Б. ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА БІОЛОГІЇ
ТЕМА: МЕТАБОЛІЧНІ зрушень в організмі,
що відбувається внаслідок ВОЗНІКНО-
ВЕНІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ.
ДИПЛОМНА РОБОТА
Студенка VI - ГО КУРСУ
БІОЛОГІЧНОГО ФАКУЛЬТЕТУ
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
УФА 1999.
ЗМІСТ:
Вступ -
3
Глава 1. Аналітичний огляд -
5
1.1.Общая характеристика цукрового діабету -
5
1.1.1.Определеніе і класифікація -
5
1.1.2.Етіологія -
8
1.1.3.Епідеміологія -
12
1.2.Патологіческая фізіологія -
13
1.2.1.Поджелудочная заліза як основне джерело захворювання - 13
1.2.2.Гормони -- продукти внутрісекреторной діяльності підшлункової залози -
15
1.2.3.Нарушеніе вуглеводного обміну в результаті патологічної діяльності гормонів підшлункової залози -
21
1.2.4.Нарушеніе ліпідного обміну в результаті патологічної діяльності гормонів -
23
1.2.5.Нарушеніе білкового обміну в результаті патологічної діяльності гормонів -
25
1.2.6.Патологіческая анатомія -
26
1.3.Некоторие методи діагностики захворювання -
35
1.4.Достіженія сучасної медицини в методах лікування цукрового діабету -
39
Використана література - 51
Введення
З різних паталогічна станів, пов'язаних з порушеннямиендокринної функції підшлункової залози, цукровий діабет, характе -різующійся абсолютною або відносною недостатністю інсуліну,за частотою набагато випереджає всі інші і служить головним предметомсправжньої роботи. Порушення секреції глюкагону при діабеті часто євторинними і тільки в дуже рідких випадках (наприклад, при синдроміглюкагономах) можуть бути первинним чинником, що визначає порушення обмінуречовин.
Цукровий діабет характеризується змінами обміну в організмі всіхосновних енергетичний речовин - вуглеводи, жири, білки ісопровождаетсяпервинними або вторинними порушеннями секреції різноманітних гормонів:інсулін, глюкагон, гормон росту,-і чутливості до них.
Як з етіологічної, так і з клінічної точки зору діабет неє єдиною назологіческой формой.Прі діабеті I типу генетичнасхильність, пов'язана з системою HLA, має певнезначення, але може виявитися недостатньою для того, щоб зумовитирозвиток заболеванія.Большую роль грають, ймовірно, придбані чинники,такі як вірусна інфекція та аутоімунні процесси.Однако і ці факториможуть викликати діабет тільки у генетично схильних осіб.
Спостерігаються при діабеті метаболічні порушення відображають перш за всеступінь абсолютної або відносної недостатності інсуліну. Оскількиінсулін є основним анаболітіческім гормоном, вже мінімальна йогонедостатність призводить до зниження здатності організму поповнювати запасиенергетичних речовин через недостатнє накопичення споживаних харчовихпродуктов.Прі вираженому дефіциті інсуліну порушується не тільки нагромадженняенергетичного матеріалу в стані ситості, але відбувається і надмірнемобілізація ендогенних його запасів в стані голоду (наприклад,гіпеглікемія, гіпераміноацідемія, гіперліпоацідемія натще). У більшостівипадків важкої форми діабету (діабетичний кетоацидоз) спостерігаєтьсянадмірне продукція глюкози, а також виражене прискорення катаболізму (ліполізу, протеолізу).
Клініцисти обгрунтовують діагноз цього захворювання фактомгіперглікемії. При явній симптоматиці (полідипсія, поліурія, поліфагія ісхуднення), гіперглікемія у хворого, цілком ймовірно, спостерігається нетільки після прийому їжі, але і натще Незалежно від застосовуваних критеріївточна інтерпретація лабораторних даних вимагає правильного розумінняметодичних і фізіологічних факторів, що впливають на результати визначенняконцентрації глюкози.
За останні 50-60 років відбулося різке зміна очікуваноїтривалості життя, а також причин смерті у хворих на діабет. Удоінсуліновую еру хворі з інсулінозалежний діабет рідко жили більшедекількох місяців або років після встановлення діагнозу, а смерть більш ніжв 40% випадків наступала від діабетичного кетоацітоза. В даний час начастку кетоацітоза і гіперсмолярной коми припадає лише 1% випадків смертіхворих на діабет. Головною причиною смерті є ниркованедостатність (особливо при інсулінозалежному цукровому діабеті I типу) таураження коронарних артерій (особливо при цукровому інсулінонезавісімоідіабеті II типу).
ГЛАВА I Аналітичний огляд
1.1.Общая характеристика цукрового діабету.
1.1.1.Определеніе і класифікація.
