План

1. Введення ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... .. С.3.

2. Загальні закономірності розвитку старіння ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... с.4. а) Закономірності розвитку старіння. б) Гіпотези і теорії старіння.

3. Прояв старіння на молекулярному та клітинному рівнях ... ... с.7.

4. Прояв старіння на субклітинному рівні ..., ... ... .. ... ... ... .... С.11.

5. Прояв старіння на тканинному рівні ... ... ... ... ... .. ... ... ... ... .. с.15.

6. Література ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... ... ... ... ... .. С.21.

1.Вступ.

Біологія старіння стала однією з центральних проблем сучасногоприродознавства. Все зростаючий інтерес дослідників до цієї проблемивизначається рядом факторів. По-перше, великі досягнення біологічноїнауки, в першу чергу розкриття механізмів передачі генетичноїінформації, біосинтез білка, мембранних механізмів функції клітин,встановлення загальних закономірностей регуляції обміну і функції організму,зробили реальною можливість пізнання провідних механізмів старіння. По -друге, експериментальні дослідження останніх років показали можливістьпролонгування життя тварин і обгрунтовують можливість перенесеннядеяких результатів на людину. По-третє, у високорозвинених країнахзначно зростає число літніх і старих людей в суспільстві, розвиваєтьсяпостаріння населення, що призводить до виникнення ряду великих соціально -економічних проблем. По-четверте, вікові зміни обміну та функціїорганізму - основа розвитку вікової патології, виникненням низкизахворювань людини, що є основною причиною його смерті. Все цепризвело до того, що проблемою біології старіння цікавляться в останніроки не лише біологи, а й клініцисти, економісти демографи. До цієїпроблеми звертаються сотні творчих колективів, численнідослідники. Стало очевидним, що правильне розуміння сутності старіннянеобхідно для пізнання основних механізмів життєвих явищ, їхстановлення та розвитку. Стало також очевидним, що дослідження в областібіології старіння набувають великого значення для практики медицини і рядусоціальних заходів.

Як видно, проблема вивчення механізмів старіння має великезначення для самих різних областей життя і науки. Дана роботарозглядає механізми старіння і його прояви на молекулярному,субклітинному, клітинному і тканинних рівнях організації.

2. ЗАГАЛЬНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ розвитку старіння

[1] а) Закономірності розвитку старіння.

Внутрішньо суперечливий характер вікового розвитку, співвідношенняпроцесів регулювання та пристосування визначають різноманіттяметаболічних, структурних та функціональних зрушень у процесі старіння.
Виявилося, що навіть один і той же рівень деяких показників обміну іфункції організму має в різні вікові періоди неоднакова внутрішнєзабезпечення завдяки включенню адаптивних механізмів, спрямованих назбереження гомеостазу.

Старіння характеризується наростаючим зниженням надійності регуляціїгомеостазу, зниженням можливого діапазону пристосування. Це чітко,виявляється при використанні різних навантажень, які неминуче іпоступово виникають протягом життя. У цьому випадку, незважаючи нагомеостатичні рівень функції виявляється їх зміна в старості. Всяжиття являє собою нескінченний ланцюг потрясінь внутрішнього середовищаорганізму, постійних порушень гомеостазу. Під час цих потрясіньмобілізуються і удосконалюються адаптаційно-регуляторні механізми,сприяють збереженню гомеостазу. Виявилося, що пацюки, які тривалий часзагородили від звичайних для тварин помірних стресорні впливів,живуть менше тварин, що піддаються періодично цим впливам. Старінняхарактеризується послідовною зміною функціонального стануорганізму, його потенційних можливостей, що вкладається у чотириетапи: 1) оптимальний базальний рівень функції та її високі потенційніможливості, які виявляються при напрузі; 2) збереження базального іпотенційного рівня функції незважаючи на вікові зміни, завдякивключенню адаптаційно-регуляторних механізмів; 3) збереження базальногорівня функції і зниження її потенційних можливостей через наростаннявікових порушень і обмеження адаптаційно-регуляторних зрушень; 4)падіння базального рівня функції, її виражена недостатність черезпрогресуючого зниження адаптаційних можливостей організму.

