План:
1. Введення
1.1. Історія питання, актуальність.
2. Характеристика сучасних антидотів
2.1. Коротка характеристика механізмів антідотного дії
2.1.1. Антидоти, що зв'язують токсиканти (хімічні антагоністи)
2.1.1.1. Пряме хімічна взаємодія
2.1.1.2. Опосередкована хімічна нейтралізація.
2.1.2. Біохімічний антагонізм
2.1.3. Фізіологічний антагонізм.
2.1.4. Протиотрути, модифікують метаболізм ксенобіотиків.
2.2. Застосування протиотрут
3. Розробка нових антидотів.
3.1. Оцінка ефективності.
3.1.1. Досліди in vitro
3.1.2. Досліди in vivo.
3.2. Створення комплексних антідотних рецептур
3.3. Впровадження нових антидотів в практику
3.4. Перспективи, висновки.
Список джерел
1.Вступ
«Кожен, хто п'є це засіб, одужує,
крім тих, кому воно не допомагає, і вони помирають.
Тому ясно, що воно неефективно
тільки у невиліковних випадках. »
Гален
Сучасна фармакологія динамічна й відображає прогрес медико-біологічних і фармацевтичних наук. Щорічно на фармацевтичний ринок надходять десятки нових оригінальних лікарських засобів, сотні препаратів з новими торговими назвами в різноманітних лікарських формах. У міру збільшення кількості лікарських засобів все більш ускладнюється надання допомоги пацієнтам. Необхідно пам'ятати, що лікарські засоби поряд з терапевтичним дією можуть викликати цілий ряд побічних ефектів. Від тривіальних (легка нудота і блювота) до фатальних (апластична анемія, анафілактичний шок та інші, які можуть призвести до загибелі пацієнта). Смертність пацієнтів, що знаходяться на стаціонарному лікуванні, в результаті побічної дії або передозування лікарського засобу менше 1% (хроніка ВООЗ). Однак, лікарські препарати стають легко доступними звичайному споживачеві, який не має медичної освіти, в результаті чого близько 5% випадків невідкладної госпіталізації, з приводу отруєнь, пов'язане з розвитком побічних ефектів лікарських речовин.
При отруєннях деякими лікарськими препаратами і різними хімічними засобами проводиться симптоматична терапія, тоді як найбільш доцільне застосування антидотів для адекватної елімінації отрути з організму. Антидоти призначені для зміни кінетичних властивостей токсичних речовин, їх поглинання або видалення з організму, зменшення токсичного впливу на рецептори і в результаті цього - поліпшення функціонального і життєвого прогнозу отруєнь. Специфічні антидоти існують лише для кількох груп лікарських речовин, також існують ще дві групи антидотів: антидоти, що є фармакологічними антагоністами і антидоти, що прискорюють біотрансформацію отрути в нетоксичний метаболіти. За класифікацією запропонованої Лужникова Е.А. виділяють 4 основні групи антидотів:
1. Хімічні (токсікотропние) протиотрути;
2. Біохімічні (токсико-кінетичні) протиотрути;
3. Фармакологічні (симптоматичні) протиотрути;
4. Хімічна іммунопрепарати.
Розвиток методів реанімації і симптоматичної терапії внесло значні зміни в тактику лікування гострих отруєнь і підвищило роль антидотів в клінічній токсикології.
У клінічній токсикології, як і в інших галузях практичної медицини, як лікувальні, використовують симптоматичні, патогенетичні і етіотропні засоби терапії (таблиця 1). Приводом для введення етіотропних препаратів, є знання безпосередньої причини отруєння, особливостей токсікокінетікі отрути. Симптоматичні і патогенетичні речовини призначають, орієнтуючись на прояви інтоксикації, при цьому один і той же ліки часом можна вводити отруєним абсолютно різними токсикантами.