Цукровий діабет (diabetes mellitus) є хронічнеобумовлене порушення обміну речовин абсолютної або відносноїнедостатністю інсуліну, що характеризується гіперглікемією після їжі абонатщесерце і супроводжується при найбільш виражених формах Кетози ібілковим виснаженням. При більшій тривалості захворювання воно ускладнюєтьсяпоразкою дрібних судин (мікроангіопатії), особливо сітківки і нирковихклубочків, і прискореним розвитком атеросклерозу. Клінічно цукровийдіабет може коливатися від безсимптомно поточного, виявляється тільки напідставі зміни вмісту глюкози, до швидкоплинного, потенційнокатастрофічного стану при якому розвивається шок або кома (Felig
P., et al., 1985).
Під час численних досліджень, особливо тих в якихвивчалася роль генетичних та набутих факторів в етіології цукровогодіабету, свідчать про те, що первинний цукровий діабет не єєдиним захворюванням, а являє собою синдром, гетерогенний як в планіетіології так і в плані патогенезу (Fajans SS et. al., 1978). Ці данісвідчать про необхідність враховувати при класифікації потенційніетіологічні фактори, такі як присутність антитіл до острівцевих клітинамі специфічні гаплотипи HIA. З тих пір як людство дізналося про цукровийдіабеті було безліч спроб класифікувати це захворювання. У 1985, порекомендації ВООЗ, окрім раніше виділених типів діабету, в класифікаціюбула включена ще одна його клінічна форма. Вона зумовленанедостатністю харчування головним чином у тропічних країнах у хворих
10-50 років (Зефірова Г. С., 1991).
Класифікація цукрового діабету та інших категорій порушеннятолерантності до глюкози:
1.Спонтанний цукровий діабет:
-інсулінзалежний-тип I
-інсулінонезалежний-тип IIа)-в осіб з нормальною масою тілаб)-з ожирінням
2.Вторічний цукровий діабет, включаючи цукровий діабет, супутнійпевним станам або синдромам:а) захворювання підшлункової залозиб) гормональні порушенняв) стану викликані лікарськими або хімічними речовинамиг) певні генетичні синдромид) змішані стану.
3.Діабет обумовлений недостатністю харчування (тропічний):а) панкреатичнийб) панкреатогенний
4. Порушення толерантності до глюкози (НТГ) - раніше називався хімічним, безсимптомним, латентним і субклінічним діабет: а) у осіб з нормальною масою тілаб) з ожиріннямв) НТГ обумовлене іншими певними станами і синдромами.
5.Діабет вагітних. НТГ, що почалося при вагітності.
Б. Достовірні класи ризику (особи з нормальною толерантністю до глюкози,але зі значно збільшеним ризиком розвитку діабету):а) предшевствовавшіе порушення толерантності до глюкозиб) потенційні порушення толерантності до глюкози. (ВООЗ, 1985)
ТАБЛИЦЯ 1 клінічні, генетичні та імунні особливості ИЗД і ІНЗД.
показники ИЗД, тип I
ІНЗД, тип II
-вік початку молодий, зазвичай до 30 старше 40
-початок хвороби гострепоступове
-вираженість клини -чеських симптомів різкапомірна
-протягом СД лабільнийстабільне
-кетоацидоз схилирезистентні
-аналіз сечі цукор і часто ацетон цукор
-маса тіла зниженаожиріння
-пол однаково часточастіше жінки
-сезонність початку осінньо-зимовий відсутній
-вміст у плазмі знижений (інсуліно-в нормі часто підвищення ефектив-
інсуліну і з-пептиду співу) або не визна-шенно (рідкознижено) виділяється
-антитіла в крові до ост-50-85% 10%
ровковим клітинам
-гаплотипи (HLA) В8, В15, DW5, DW4, не відрізняється відздоро-
DwR3, DwR4 вої популяції.
-Конкорданность у моно-<50%> 90%
зіготних близнюків
-частота діабету у родст-<10%> 20%
Вєнніков I-й ступеня
спорідненості
-поширити 0,5% населення 2 -
5% населеннялікування інсулінотерапія дієта,цукрознижувальні
пероральні препа-
рати
- Перевага пізніхускладнень мікроангіопатіямакроангіопатія
Більш ніж у 90% випадків СД є спонтанним захворюванням, якене вдається віднести до якого-небудь іншому більш раннього паталогічнапроцесу. Відомі два головних типи спонтанного діабету: тип I,
(інсулінзалежний), і тип II (інсулінонезалежний). Вторинний діабет (начастку якого припадає менш ніж 5-10% всіх випадків) являє собоюформу захворювання зустрічається у хворих з первинними паталогічнапроцесами в підшлунковій залозі, гіперсекрецією гормонів-антагоністівінсуліну (катехоламіни, глюкагон, гормон росту, глюкокортикоїди, тіроідниегормони та ін), а також, що розвиваються після прийому лікарських засобів,порушують вуглеводний обмін, або у зв'язку зі складними генетичнимисиндромами, для яких характерна гіперглікемія. Клінічна картина вцих випадках варіює, а зв'язок з очікуваними ускладненнями часто важкоустановіть.Длітельное застосування цих гормонів або підвищення їх секреції ворганізмі призводить до руйнування толерантності до глюкози аж до розвиткуцукрового діабета.Гіперглікемія, що розвивається при підвищеній секреціїконтрінсулінових гормонів при наявності генетичної недостатностіінсулярного апарату, призводить до порушення вуглеводного обміну.