Для розвитку старіння характерні гетерохронность, гетеротопность,гетерокінетічность, гетерокатефтенность. Г е т о р о х р о н н о с т ь --відмінності в часі настання старіння окремих тканин, органів, систем.
Так, атрофія тимуса у людини починається у віці 13-15 років, статевихзалоз - в клімактеричний період, а деякі функції гіпофізузберігаються в глибокій старості. Гетеротопность-неоднакова вираженістьпроцесу старіння в різних органах, у різних структурах одного і тогож органу. Так, старіння пучковій зони кори наднирника виражений менше,ніж клубочкової і сітчастою зон. Неоднакові вікові зміни настаютьі різних полях кори головного мозку і т. д. Г е т о р о к і н е т и ч но с т ь. - Розвиток вікових змін з різною швидкістю. В однихтканинах, виникаючи досить рано, вони повільно і відносно плавнопрогресують; в інших - розвиваються пізніше, але більш швидко. І, нарешті, ре т о р о к а т е ф т е н н о с т ь - різнонаправленість віковихзмін, пов'язаних з придушенням одних і активацією інших життєвихпроцесів в організмі старіє.

Принципове значення для аналізу механізмів старіння може матипорівняльно-геронтологічну визначення динаміки різних змінобміну, структури і функції в процесі старіння у тварин з різноювидовий тривалістю життя (ВПЖ). Зміни, що корелюють з ВПЖ,називається онтобіологіческімі, а що корелюють з хронологічним вікомтварин різних видів, - хронобіологіческімі, і вираженість їх тим більше,чим довше живе тварина. Чим виражено кореляція цих змін збіологічним віком, тим кращий їхній внесок у генез самого процесустаріння. Так, виявилося, що у щурів лінії Вістар і кроликів
АД (артеріальний тиск) до старості не росте, а у більш довгоживучихтварин (собака, людина) спостерігається достовірний його підйом. У всіхтварин з віком настають падіння серцевого викиду і зростання загальногопериферичного опору, проте у щурів і кроликів зрушення ці не настількизначні, щоб викликати зміни артеріального тиску. Іншими словами, у тварин зневеликий ПЖ ці зміни артеріального тиску як би не встигають розвиватися. Відомо, щоостеопороз в старості більш виражений у довгоживучих (людина, собака) тадуже слабо у короткоживучих (щур, кролик) тварин.

Отже, багато прояви старіння прямо корелюють з хронологічнимвіком, ступінь їх зміни залежить від фактора часу; вони «невстигають »значно проявитися у короткоживучих тварин, хоча, можливоможе, і протікають у них швидко. Чим швидше розвивається старіння,тим різкіше виражена нерівномірність вікових змін, тим кращийвплив зрушень в одній системі на стан інших, тим більш вираженіпервинні механізми старіння.

Існують загальні, фундаментальні механізми старіння організмів.
Проте якісна і кількісна специфіка їх розвитку веде дорізноманіттю їх видових проявів. Крім того, слід розрізнятиприскорене і уповільнене старіння по відношенню до среднепопуляціонному темпуйого перебігу.

[2] б) Гіпотези і теорії старіння.

Існують дві традиційні точки зору на причини розвитку старіння.
1.Стареніе-генетично запрограмований процес, результат закономірногорозвитку програми, закладеної у генетичному апараті. У цьому випадкудію чинників навколишнього і внутрішнього середовища може вплинути, але внезначною мірою, на темп старіння. 2.Стареніе-результат руйнуванняорганізму внаслідок неминучого пошкоджуючого дії зрушень,що виникають у ході самого життя, - стохастичний, ймовірний процес. УВідповідно до адаптаційно-регуляторної теорією старіння генетично незапрограмоване, а генетично детерміноване біологічними властивостямиорганізму. Іншими словами, старіння-руйнівний, імовірнісний процес,розвивається в організмі з генетично запрограмованими властивостями.

Старіння-многопрічінний процес, що викликається багатьма факторами,дія яких повторюється і накопичується на протязі всього життя. Середних стрес, хвороби, активація вільно радикального окислення та накопиченняперекисних продуктів метаболізму, вплив ненобіотіков (чужорідніречовини), зміна концентрації водневих іонів, температурніпошкодження, недостатнє виведення продуктів розпаду білків, гіпоксія іін Старіння-многоочаговий процес. Він виникає в різних структурахклітини-ядрі, мітохондріях, мембранах та ін; в різних типах клітин-нервових,секреторних, імунних, печінкових та ін Темп вікових змінвизначається співвідношенням процесів старіння і вітаукту. Механізми можутьбути розділені на 2 групи.