Таблиця 1. ДЕЯКІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ лікарських засобів, що застосовуються при Гостра інтоксикація
ЗАСОБИ
ДЕЯКІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ
Етіотропні
А. Хімічний антагонізм
- Нейтралізація токсиканти
Б. Біохімічний антагонізм
- Витіснення токсиканти із зв'язку з біосубстратах;
- Інші шляхи компенсації, порушеного токсикантів кількості та якості біосубстратах
В, Фізіологічний антагонізм
- Нормалізація функціонального стану субклітинних біосистем (синапсів, мітохондрій, ядра клітини та ін)
Г. Модифікація метаболізму токсиканти
Патогенетичні
- Модуляція активності процесів нервової і гуморальної регуляції;
- Усунення гіпоксії; запобігання згубних наслідків порушень біоенергетики;
- Нормалізація водно-електролітного обміну та кислотно-основного стану;
- Нормалізація проникності гісто-гематіческіх бар'єрів;
- Переривання патохіміческіх каскадів, що призводять до загибелі клітин і ін
Симптоматичні
- Усунення
болю
судом
психомоторного збудження
- Нормалізація дихання
- Нормалізація гемодинаміки та ін
Специфічність ліків, відносно діючих токсикантів зменшується в ряді: етіотропне - патогенетичне - симптоматичний засіб. У такій же послідовності зменшується ефективність застосовуваних засобів. Етіотропні препарати, введені в строк і в потрібній дозі, часом практично повністю усувають прояви інтоксикації. Симптоматичні кошти усувають лише окремі прояви отруєння, полегшують його перебіг (Таблиця 2).
Таблиця 2. Відмінності очікуваних ефектів від використання засобів етіотропної, патогенетичної і симптоматичної терапії гострих інтоксикацій
Засоби
Очікуваний ефект
Приклади
Етіотропні
Ослаблення або усунення всіх проявів інтоксикації
Усунення (або повне запобігання розвитку) ознак отруєння ціанідами при своєчасному введенні метгемоглобінообразователей (азотистокислий натрію, діметіламінофенола)
Патогенетичні
Ослаблення або усунення проявів інтоксикації, в основі яких лежить даний патогенетичний феномен
Тимчасове поліпшення стан (часткове усунення ознак гіпоксії головного мозку) уражених задушливими речовинами (хлором) при інгаляції кисню
Симптоматичні
Ослаблення або усунення окремого прояви інтоксикації
Усунення судомного синдрому, викликаного фосфорорганічних сполук, за допомогою великих доз діазепаму
У токсикології, терміну етіотропне засіб терапії, тотожний термін антидот (протиотруту).
Антидотом (від Antidotum, "що дається проти") - назва ліків, що застосовують при лікуванні отруєнь та сприяє знешкодженню отрути або запобігання та усунення що викликається ним токсичного ефекту (В. М. Карасик, 1961).
1.1. Історія питання.
У старій медицині багато хвороб розглядалися як отруєння, а тому ефективні проти них ліки називали антидот. Під отрутою зазвичай розуміли все, що викликає хвороби, в тому числі невідомі в ті часи інфекції. Уявлення про механізми дії отрут аж до кінця 18 століття також відрізнялися від сучасних. Отруєння розглядали як результат механічного пошкодження органів невидимими частками отрути. Уявлення про те, що існують речовини, які мають невидиму гостроту, ранить живе тіло, пізніше "підкріпилися" тим, що при мікроскопірованіі різних солей виявлялися кристали, що мають форму мечів, копій і так далі Такі вистави спонукали використовувати як антидотів речовини, які могли пом'якшити отруйну гостроту. Ось чому лікарі так часто призначали пом'якшують кошти - жири і слизу при отруєннях, наприклад, миш'яком. Таким антидотом приписували здатність надавати не тільки місцеве, а й сприятливу дію при розробці.
Інша розповсюджена погляд на отруєння грунтувалося на гуморальної теорії патології. У класифікації отрут, запропонованої ще Галеном, розрізнялися групи охолоджуючих, зігрівальні, що викликають гниття отрут, а протиотруту проти них вважалися речовини, які за поглядами гуморалістіческой теорії могли відновити порушену в організмі рівновагу якостей: тепле проти холодного (боброва струмінь - тепле засіб - проти опію - засіб холодне).
Існувало уявлення, що протиотруту повинне виганяти отруту з тіла, оскільки порушення здоров'я викликається якоїсь хвороботворної, що підлягає видаленню, матерією. З цією виставою пов'язано широке використання ліків, що викликають блювоту потовиділення, слинотеча. Найважливішим лікувальним заходом протягом багатьох століть було кровопускання.
Слід згадати про протиотруту, яким століттями приписувалася казкова сила. Такими вважалися знамениті теріакі - антидоти середніх віків та епохи Відродження. До складу теріак входили численні компоненти (до 200) самої неймовірної природи. Спосіб їхнього готування тримався в секреті і вимагав тривалого часу, оскільки зілля повинно було "наполягати".