Після прийому таких лікарських засобів, як діуретики, психотропнівенщества, діфенілгідантоін, що порушують вуглеводний обмін, або в звезені зскладними генетичними синдромами, для яких характернагіперглікемія (наприклад, атаксія-телеангіектазії, синдром Лоренса-Муна-
Бідла, міотоніческая дистрофія, атаксія Фрідрейха), також може виникнутивторинний діабет.
Патогенез тропічних варіантів захворювання значно відрізняється відвсіх інших відов.В його основі лежить недостатність харчування в дитячомувозрасте.В свою чергу цей тип діабету розділений на два підтипи:панкреатичний і панкреатогенний.
Панкреатичний діабет у свою чергу поділяється нафіброкалькулезний і протеїн-дефіцітний.Первий поширений в Індії та
Індонезії переважно серед чоловіків (3:1) і характеризується відсутністюКетози за наявності I типу діабету. У протоках підшлункової залози хворихвиявляються кальцинати і дифузний фіброз залози без запальнихпроцессов.Прі цьому виді захворювання відзначається низька секреція інсуліну таглюкагону і синдром порушення всасиванія.Второй варіант панкреатичногодіабету називають протеіндеффіцітним (ямайським). Він обумовлений низькимвмістом в дієті білка і насичених жирів і характеризується абсолютнимдефіцитом інсуліну і відсутністю Кетози.
Панкреатогенний діабет обумовлений надлишковим надходженням заліза ворганізм і його відкладенням в підшлунковій залозі (Зефірова Г.С., 1991).
Нарешті, хворих, у яких порушення гомеостазу глюкози вдаєтьсявиявити тільки за допомогою глюкозотолерантний тесту, відносять до групипорушення толерантності до глюкози, Харазія наступними критеріями:
1.Концентрація глюкози натще повинно бути нижчими від тих значень, якірозцінюються як діабет, тобто рівень глюкози в сироватці венозноїкрові не більше 7,8 ммоль/л, у венозній цільної і капілярної крові не більше
6,7 ммоль/л.
2.Уровень глюкози в крові через 2 години після прийому їжі повинен знаходитисяміж нормальними значеннями і цифрами характерними для СД, а саме всироватці венозної крові 7,8-11,1 ммоль/л, в цілісній венозної крові 6,7 -
10,0 ммоль/л (Балаболкін М.І., 1991)
2 ЕТІОЛОГІЯ.
До цих пір не вдалося знайти єдиного причинного фактора, якийлежав би в основі етіології спонтанного діабету. Насправді накап -ється все більше даних, що свідчать про те, що діабет перед -ставлять собою гетерогенну групу розладів з різною етіологією.
Основними ідентифікованими факторами є спадком -ність, аутоімунні процеси, вірусні інфекції та харчування
(Craighsid JF et all., 1978).
ГЕНЕТИКА.
Вже давно був встановлений сімейний характер діабету. Великих попул -ційних дослідженнях було виявлено, що поширеність забо -Леваном серед родичів хворих на діабет у 4-10 разів перевищуєтаку серед осіб контрольної групи (Felig P. Et all, 1985). Перші ука -занія на спадковий характер діабету відноситься до XVII століття. Пер -ву гіпотезу про спадковий характер хвороби сформулював
Wegeli (1896). Однак інтенсивне вивчення спадкового характеруцукрового діабету почалося тільки в 20-30-х роках нашого століття, а до
60-х років було доведено, що основним чинником цього етіологічнимзахворювання є генетичний. Докази його спадковоїобумовленості полягали в переважання частоти сімейних формнад поширеністю цукрового діабету в популяції і переважаннячастоти конкордантності серед монозиготних близнюків в порівнянніз дизиготних (Зефірова Г.С., 1991).
У 1974 році J. Nerup зі співавторами, AGGudworth і ICWoodrow вияв -жили асоціацію В - локусу лейкоцитарних антигенів гістосумісності -сті з цукровим діабетом 1 типу і відсутність її у хворих інсулінонеза -висимо на цукровий діабет II типу. Дані авторів свідчилипро те, що поширеність HLA - антигену В8 становила серед біль -них на цукровий діабет 1 типу 49%, а серед здорових 31%, а HLA В15 -
21 і 10% відповідно (Васюкова Є.А. і співав., 1981). Подальше дослі -нання дозволили встановити переважання у хворих СД 1 типу і дру -гих HLA антигенів, що мають відношення до D4 і DR - локусами. Так у біль -них інсулінозалежний діабет з більшою частотою в порівнянні зконтрольною групою здорових виявлялися антигени HLA - Dw3, DRw3,
Dw4, DRw4. Наявність у обстежуваних гаплотипів В8 або В15 збільшувалоризик захворюваності на діабет у 2-3 рази, В8 і В15 одночасно - при -блізітельно в 10 разів. Присутність гаплотипів Dw3/DRw3 збільшуваловідносний ризик у 3,7 разів, а Dw4/DRw4 - в 4,9 разів, а Dw3/DRw4 - в 9,4рази (Віденкова Є.Ф. і співав., 1988).