1. Генотипічну-генетично запрограмовані механізми: а) система антиоксидантів, що зв'язує вільні радикали, б) система мікросомального окислення печінки, знешкодження токсичних речовин; в) антигіпоксичну система, що попереджає розвиток глибокого кисневого окислення; г) система репарації ДНК, ліквідуються ушкодження цієї макромолекули.

2. Фенотипічні-механізми, що виникають на протязі всього життя завдяки процесам саморегуляції та сприяють збереженню адаптаційних можливостей організму: а) появу багатоядерних клітин, б) збільшення розмірів мітохондрій на фоні зменшення числа інших, в) гіпертрофія і гіперфункція окремих клітин в умовах загибелі частини їх, г ) підвищення чутливості до медіаторів в умовах послаблення нервового контролю.

[3] 3.Проявленіе старіння на молекулярному та клітинному рівнях.

Молекулярні механізми старіння клітин різних типів неуніверсальні. Не можна пояснити молекулярні механізми старіння одних клітинданими, отриманими при вивченні клітин іншого типу; не можна вважатипослідовність змін на молекулярному рівні в клітинах одного типузагальною закономірністю старіння для всіх клітин. Дійсно,послідовність вікових зміну у первинно старіє нейроні і, наНаприклад, в м'язовій клітці після деструкції під-ходить до неї нервовогозакінчення багато в чому відрізняються один від одного.

В одних клітинах первинні зміни настають у регулюванні геному,в інших - в мембранних процесах, в енергетичному обміні і вже вдруге вгеномі з наступними порушеннями в усіх ланках життєдіяльності клітин.

Старіння призводить до функціональної неповноцінності клітин самогорізного типу. Більш того, глибокі вікові зміни метаболізму таструктури закінчуються не тільки функціональної дефектність клітини, а йв кінцевому підсумку її загибеллю. Однак навіть функціонально однорідні клітинистаріють в неоднакове темпі. Серед одного і того ж класу клітин --нервових, м'язових, печінкових та ін можна виділити клітинні освіти згрубими змінами структури і функції і клітини з вираженими проявамигіперфункції, з комплексом адаптаційних реакцій. Так, у багатьох клітинахвідзначається зменшення ядерно-цитоплазматичного контрасту; зменшеннячисла мітохондрій, їх набухання, руйнування, спіралізація; порушенняцілісності ЕПР, атрофія канальцівЕПР; зменшення числа рибосом, збільшення числапервинних лізосом, поява вторинних лізосом, накопичення ліпофусцину,аутофагосом і залишкових тілець; поява вакуоль, обмежених мембраною,зміна товщини; розриви в плазматичною мембрані. В м'язових волокнах,крім того, зменшується фракційний обсяг саркотубулярной мережі, порушуєтьсярозташування А-1-дисків, цистерни Т-систем в окремих місцях розширені іхарактеризуються вогнищевим потовщенням і ущільненням мембран, наступаютьсерйозні порушення в самому скорочувальної апараті міонов. Гістохімічніметоди дозволили встановити певну кореляцію між ступенемструктурних, ультраструктурних змін в клітині та активністю рядуключових ферментів, вмістом глікогену, РНК та ін

[4] Загибель клітин, зменшення їх числа неоднаково виражена врізних органах, в межах різних клітинних популяцій. Так, у мозку,наприклад, у ряді областей кори головного мозку кори мозочка, в шкаралупі,в блакитному плямі відзначається спад клітин на 30-40%. У той же час у рядіструктур гіппокампу, стовбура мозку, гіпоталамуса практично не відміченовтрати числа нейронів. Спад числа клітин описана в печінці, нирках,ендокринних залозах, міокарді, скелетних м'язах.

Зменшення числа клітин неоднаково позначається на функції різнихорганів у старості. Особливого значення цей процес має для функціїнервових центрів, обмежена популяція клітин яких визначає важливівнутрішньо-центральні взаємини, регуляцію метаболізму та функції іншихтканин.