Сучасна історія антидотів почалася в XIX столітті, коли з розвитком хімії та впровадженням експерименту в практику медичних досліджень, розробка цих коштів стала на наукову основу.
2. Характеристика сучасних антидотів
По суті, будь-антидот - хімічна речовина, призначене для введення до, в момент або після надходження токсиканти в організм, тобто коергіст, обов'язковою властивістю якого повинен бути антагонізм до отрути. Антагонізм ніколи не буває абсолютним і його вираженість істотно залежить від послідовності введення речовин, їх доз, часу між введеннями. Дуже часто антагонізм носить односторонній характер: одне із з'єднань послаблює дію на організм іншого, але не навпаки. Так, зворотні інгібітори холінестерази при профілактичному введенні послаблюють дію фосфорорганічних речовин, але фосфорорганічні речовини не є антагоністами оборотних інгібіторів. У зв'язку з цим антидоти впроваджуються в практику після ретельного вибору оптимальних термінів і доз введення на основі глибокого вивчення токсікокінетікі отрут і механізмів їх токсичної дії.
В даний час антидоти розроблені лише для обмеженої групи токсикантів. Відповідно до виду антагонізму до токсиканти вони можуть бути класифіковані на декілька груп (таблиця 3).
Таблиця 3. Протиотрути, що використовуються в клінічній практиці
Вид антагонізму
Протиотрути
Токсиканти
1.Хіміческій
ЕДТА, унітіол та ін
Со-ЕДТА та ін
азотисто-кислий Na
амілнітріт
діетіламінофенол
антитіла та Fab-
фрагменти

важкі метали
ціаніди, сульфіди
-// -
-// -

глікозиди
ФОС
паракват
токсини
2.Біохіміческій
кисень
реактіватори Хе
звернемо. інгібіт. Хе
піридоксин
метиленовий синій
СО
ФОС
ФОС
гідразин
метгемоглобін-просвітників
3.Фізіологіческій
атропін та ін
аміностігмін та ін

сибазон та ін
флюмазеніл
налоксон
ФОС, карбаматів
холінолітики, ТАД, нейролептики
ГАМК-літікі
бензодіазепіни
опіати
4.Модіфікація
метаболізму
тіосульфат Na
ацетилцистеїн
етанол
4-метілпіразол
ціаніди
ацетамінофен
метанол, етиленгліколь
2.1. Коротка характеристика механізмів антідотного дії
Зазвичай виділяють наступні механізми антагоністичних відносин двох хімічних речовин:
1. Хімічний;
2. Біохімічний;
3. Фізіологічний;
4. Заснований на модифікації процесів метаболізму ксенобіотиків.
Антидоти з хімічним антагонізмом безпосередньо зв'язуються з токсикантами. При цьому здійснюється нейтралізація вільно циркулює отрути.
Біохімічні антагоністи витісняють токсиканти з його зв'язку з біомолекули-мішенями і відновлюють нормальний перебіг біохімічних процесів в організмі.
Фізіологічні антидоти, як правило, нормалізують проведення нервових імпульсів у синапсах, що піддалися атаці токсикантів.
Модифікатори метаболізму перешкоджають перетворенню ксенобіотиків в високотоксичні метаболіти, або, прискорюють біодетоксікацію речовини.
2.1.1. Антидоти, що зв'язують токсиканти (хімічні антагоністи)
У XIX ст вважали, що сфера дії протиотрут, заснованих на здатності хімічно взаємодіяти з токсикантів, обмежена. Вважалося, що антидоти можуть надавати користь тільки в тих випадках, коли отрута ще перебуває в кишковому каналі, якщо ж він встиг проникнути в кровоносну систему, то всі кошти подібного роду виявляються марними. Лише в 1945р, Томпсону і колегам вдалося створити засіб, що нейтралізує токсиканти у внутрішніх середовищах організму, і спростувати невірне припущення. Створеним препаратом був 2,3-дімеркаптопропанол - Британський антілюізіт (БАЛ).
В даний час антидоти з хімічним антагонізмом широко використовують у практиці надання допомоги отруєним.