Що стосується ролі у патогенезі цукрового діабету, то різні аллели
HLA самі по собі можуть і не визначати схильності до захв -ванію, а знаходиться в нерівноважної зв'язку з іншими генами, що маютьбільш безпосереднє відношення до схильності до цього захворювання.
Зв'язок систем HLA зі специфічними генами, що визначають імуноївідповідь, могла б зводити роль діабетичного генотипу до створення мож -можності взаємодії вірусу (див. далі) зі специфічними антиген -нами на мембрані B клітин (Craighead JE, 1978).
Порівняльне дослідження характеру успадкування інсулінозавісі -мого і Інсулінонезалежний дали додаткові докази гені -тичної гетерогенності цукрового діабету (Fajans SS et all, 1978). Єдані, що в осіб жіночої статі з Інсулінонезалежний захворюванняуспадковується за аутосомно-домінантним типом: 1) майже у половини жінок -щін виявляється вертикальна передача захворювання в трьох поколінняпах; 2) у 85% хворих батьки страждають діабетом; 3) діабет зустріч -ється у половини сібсов. На відміну від цього у хворих на діабет 1 типууспадкованого у трьох поколіннях, захворювання у батьків або сібсовзустрічаються менш ніж в 10% випадків.
Безсумнівно, що в основі цукрового діабету II типу лежить генетичнасхильність. Однак генетичний маркер його до цих пір не про -назовні, хоча є дані про локалізацію генів діабету II типу в 11хромосомі. Основним провокуючим фактором у цьому випадку єожиріння (Lesli R.D. et all, 1987).
Характер успадкування цукрового діабету 1 і II типів не зовсім зрозумілий.
Обговорюється питання про полегенном спадщину, де генетичні факто -ри (полігенна) і екзогенні (екзогенні) взаємопов'язані і приймаютьучасть у прояві захворювання. До генетичним повинні приєднав-тьсяпевні фактори навколишнього середовища (реалізатори заболева -ня), щоб полігенно детерміновані ознаки або предрасполо -боргованості до хвороби здійснилася.
ВЕРЕСНЯ ІНФЕКЦІЇ ТА ІНШІ ЧИННИКИ ЗОВНІШНЬОЇ СЕРЕДОВИЩА
Високий показник дискордантній (50%) діабету у однояйцевих парблизнюків, коли у пробандів діабет розвивається у віці до 40 років,вказує на існуючу роль негенетичної (тобто придбаних)факторів в етіології діабету 1 типу. Особливий інтерес з потенційнихсередовищем?? х причин представляють вірусні інфекції. Вказівки на вірус -ву етіологію цукрового діабету дають гістологічні та епідеміологи -етичні дослідження, а також в самий останній час - прямі спостереженняня за передачею діабет від людини експерементальний тваринам
(Craighead J.E., 1978).
Гістологічна картина острівців у померлих від цукрового діабету 1 ти -па характеризується інфільтрацією мононуклеарами, особливо лімфаці -тами, і дегенерацією острівцевих клітин. Така запальна реак-ція,звана інсулітом, відповідає уявленню про вірусному абоаутоімунному процесі. Подальшим непрямим доказом вірус -ної етіології є сезонні коливання частоти розвитку діабету
1 типу, максимально восени і взимку і мінімально навесні або раннімвлітку.
Що стосується окремих вірусів, то як можливі етіологічес -ких агентів називалися віруси епідемічного паратіта, краснухи та ви -руса Коксакі. У численних описах окремих випадків діабету,була відзначена тимчасова зв'язок з раніше перенесеним паратітом. Даль -кро дослідження показали, що віруси паратіта і Коксакі (В3 і В4)здатні до реплікації в культурі В - клітин підшлункової залози че -ловека. Крім того, повторний пасаж вірусу Коксакі В4 в культурахмишачих В - клітин дозволив виділити діабетогенную лінію, якапри введенні інтактним мишам викликала гіперглікемію (Yoon JW etall, 1979).