Поряд з цим в старості описуються клітини, які знаходяться в станігіперфункції і гіпертрофії. У них відзначається ряд метаболічних,структурних феноменів, що мають явно адаптивний характер - гіпертрофія ядра,поліплоїдії, багатоядерність, збільшення площі ядерних мембран,гіпертрофія мітохондрій, гіперплазія структур Гольджі, поява потужноїмережі шорсткого ретикулуму, гіпертрофія міофібрил та ін В одних клітинахвідзначаються окремі компоненти вітаукту в умовах вікової деградації,в інших адаптивний зсув характерний для всієї клітини в цілому. Можнавважати, що при убутку частини клітин на решту лягає підвищенафункціональне навантаження. Метаболічні зрушення, що відбуваються при цьому,активують генетичний апарат, біосинтез білка клітин і в результатірозвивається гіпертрофія. Розвиток її буде залежати від ступеня навантаження івираженості вікових змін генетичного апарату.

Дуже важливо, що навіть у межах одного органу змінюється співвідношенняклітин різної функціональної значущості. Йдеться про наростання гліозув багатьох структурах мозку, про зміну співвідношення афферентов,інтернейронов, мотонейронів в спинному мозку, про нерівномірний зрушення вкількості функціонально різних клітин в гіпоталамусі. Таким чином,тільки простий зменшенням клітин неможливо пояснити все різноманіттяфункціональних змін, що наступають в процесі старіння. Важливовзаємовідношення між деградованих клітинами і що виникають адаптивнимиреакціями, стан механізмів регуляції, що визначають взаємодіюклітин. Так, при старінні наступають серйозні порушення функції імунітету.
Загальний зміст Т-і В-лімфоцитів, плазматі-чеських клітин, активністьмакрофагів, рівень імуноглобулінів змінені мало. Для драматичнихзмін функції імунітету більше дає аналіз зрілих і незрілихлімфоцитів, довгоживучих і короткоживучих лімфоцитів і особливорегуляторних факторів - хелперів і супресорів. В останні рокирозкриваються все нові і нові важливі сторони функції гліальних елементів,зокрема їх роль у регуляції трофіки нейрона. Передбачається, щосполучнотканинні елементи в міокарді можуть регулювати пластичніпроцеси в міокардіальних клітинах. Отже, взаємини міжцими клітинами в ході вікової еволюції не укладаються в категорії
«Більше-менше», а мають істотне регуляторний і на певному етапіадаптивне значення.

У ході еволюції функціонально-однорідні клітини зазнавали визначено -ные зміни. Однак фундаментальні та фізіологічні властивості їхзбереглися. Цим можна пояснити і схожість багатьох проявів старінняклітин, взятих від тварин, що знаходяться на різних етапах філогенезу. Цепідтверджується даними монографії про схожість ряду структурних іфізіологічних змін, які виникають в нервових клітинах молюсків і щурівпри їх старінні.

Відома роль клітинних мембран у здійсненні функції клітин. Укнизі наведений великий матеріал про зміну електричних та іншихбіофізичних властивостей мембран клітин різного типу. Виявилося, що впроцесі старіння вони змінюються неоднаково, наприклад, мембраннийпотенціал клітин скелетних м'язів, міокарда, клітин печінки в середньомупрактично не ізменяетс??, А гладком'язових клітин і судин, ацінарнихклітин привушної слинній залози зростає. Неоднаково змінюються і іншівластивості клітин, наприклад, пряма збудливість скелетно-м'язових клітин звіком падає, а мотонейронів спинного мозку зростає. У неодим-наковоступеня змінюється опір мембран різних клітин, їх проникність.
У багатьох клітинах істотні зміни протягом потенціалу дії. Так,в мотонейронах спинного мозку значно зростає тривалістьантідромних потенціалів дії, зростає тривалість потенціалів діїі скелетно-м'язових волокон. Загальна тривалість потенціалу діїміокардіальних волокон з віком не змінюється. Однак при гіперфункції устарих тварин наступають більш виражені зміни в потенціалах діїміокардіальних волокон.

Відома зв'язок між електричними процесами на мембрані іспецифічною функцією клітини, що здійснюється через конкретні іоннімеханізми. Ось чому зрушення в електричних властивостях мембрани, в іоннихтранспортних механізмах справляють істотний вплив на специфічнуфункцію клітин при старінні. Суттєве значення у змініфізіологічних механізмів старіння клітин має зміна їх реактивності,реакцій на дію регуляторних факторів. Виявилося, що чутливістьнейронів, клітин печінки, м'язових волокон серця і скелетних м'язів,деяких секреторних елементів, з віком наростає. Один з механізмівзростання чутливості клітин в старості до фізіологічно активнимречовин пов'язаний зі зміною стану аденілатціклазной системи. У старихтварин менші дози катехоламінів викликають в серці, скелетних м'язів іпечінки зростання активності аденілатциклази, зростання вмісту цАМФ. Однак цязакономірність відноситься не до всіх клітин і всім речовин. Так,чутливість нейронів спинного мозку до дії інсуліну, ЕДДП,ацінарних клітин слинній залози до норадреналіну падає. Разом з тим устарості падає реакційна здатність клітин, зменшується їхня реакція назначні дози речовин, знижується реактивність клітин.

