивченні, zanamivir вдихав одного разущодня протягом 4 тижнів для сезонної профілактики також знаменнознизив норму (розряд) клінічно та підтверджений лабораторією грип. [24]
Zanamivir також навчається для профілактики у дітей у віці від 5 до 12 років,літніх людей, і пацієнтів високого ризику. Oseltamivir схвалений дляпрофілактики у дорослих та підлітків 13 років і старший. У вивченні сезонноїпрофілактики в літніх резидентах кваліфікованих приватних санаторіїв,oseltamivir зменшив сферу дії клінічного грипу від 4.4? (12 з 272)для placebo групи до 1? (2 з 205) для oseltamivir групи. [25] Oseltamivirтакож зменшив сферу дії клінічного грипу в домашніх контактахвипадків (справ) індексу від 12? (24 з 200) в placebo групі до 1? (2 з 205) вданій групі oseltamivir як профілактика. [26] Нудота Побічних ефектіввідбувається в приблизно 10? З людей, що беруть oseltamivir і типовозв'язується із взяттям препарату (наркотику) на порожньому животі. [27] Люди,хто рвуть перша доза oseltamivir, можуть продовжувати братипрепарат (наркотик), але не повинні замінити дозу, яка рве, негайноберучи ще один. Всі інші несприятливі події, повідомлені в клінічнихсудах над oseltamivir сталися з частотою, порівнянної з цим поміченийз placebo. [19] Активна терапія не була пов'язана з будь-яким клінічносуттєві зміни (заміни) в цінностях лабораторного випробування.
Zanamivir також, виявилося, добре допускаються в клінічнихвипробуваннях (судах), зі сферою дії несприятливих подій, порівняннихз таким placebo. [19,24] Bronchospasm стався в 1 з 13 пацієнтів зпомірним, щоб зменшити астму, вивчену в стадії 1 випробування (суд). [28]
В іншому суді над пацієнтами з астмою або COPD, номер (число) пацієнтів, хтовипробували, зниження в примусовому expiratory об'ємі (виданні) в 1 другуабо пікової нормі (розряді) потоку було вище в zanamivir-звертаємося групініж у placebo групі. [28] з-за цих результатів і подальших повідомленьпостмаркетінга, zanamivir повинен використовуватися із застереженням упацієнтів з основною хронічною хворобою легені при умовах (станах)належного контролю і прихильною турботи (обережності), включаючи готовийдоступ до короткого дії bronchodilators. Пацієнти повинні припинитипрепарат (наркотик) і входити в контакт з їх лікарем, якщо вони розвиваютьтруднощі в диханні. [10] немає ніякої відомий клінічно істотнихвзаємодій препарату (наркотику), пов'язаних з будь-яким zanamivir абоoseltamivir. Ознаки Oseltamivir позначені для обробки (лікування)нескладного грипу у дорослих і дітей, 1-літніх і старших. Для дорослих,стандартна дозування oseltamivir - одна капсула на 75 мг двічі (удвічі)щоденно протягом 5 днів, що починаються в межах 2 днів початку ознакгрипу. Для дітей 1-річні й старші і дорослі пацієнти, хто не можутьковтати капсулу, oseltamivir, доступні як усна припинення, з дрімотоюзаснованого на вазі органу (тіла) пацієнта. Ніяке врегулювання дозуванняне необхідно для geriatric пацієнтів. Zanamivir позначений дляобробки (лікування) дорослих і дітей 7 років і старший. Рекомендованадозування zanamivir - 10 мг (2 інгаляції) усно двічі (удвічі) щоденно впротягом 5 днів, починаючись в межах 2 днів ознак. Препарат (наркотик)не був вивчений у geriatric пацієнтах. Жоден (ніякої) агент не буввідповідно вивчений у пацієнтів з дисфункцією печеночніка. Zanamivir НЕвідповідно був вивчений в дітях молодшою, ніж 7 років, і oseltamivirне був відповідно вивчені в педіатричних пацієнтів молодо більш ніж 1 --річний
Ознаки (підпису) Класика Столів і ознаки грипу Швидкий початокознак Лихоманка (температура зазвичай> 37.7 ° C [100 ° F])
Непродуктивна Головний біль кашлю Myalgia охолоджує і/або потіє
Запалене горло Потенційно серйозний, постійний недуга Substernalчутливість, фотобоязнь, і очні проблеми Від Cox NJ, Fukuda K.
Інфікує Dis Clin, північ. 1998. [6] Ознаки (підписи) і ознаки грипупроти холодних Ознак (підписів) і Почала Холода Грипу ознак
Раптова Поступова Лихоманка Характерно високо, тривалість 3 або 4 дня
Незвичайний Частий Кашель, рано на початку, часто відзначають, інодіmucoid Менш частий, менш серйозний, пізніше в Головного болю початку Видний
Загальний (звичайний) але зазвичай не виводить з ладу Myalgia Звичайний, частосерйозна Невелика Втома або слабкість можуть тривати до від 2 до 3тижнів Помірне Надзвичайний виснаження Ранній і видний Рідкісний дискомфорт
Груди (скрині) Загальний (звичайний) Незвичайний задушливий ніс Іноді ознака
Ознаки, чхали Іноді ознака Ознаки горло Рани Іноді запаленняабо незграбне горло типово перший зазначений ознака Пристосований від
Національного інституту алергії та інфекційних хвороб. 1999. [8]