Хоча наведені дані задовольняють постулатів Коха, залишаютьневирішеним питання про те, чому діабет 1 типу розвивається менше ніж у
0,5% населення, тоді як ознаки інфікованості вірусу Коксакі
В4 зустрічається майже у половини населення. Існує можливість, що В --тропний варіанти вірусу викликають клінічно виражене за -болеваніе дуже рідко. Інокуляція вірусу енцефаломіокартіта мишамвикликає інсуліт і гіперглікемію тільки у випадках відповідноїгенетичної схильності, яка визначається одним рецесивнимгеном або більше (Craighead JE, 1978). Таким чином, як свідетельст -вують результати обстежень близнюків, ймовірність деструкції В --клітин можуть визначати як спадкові чинники, так і віруснаінфекція.
АУТОІМУННІ ПРОЦЕСИ.
На можливість значення аутоімунного процесу (Nerup J. et all, 1978) врозвитку діабету вказують ряд даних: 1) присутність у острівцях під -шлункової залози у хворих зі свіжим діабетом 1 типу інфільтратів,складаються з мононукліарних клітин (інсуліт); 2) давно відома клі -нічних зв'язок між діабетом і аутоімунними ендокринопатія (бо -корисно Аддісона, множинна ендокринна недостатність - синдром
Шмідта); 3) зв'язок між діабетом і головним комплексом гістосовместі -мости (HLA). Численні спостереження можуть вказувати на те, що антитіладо острівцевих клітинам опосередковує ефекти токсичних для
В - клітин речовин або просто відображають пошкодження В - клітин.
У деяких хворих з синдромом важкого інсулінорезистентності діа -бета і гіперпегмінтаціі спостерігаються ще одна дуже рідкісна формааутоімунного, при якій присутність в крові антитіла до інсуліно -вим рецепторів пріпятствует зв'язування гормону з його рецепторами наклітинах - мішенях.
ОЖИРІННЯ І ХАРЧУВАННЯ.
На відміну від інсулінозалежний діабет 1 типу, при якому потен -альних етіологічними факторами можуть служити віруси і ауто -мунние процеси, при діабеті II типу головним придбаним факто -ром, що беруть участь у патогенезі захворювання є ожиріння. Ожіре -ням страждають 80% і більше хворих на діабет II типу. Крім того, у хмар -них осіб спостерігаються підвищена поширеність на цукровий Діабі -та, що залежить від тривалості, а не ступеня ожиріння. Механізм,за допомогою якого ожиріння призводить до розвитку на цукровий ді -Абете, тісно пов'язаний з інсулінорезистентністю, що супроводжує хати -точну збільшення маси тіла. Так, генетично схильних осібз обмеженою здатністю секретувати інсулін розвиток ожиріннястворює такі потреби в гармонії, які перевищують секреторнуздатність В - клітин, в результаті чого розвивається цукровий діабет.
Як узагальнення можна представити наступні схеми описую -щие етіологічні процеси при цукровому діабеті 1 типу:
Генетична Фактори Ауто-
пошкодженнясхильність + зовнішнього середовища імунна ня і
(HLA - зчеплена) (вірусна інфекція) реакціязагибель
В - клітин
При цукровому діабеті II типу:
Генетична Дефіцит інсуліну
Абсолютний абосхильність або інсулінорезі-відноснийде-
(HLA - несцепленная) стентность фіцітінсуліну
+
Ожиріння Інсулінорезистентність
3. ЕПІДЕМІОЛОГІЯ.
Епідеміологія цукрового діабету вивчає недостатньо. В данийчас поширеність цукрового діабету в світі коливається У МЕЖАХлах від 2 до 3%. Захворюваність на цукровий діабет у дітей та підлітківколивається від 0,1 до 0,3%. З урахуванням недіагностованих форм розпрощався -поранений його в окремих країнах досягає більше 6%. В данийчас на земній кулі на цукровий діабет страждає понад 60 млн. осіб
(ВООЗ, 1985). Однак масові обстеження показали, що на кожен слу -чай явного цукрового діабету припадає один хворий з не виявленоїформою захворювання. Крім цього, приблизно 3% населення має генети -но обумовлений предіабет (Потемкин В.В., 1978). Захворюваністьна цукровий діабет неухильно зростає. За останні 10-15 років у всіхкраїнах світу число цих хворих збільшилася в двоє. На думку Комі -тета експертів по цукровому діабету при ВООЗ «діабет і його судинніускладнення будуть постійно збільшується, тягарем охорони здоров -ня ». В економічно розвинених країнах цукровий діабет став не тількимедичної, а й соціальною проблемою.
Основними причинами, які визначають збільшення захворюваностіна цукровий діабет, є збільшення числа осіб з спадково Обус -ловлення схильністю до цукрового діабету в результаті різкогозменшення смертності немовлят, народжених від батьків біль -них на цукровий діабет; замісне лікування, що продовжують життяхворих; збільшення тривалості життя населення; збільшення розповсюдженнястраненності ожиріння; почастішання хронічних серцево-судинних за -болеваній; раннє виявлення захворювання методами активної диспансери -зації.
Вплив статі мало позначається на частоті ювенільного діабету, а з уве -ліченіем віку спостерігається перевага жінок у країнах Європи,
США, Африки. У Японії, Індії, Малайзії діабет зустрічається несколь -до частіше у чоловіків (Мазовецький А.Г., 1987).