Матеріали, представлені в монографії, дозволяють проаналізуватимолекулярні механізми зміни функції клітин. Суттєве значеннямає зміна білкової і фосфоліпідний частини мембран. У багатьох типахклітин при старінні знижується активний транспорт іонів і ряду іншихречовин. Це багато в чому пов'язане з падінням активності мембранної К + -, Nа + -
АТФази, очевидно, зі зміною кількості та стану самих іонних каналів.
Блокада К +, Nа + - АТФази викликає в клітинах старих тварин менш вираженізрушення в величиною мембранного потенціалу. Процеси активного транспортуіонів, здійснення функції вимагають певних енергетичних витрат. Укнизі представлено чимало даних про вікові зміни в різних ланкахпроцесів генерації енергії в клітині, про обмеження можливості всієї цієїсистеми в старості. Більше того, на прикладі м'язових волокон показано, щопри старінні настає перерозподіл різних шляхів енергетичногозабезпечення клітини. Так, у міокарді, у скелетних м'язах щодобільше значення починають набувати гліколітічсскіе процеси. У старостів багатьох клітинах зменшується кількість білкових рецепторів на мембрані і,очевидно, дрейф рецепторів по поверхні мембрани. Це обмежуєможливість реакції на великі дози речовин. Варто зазначити, щозмінюється не тільки кількість рецепторів, але і їх стан, залежне відфосфоліпідного оточення. Про це свідчать результати дослідів, уяких введення антиоксидантів відновлювало реакцію клітин нафізіологічно активні речовини. Як би там не було, часткова дерецепціяклітин при старінні порушує міжклітинні взаємини, участь клітин усистемних, общерегуляторних реакціях і є важливим механізмомрозладу їх функції.

Відкрито новий важливий фізіологічний механізм старіння клітин. Мовайде про існування зв'язку між активацією біосинтезу білка іелектричними властивостями плазматичної мембрани. Виявилося, що приактивації біосинтезу білка, викликаної різними факторами, у різнихклітинах виникає однотипна реакція - гіперполяризацію. Завдякигіперполяризації змінюються відповідні реакції клітини, проникність їїмембрани, участь в системних реакціях. Це забезпечує певніумови для перемикання функції клітини на біосинтез білка, стримуєПротягом цього процесу. Припускається, що розвиток гіперполяризаціїпов'язане з утворенням спеціального чинника, який в менших кількостяхсинтезується в клітинах старих тварин.

4.Проявленіе старіння на субклітинному рівні.

[5] Старіння організму починається не тільки в до клітинах. Цілкомочевидно, що порушення структури і функції клітин може бути пов'язано ззменшенням кровопостачання органу, зміною хімічного складу крові і,перш за все, концентрації гормонів. Порушення кровопостачання маєособливо велике значення в старінні і загибелі клітин статевих органів,головного мозку і м'язів. Дійсно, кровопостачання цих органів устарості порушується особливо істотно, а їхні клітини найбільшчутливі до нестачі кисню. Більш того, характер біохімічнихзмін при старінні в клітинах яєчника в загальному відповідає тому, щоспостерігається в цих клітинах при недостатньому постачанні їх киснем.

У м'язових клітинах діафрагми в процесі старіння спостерігається різкезміна структури фібрил, і характер цих змін також аналогічнийтим, які відбуваються при недостатньому постачанні м'язи киснем. Зіншого боку, старіння клітин яєчника в значній мірі обумовленопорушенням співвідношення різних гормонів, що регулюють їхню функцію. Улітньому організмі до цих механізмів старіння і загибелі клітин «підключаються»та імунологічні механізми. Ефективне функціонування імунологічноїсистеми - одна з умов надійного існування багатьох тварин, у томучислі людини, що піддаються впливу різних чужорідних антигенів.
У процесі старіння ця ефективність знижується. І справа не тільки (і нестільки) в тому, що знижується здатність організму протистоятичужорідних антигенів. Гірше те, що клітини, здатні до синтезу антитіл,починають виробляти їх проти власних структур. Такі антитіланазивають аутоантитіл. Основною причиною їх синтезу є втратаздатності клітинами, що синтезують антитіла, розрізняти «своє» від
«Чужого». Частіше за все, напевно, це пов'язано з мутацією таких клітин, ітоді що потрапили в кров, наприклад, білки мембран клітин мозку або щитовидноїзалози сприймаються як чужорідні білки, і проти них виробляютьсяантитіла. Кількість аутоантитіл збільшується в процесі старіння.
Отже, в літньому організмі існує постійна небезпекапошкодження ними клітин відповідно головного мозку та щитовидної залози.
Адже аутоантитіла, реагуючи зі специфічними для них антигенами, порушуютьфункцію структур, до складу яких ці антигени входять. Крім того, клітини,антигени яких прореагували з ауто-антитілами, можуть стати жертвоюмакрофагів, особливих клетoк, «пожирають» пошкоджені чи загиблі 'клітини.

[6] Іншою причиною синтезу аутоантитіл є зміна антигенногоскладу тих чи інших органів .. У старих організмів виявляються білки,антигенний склад яких різний. Познайомившись з тим, що було викладеновище про механізми різних порушень синтезу білка при старінні, легкозрозуміти, які причини цих розходжень і як їх багато. Але ж навітьнезначно змінені білки імунологічної системою можутьрозпізнаватися як чужі, а на них будуть синтезовані антитіла. Іпорушення кровопостачання органів, і синтез аутоантитіл, і зміниконцентрації гормонів - це приклади основних порушень дистанційноговзаємодії клітин при старінні. Однак клітини взаємодіють і зсусідніми клітинами. Мож-. але навіть стверджувати, що «підтримку нормальнихвідносин »між клітинами - необхідна умова збереження нимижиттєздатності протягом тривалих проміжків часу. Особливо великароль взаємодії клітин в процесі розвитку організму, коли відбуваєтьсяформування органів. Однак і після завершення розвитку організмупорушення взаємодії між клітинами може мати для них трагічнінаслідки. Наприклад, функція нейронів у значній мірі залежить відоточуючих їх клітин, а перенесення інформаційної РНК від лімфоцитів доплазматичним клітинам - необхідна умова вироблення антитіл. Рольпорушення таких взаємодій у старінні організму ще майже не вивчена,однак те, що ми тепер знаємо про зміну при старінні мембран клітин,дозволяє нам зробити висновок, що такі порушення неминучі, і вони єодним з важливих ланок процесу старіння.

До складу надклеточних функціональних одиниць, крім клітин, входить іміжклітинний речовина. Однією з його функцій також є і встановлення
«Правильних взаємин» між клітинами, забезпечення їх поживнимиречовинами і киснем. Основним компонентом міжклітинної речовиниє колаген, кількість якого з віком збільшується. Те ecть впроцесі старіння з віком стає все менше клітин і все більшеміжклітинної речовини. Але, крім кількісних змін, колаген зчасом піддається і якісних змін. Їх виникненнязумовлено насамперед тим, що колаген-друга, крім ДНК,макромолекула, практично повністю не оновлюється після завершеннясинтезу. Можливо, не випадково саме ці макромолекули (і тільки вони)складаються з ланцюжків, спірально закручених один на одного. Правда, ДНК-це дво -цепочечная спіраль, колаген - тріцепочечная.

Колаген, виділений з різних органів старих тварин, різковідрізняється від колагену, виділеного з тих же органів молодих. Цізміни різноманітні, проте більшість з них є наслідком однихі тих же молекулярних подій - освіти між ланцюгами колагенуковалентних зшивок (найчастіше між їх амінокислотами: лізином ітірозіном). Кількість таких зшивок настільки закономірно збільшується в мірустаріння, що фізико-хімічні властивості колагену можуть служити критеріємбіологічного віку організму. Саме біологічного, а некалендарного. Наприклад, після хронічного опромінення тварин іонізуючоїрадіацією тривалість життя їх зменшується, причому в органах такихтварин розвиваються зміни, аналогічні тим, які можна спостерігати іпри старінні тих же тварин. Тобто опромінення прискорює розвиток процесустаріння на рівні цілісного організму. Розвиток спонтанних молекулярнихзмін міжклітинної речовини також прискорюється: колаген, виділений зорганів опромінених тварин, містить кількість зшивок, характерне дляколагену більш старих тварин.