Національний та географічний фактор також впливають на поширеною -ненность захворювання. Так в деяких країнах Південно-Східної Азії, Океанії,
Північної Африки, серед ескімосів він поширений значи -тельно менше, ніж у населення Європи і США.
2. Паталогічна ФІЗІОЛОГІЯ.
1. ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ЯК ОСНОВНИЙ ДЖЕРЕЛО
ЗАХВОРЮВАННЯ.
У 1869 році Пауль Лангерганса гістологічно ідентифікував острів -ковие клітини, состовляющие ендокринну частину підшлункової залози
(Felig P. et all, 1982).
Підшлункова залоза - непарний орган травної системи. Же -леза м'яка, жовто-рожевого кольору, розташовується ретроперітоніально нарівні спадної частини дванадцятипалої кишки (праворуч) і Селезія -ки (ліворуч). У ній розрізняють головку, тіло і хвіст. Заліза має Дольче -тое будову. Довжина її становить близько 15 см, вага близько 100 г. крово -постачання підшлункової залози здійснюється селезінкової і верх -ній мезентеріальні артерією. Вінозная кров надходить у селезінковийі верхню мезентеріальні вени. Інервіруется підшлункова залозасимпатичними і парасимпатичними нервами, термінальні волокнаяких контактують з клітинною мембраною острівцевих клітин
(Старкова Н.Т. та ін 1991).
Підшлункова залоза має екзокринної та ендокринної функцією.
Ендокринна частина підшлункової залози представлена панкреатичних -ми острівцями, які у вигляді сферичних утворень дифузно рас -пределяются в паренхімі екзокринної частини залози. Ці острівці сос -тавляют близько 1-3% маси залози (від 1 до 1,5 млн.). Діаметр кожного ос -тровка - близько 150 мкм. В одному острівці міститься від 80 до 200 клітин
(Старкова Н.Т. и др., 1991).
За допомогою електронної мікроскопії і іммунноцітохіміческіх ис -проходження вдалося встановити, що острівець підшлункової залози сос -тоит в основному з клітин 4 типів (Orci L. et all, 1979).
ТАБЛИЦЯ 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ендокринних клітин
острівців підшлункової залози.
Тип клітин Міститься Секреторний Секреторні гранули в острівці% гормон
А 20 глюкагонщільна серцевина і блідапериферія
У 75 інсулін кристалоїди различ-ної форми
D 3-5 саматостатінгамогенние, низької щільності, заповнюють майже всю клітку
РР 2 панкреатічес-різноїформи кий поліпеп-ТіД
Тим же L. Orci і його співавторами (1976) за допомогою іммуннофлюоресцент -ною методикою було виявлено, що відносна відсоткове спів -ня перерахованих клітин у острівці підшлункової залози різному взалежно від місця його локалізації. Однак у більшості випадків В --клітини є основними клітинами острівців підшлункової залози.
Підшлункова залоза хворих на інсулінозалежний діабет притривалому перебігу цукрового діабету зменшується в масі. Современ -тивні методи дослідження показали, що острівці складаються преімущест -венно з РР або А і D клітин і невелика кількість В клітин. Для са -Харні діабету 1 типу характерно майже повне руйнування і ісчезнове -ня У клітин (Балаболкін М.І., 1994). У таких хворих, які померли черезкілька днів або тижнів після розвитку цукрового діабету, часто на -блюдается лімфоцитарні інфільтрація острівців (інсуліт). Ці дан -ные згадувалися як доказ аутоімунної та вірусної етіологіїцукрового діабету 1 типу (Gepts W., 1977). Приблизно у 40%хворих, у міру прогресування захворювання, врешті-решт розвиваю -ється гіалінові переродження, що виявляється аморфними відкладеннями
(з характеристиками фарбування, властивими амілоїд) навколо кровоноснихсудин і між клітинами.
Приблизно у 25% хворих відзначається фіброз. Він починається з потовщеннякапсули та інвазії в острівці фіброзної тканини, яка в кінці кінцівповністю заміщає функціонуючі клітини. Процес поширює -ся і за межу острівців, значною мірою захоплюючи іноді йзовнішньосекреторної тканину підшлункової залози.
У деяких хворих виявляють глікогенозу острівців, проявляю -щійся великими вакуолізірованнимі клітинами (Kohner EM, 1977).
У хворих з Інсулінонезалежний на цукровий діабет гістології -орієн зміни до острівцях мінімальні або відсутні. Проте ретельневизначення обсягу острівців виявляє зменшення маси острівцевихклітин практично у всіх хворих (Felig P. et all,
1985).
У підшлунковій залозі більш ніж 60% хворих на цукровий діабет II типувиявляється склероз панкреотіческіх артерій. До того ж у хворихна цукровий діабет частіше зустрічається жирова атрофія (Балаболкін М.І., 1994).
Велику увагу заслуговує на зазначене при Інсулінонезалежнийдіабеті збільшення маси А - клітин острівців, які в поєднанні ззазначеним вище зменшенням маси В - клітин, що приводить до зміниспіввідношення в клітинному складі підшлункової залози, чим і визна -ляется розвиток цукрового діабету. Зазначені відмінності відносногозмісту А і В - клітин в острівцях підшлункової залози в групахпомерлих, що страждали ИНСД, є статистично достовірним, щопідтверджує які висловлюються раніше низкою авторів (Ferner H., 1952,
Nolt C., 1955) думка про зв'язок розвитку цукрового діабету зі зміноюспіввідношення клітинного складу острівців підшлункової залози.
Виставою про інсулінової недостатності як основному механіз -ме розвитку ИНСД протеворечіт також успішне застосування для його ле -чення препаратів сульфонілсечовини і бігуанідів, які надаютьшкідлива дія на А - клітини острівців підшлункової залози.
У цьому відношенні заслуговують великої уваги результати дослід -вання Ю. А. Орошевского і Е. А. Вояковой, що показали, що під впливомлікування хворих ИНСД сульфанілсечовини в їх крові зменшується з -тримання виробляється А - клітинами глюкагону, тоді як утримуючи -ня інсуліну не змінюється (Агеев А.К., 1984).
2. ГАРМОНІЯ - ПРОДУКТИ ВНУТРІСЕКРЕТОРНОЙ ДІЯЧ-
ності ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ.
Люди вперше отримали інсулін в 1921 році з підшлункової залозисобак Бантінг і Бест приготували екстракт. У кристалічному вигляді в
1926 Sanger визначив амінокислотний складу інсуліну - першабілка, послідовність якого була повністю розшифровано. У
1965 Katsogonnis зумів здійснити хімічний синтез інсуліну. У
1969 році з допомогою методик ретгенодіфракціі була визначена трьох -мірна структура інсуліну. Steiner в 1967 році виявив проінсулін --біологічний попередник інсуліну більшого розміру. Проін -Сулін синтезується на рибосомах грубої ендоплазматичної мережі. Про -інсулін складається з трьох пептидних ланцюгів (А, В і С). А-і В-ланцюжка сою -дінени дисульфідними містками, С - пептид пов'язує А - і В - ланцюга.
Молекулярна вага проінсуліна 900 дальтон. Синтезований проінсу -лин надходить в апарат Гольджі, де під впливом протеолітичнихферментів розщеплюється на молекули С - пептиди з молекулярною ве -сом 3000 і молекули інсуліну з молекулярною вагою 6000. А - ланцюг інсу -ліна складається з 21 амінокислотного залишку, В - ланцюг - з 30, а С - пептидз 27-33. З апарату Гольджі (пластінчатний комплекс) інсулін, С - пептиді частини проінсулін надходять в везикули, де перше пов'язуючи -ється з цинком і депонується в кристалічному стані. Під вплив -ем різних стимулів везикули просуваються до цитоплазматичноїмембрані і шляхом еміоцітоза звільняють інсулін в розчиненому виглядів прекапілярні простору (Старкова Н.Т., 1991). Серед різнихфакторів, здатних стимулювати секрецію інсуліну, найбільш важ -вим з фізіологічної точки зору є глюкоза. Це знаходить своєвідображення в тому, що ежемоментние коливання рівня інсуліну в плазміповторюють коливання вмісту глюкози в ній.
Існують дві альтернативні теорії, один з яких виходить з роліметаболізму глюкоза в острівцевих клітинах, а інша - з взаімодейстіямолекул глюкози з мембранним рецептором - «глюкорецептором». На користьметаболічної теорії свідчать наступні спостереження:
1) метаболізуються цукру (гексози або триозы) є більш мощ -нимі стимуляторами секреції інсуліну, ніж неметаболізіруемие вугле -води (моннози); 2) глюкоза збільшує концентрацію інтермедіатівгліколеза в острівцевих клітинах; 3) речовини пригнічують метаболізмглюкози (манногептулоза і 2-дезоксіглюкоза), пріпятствуют секретецііінсуліну.
З іншого боку, є спостереження, результати яких свідок -обхідних документів на користь існування механізму розпізнавання глюкози зарахунок активації нею мембранного рецептора (глюкорецептор), в наслідокчого, запускається «процес вивільнення» інсуліну (Zawalich WS, 1979). Умеханізм, за допомогою якого гліколіз стимулює секреціюінсуліну може приймати участь збільшення в клітці рівня НАД * Ні НАДФ * Н, так само як і концентрації Н + (Molaise WJ et all, 1979).