У міжклітинній речовині, окрім мережі колагенових волокон, містятьсяеластичні нитки. Вони складаються з еластину, утворення якого відбуваєтьсяв результаті взаємодії двох макромолекул: глікопротеїдів і проеластіна.
Причому спочатку глікопротеїдів полімер-зуется в мікрофібрил, на які ввнаслідок електростатичного взаємодії адсорбуються молекулипроеластіна. Наступний етап освіта еластінових фібрил каталізуєтьсяспеціальним ферментом лізіноксідазой. В результаті між двомамакромолекулами утворюються ковалентні Зв'язок. Еластин також єметаболічно стабільною структурою, і з віком кількість перехреснихзв'язків у ньому збільшується. Проте, освіта цих «додаткових»зшивок | відбувається, очевидно, не з-за специфічної дії ферментів, авнаслідок окислення лізінових залишків перекису та іншими продуктамиметаболізму.

Таким чином, основне принципи старіння клітин і міжклітинноїречовини виявляються однаковими. В обох випадках вони обумовленіосвітою зшивок між макромолекулами, як правило, не підданихметаболізму. Причому механізми зшивання макромолекул також аналогічні.
Процес зазвичай починається (ініціюється) істинно спонтанним, тепловимруйнуванням макромолекул або окисленням її низькомолекулярними метаболітами
(звичайно перекису), і при утворенні зшивок між ДНК і гістонами і міжмолекулами колагену і макромолекулами, що входять до складу еластину, підвсіх випадках, очевидно, беруть участь аміногрупи лізину.

Ми вже відзначали, що молекулярні зміни міжклітинної речовинимають істотне значення в порушення при старінні взаємодії міжклітинами, порушенні їх постачання киснем і різними поживнимиречовинами. Це пов'язано не тільки, з тим, що утруднюється дифузія речовинміж клітинами, а також між ними і кров'ю. Адже і колагенові, іеластінових волокна входять до складу судинної стінки. Отже, те,що остання з віком стає більш щільною, менш еластичною,залежить насамперед від розглянутих нами молекулярних змін колагенуі еластину. Більше того, такі зміни є тим основним чинником,
. який робить судинну стінку з віком більш вразливою доатеросклерозу. Це конкретний приклад того, що старіння готуєгрунт для розвитку найбільш поширених та важких захворюваньлюдини.

Однак старіння міжклітинної речовини, хоча й може ініціюватисянезалежно від вікових змін клітин, тим не менш значноюмірою визначається ними. Мітотичний потенціал фібробластів з вікомзменшується. Але при старінні порушується не тільки ця їхня функція, а йздатність синтезувати колаген.

[7] Освіта еластінових волокон залежить від координованого синтезуклітинами принаймні двох типів макромолекул. У «старої» сполучноїтканини ця координація порушується, синтезується щодо більшукількість-глікопротеїдів, що, природно, повинно приводити освітиеластінових ниток з порушеною структурою, а це, у свою чергу, служитьосновою для виникнення «протівоеластінових» антитіл, що руйнують стінкусудини. Такі зміни відбуваються не тільки в процесі «нормального»старіння судинної стінки, а й становлять ланцюг подій при розвиткуатеросклерозу. Навіть старіння міжклітинної речовини кісткової тканини, речовинивиключно інертного, очевидно, в значній мірі залежить відпорушення функції спеціальних клітин - остеобластів. Саме ці клітинисинтезують речовина (білок, що знаходиться в комплексі з кальцієм іфосфатом), яке ініціює процес відкладення в кості солей кальцію. Прирізних патологічних процесах відкладення кальцію відбувається не тільки вкісткової тканини, але й інших органах (частіше всього в артеріальній стінці).
Причиною цього процесу - дистрофічних кальцифікації є незбільшення в крові концентрації кальцію, а швидше за порушення синтезуостеобластами ініціатора кальцифікації

Ми коротко зупинилися на розгляді механізму цього явища, томущо дистрофічна кальцифікація (окостеніе різних тканин) - один зважливих симптомів старіння людини. Отже, і цей, здавалося б,чисто фізико-хімічний процес зміни з віком міжклітинноїречовини може бути пов'язане зі старінням клітин.