Характерною особливістю реакції інсуліну на глюкозу є їїдвофазної. Початковий швидкий «сплеск секреції» починається в пре -справах 1 хв. після введення глюкози, досягає максимуму в межах
2 хв. і знижується в наступні 3-5 хв. Друга фаза, починається СПОВ -тя 5-10 хв. після початку інфузії глюкози і триває протягом по -наступної години. У дослідах на перфузируемой підшлунковій залозі ін -гібітор синтезу білка пуроміцін послаблює дію другої фази, але невпливає на ранню фазу секреції інсуліну. Ці дані дозволили перед -покласти, що в В - клітині міститься два пула інсуліну (Polte DH et all
1969).
Крім глюкози, стимулюючим впливом на звільнення і сек -рецію інсуліну мають амінокислоти (аргінін, лейцин), глюкогон,гастрин, секретин, панкреозімін, шлункової інгібіторної поліпептид,нейротензін, бомбезін, сульфаніламідні препарати, В - адреностіму -лятори, глюкокортикоїди, соматотропний гормон, адренокортекотроп -ний гормон. Пригнічують секрецію і звільнення інсуліну гіпогліке -мія, соматостатин нікотинова кислота, діазоксід, А - адреностімуля -ція, фепітоін, фенотіазини.
Інсулін у крові знаходиться у вільному (іммуннореактівний ін -Сулін; ІРІ) та зв'язаному стані. Деградація інсуліну відбувається впечінки (до 80%), нирках і жирової тканини під впливом глютатіонтран -сферази і глютатіонредуктази (у печінці), інсулінази (у нирках), проте -олітіческіх ферментів (в жировій тканині). Проінсулін і С - пептид так -ж піддаються деградації в печінці, але значно повільніше.
Інсулін є анаболічним гармонії, що підсилює синтезвуглеводів, білків, нуклеїнових кислот і жиру (Старкова Н.Т., 1991).
Здійснює утилізацію, метаболізм і «кладірованіе» вступниківв організм харчових речовин. Він також бере участь у процесах росту ідиференціації тканин. Нижче представлені основні біологічніефекти інсуліну:
Вуглеводний обмін.
1. Збільшення утилізації глюкози м'язами і жирової тканиною.
2. Збільшення синтезу глікогену печінкою і м'язами.
3. Підвищення фосфорілірованний глюкози.
4. Посилення гліколізу.
5. Зменшення глюконеогінеза.
6. Зменшення глікогенолізу.
Жировой обмін.
1. Підвищення ліпогінеза.
2. Підвищення активності ліпопротеїнову ліпази.
3. Збільшення синтезу жирних кислот.
4. Увеличение освіти гліцерофосфату.
5. Збільшення етерифікації жирних кислот у тригліцериди.
6. Зменшення ліполізу.
7. Зменшення кетогінеза.
Білковий обмін.
1. Збільшення анаболізму білка.
2. Збільшення поглинання амінокислот.
3. Збільшення синтезу білка.
4. Зменшення катаболізму білка.
Обмін нуклеїнових кислот.
1. Збільшення синтезу нуклеїнових кислот.
2. Збільшення синтезу РНК.
3. Збільшення синтезу ДНК (Балаболкін М.І., 1994).
Період біологічного напіввиведення інсуліну знаходиться в межах 4-5 хв.
Основним місцем руйнування інсуліну є печінка, яка ізвле -кає 40-60% гормону з крові за 1 пасаж. Як зазначалося, після зв'язок -вання з рецепторами інсулін піддається інтерналізації в печінці талокалізується в лізосомах - місці зосередженням у клітці різноманітнихферментів руйнування. Виявлено щонайменше 2 ферменту з-інсуліндеградірующей активністю. Одним з них є глутотіон --інсулінтрансгідрогеназа - відновлює фермент, який роз -щепляет дисульфідних зв'язку, вивільняючи інтактні А - і В - ланцюга.
Ідентифіковано також протеази, інактивуючої інсулін, розщепивши -додаючи пептидні зв'язку (Duckworth WC et all, 1980).
У нирках відбувається розпад 15-20% інсуліну. Нирковийкліренс інсу -ліна приваблює швидкість клубочкової фільтрації, що вказує наелімінацію гормону з крові не тільки за рахунок фільтрації, але і за рахунокканальцевых механізмів. У хворих з недостатністю нирок поглинений -ня інсуліну в нирках може знижуватися до 9% (Rabkin R. et all, 1970).
А - клітини синтезує глюкагон. У острівцях підшлункової желе-зилюдини вони розподіляються по всій площі острівця. Хоча А - клітиниострівця підшлункової залози були описані MALane ще в
1907 році, але тільки в 1962 G. Baum і Coubi за допомогою прямої флюорес -ценціі встановили, що глюкагон секретується саме цими клітками.
SHStoub зі співавторами (1955) отримали кристалічну форму глюкаго -ну, W. W. Bromer з співав. (1957) визначили послідовність амінокіс -лотних залишків у молекулі глюкагону свині. Виявилося, що молекулаявляє собою поліпептидних ланцюг, що складається з 29 амінокислот -них залишків, в якій N