5. Прояв старіння на тканинному рівні.

[8] Про існування внутрішньоклітинних факторів, що обмежуютьтривалість життя клітин межами, характерними для даного виду,свідчу і з дослідження проведені на культурі тканини.

Засновник методу Carrel в 1912р. ввів в культуру тканини фібробластисерцевого м'яза зародка курчати шляхом безперервних пасажів на свіжуживильне середовище фібробласти зберігалися протягом 34л. (Parken, 1961р.).
Клітини весь час були молодими і здоровими і прожили потрійний термін життякурчати, еквівалентної 200 років життя людини. Досвід був закінчений у
1946р.

[9] З метою дослідження причин старіння організму було зробленовивчення старіння клітин в культурі. Як вперше показали СВІМ і Паркер,фібробласти, отримані з різних тканин людини, проліферують тількипротягом обмеженого часу, після чого гинуть. Ці автори, однак,не з'ясували, зберігають ліклеткі в культурі свої нормальні властивості, і ненаважилися припустити, що їх обмежена проліферативна активністьпов'язана зі старінням. Пізніше аналогічні роботи були широко розгорнуті влабораторії Гейфліка. Гейфліка і Мурхед ус?? АНів, що легеневі фібробластиембріона людини проходять в культурі близько 50 подвоєнь популяції, а потімгинуть. Фібробласти, отримані з легеневої тканини дорослого донора,піддаються тільки ~ 20 подвоєння популяції. Гейфліка припустив, щоє зворотна залежність між віком донора і проліферативнихпотенціалом фібробластів. Пізніше інші дослідники також повідомили пронаявності такого зв'язку

Більш того, було показано, що при культивуванні фібробластів шкіри,отриманих від людей у віці 10-90 років, спостерігається зниження потенціалуподвоєння приблизно на 0,20 відносні одиниці в розрахунку на кожен рікжиття донора. Коефіцієнт регресії складає -0,20. Повідомлення Голдстейната ін про те, що не хронологічний вік донора, а швидше йогофізіологічний стан відповідально за швидкість росту фібробластів,спонукало багатьох авторів виконати скрупульозну роботу з клітинами різнихтипів, щоб встановити, чи дійсно існує лінійного зв'язку міжхронологічним віком і подвоєнням популяції. Вивчення культурфібробластів, джерелом яких служили клітини ретельно відібранихздорових донорів, не схильних до діабету, дало негативнийрезультат: зворотна залежність між віком донора і числом подвоєньпопуляції не було виявлено. У той же час ця залежність булавстановлена для культур клітин, отриманих від хворих на діабет або від осіб,генетично схильних до цього захворювання. Таким чином, самефізіологічний стан більшою мірою, ніж хронологічний вік,визначає проліферативну активність клітин.

[10] Можна очікувати, що фібробласти хворих прогеріей (синдром Хатчінсона
- Гілфорда) і з синдромом-Вернера, захворюваннями, для яких характернеприскорене старіння, повинні мати знижену проліферативну активність.
Прогерія - рідкісне генетичне захворювання людини, при якомуспостерігається уповільнення росту і атеросклероз всіх великих кровоноснихсудин, включаючи аорту і коронарну артерію, вже в 9-річному віці, атакож значне відкладення вікового пігменту ліпофусцину в клітинахбагатьох органів. Картина передчасного старіння виражена дуже яскраво, ідитина у віці 9 років нагадує 70-річну людину. Хворі залишаютьсябезплідними і помирають, не досягнувши 20 років. Синдром Вернера єподібним захворюванням, але його симптоми розвиваються пізніше; хворі теж маютьзнижену тривалість життя, в середньому близько 47 років. Захворюванняносить генетичний характер, воно контролюється аутосомним геном. Основнісимптоми; висока частота злоякісних новоутворень, рання втрата іпосивіння волосся, малий, зростання, юнацька катаракта, схильність до діабету,ранній атеросклероз, кальцифікація кровоносних судин і остеопороз.

Фібробласти, отримані від 9-річних хворих прогеріей, проходять укультурі тільки 2-4 подвоєння популяції, тобто істотно менше, ніжклітини, отримані від здорових дітей того ж віку. Знижений синтез ДНК іефективність клонування. Антиген