2.1.1.1. Пряме хімічна взаємодія
Антидоти цієї групи безпосередньо зв'язуються з токсикантами. При цьому можливі:
- Хімічна нейтралізація вільно циркулює токсиканти;
- Освіта малотоксичні комплексу;
- Вивільнення структури-рецептора із зв'язку з токсикантів;
- Прискорене виведення токсиканти з організму за рахунок його "вимивання" з депо.
До числа таких антидотів відносяться глюконат кальцію, який використовується при отруєннях фторидами, хелатірующіе агенти, які застосовуються при інтоксикаціях важкими металами, а також Со-ЕДТА і гідроксікобаламін - антидоти ціанідів. До числа засобів даної групи належать також моноклональні антитіла, що зв'язують серцеві глікозиди (дигоксин), ФОС (зоман), токсини (ботулотоксин).
Хелатірующіе агенти - комплексоутворювачів (малюнок 1).

Малюнок 1. Структура деяких комплексоутворювачів
До цих засобів належить велика група речовин, мобілізуючих і прискорюють елімінацію з організму металів, шляхом утворення з ними водорозчинних малотоксичні комплексів, легко виділяються через нирки (малюнок 2).

Малюнок 2. Механізм антідотного дії комплексоутворювачів (БАЛ) при отруєнні металами (Ме)
За хімічною будовою комплексоутворювачів класифікуються на наступні групи:
1. Похідні поліамінполікарбонових кислот (ЕДТА, пентацід і т.д.);
2. Дітіоли (БАЛ, унітіол, 2,3-дімеркаптосукцінат);
3. Монотіоли (d-пеніціламін, N-ацетілпеніціламін);
4. Різні (десферіоксамін, прусська синь і т.д.).
Похідні поліамінполікарбонових кислот активно пов'язують свинець, цинк, кадмій, нікель, хром, мідь, марганець, кобальт. Дітіольние комплексоутворювачів використовуються для виведення з організму миш'яку, ртуті, сурми, кобальту, цинку, хрому, нікелю (таблиця 4).
Таблиця 4. Переважне спорідненість комплексоутворювачів до деяких металів
Комплексоутворювач
Метал
Унітіол (БАЛ)
Hg, As, Sb, Co, Zn, Cr, Ni
Дімеркаптоксуцінат
Hg, Pb
Д-пеніціламін
Cu, Hg, Pb
Діетілдітіокарбамат
Cu, Tl, Ni
ЕДТА
Pb, Cd, Ni, Cr, Cu, Mn, Co
Монотіольние з'єднання утворюють менш міцні комплекси з металами, ніж дітіольние, але на відміну від останніх всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і тому можуть призначатися через рот. Десферіоксамін вибірково зв'язує залізо, а прусська синь (ферроціанат калію) - талій.
Препарати, що містять кобальт. Відомо, що кобальт утворює міцні зв'язки з ціан-іоном. Це дало підставу випробувати солі металу (хлорид кобальту) як антидот при отруєнні ціанідами. Було отримано позитивний ефект. Однак неорганічні сполуки кобальту володіють високою токсичністю, отже, малою терапевтичною широтою, що робить сумнівною доцільність їх застосування в клінічній практиці. Ситуація змінилася після того, як в дослідах на тваринах була показана ефективність гідроксікобаламіна для лікування отруєнь ціаністим калієм. Препарат дуже ефективний, мало токсичний, але доріг, що зажадало пошуку інших сполук. Серед випробуваних засобів були: ацетат, глюконат, глутамат, гістідінат кобальту і Кобальтова сіль ЕДТА. Найменш токсичним і ефективним виявився останній препарат (Paulet, 1952), який і використовується в деяких країнах в клінічній практиці (малюнок 3).

Малюнок 3. Взаємодія Со-ЕДТА з ціан-іоном
Антитіла до токсикантів. Для більшості токсикантів ефективні і добре переносяться антидоти не знайдені. У зв'язку з цим виникла ідея створення універсального підходу до проблеми розробки антидотів, що зв'язують ксенобіотики, на основі отримання антитіл до них. Теоретично такий підхід може бути використаний при інтоксикаціях будь-яким токсикантів, на основі якого може бути синтезований комплексний антиген (див. розділ "Іммунотоксічность"). Однак на практиці існують значні обмеження можливості використання антитіл (у тому числі моноклональних) з метою лікування та профілактики інтоксикацій. Це обумовлено:
- Складністю (часом непереборної) отримання високоафінних імунних сироваток з високим титром антитіл до токсиканти;
- Технічної трудністю ізоляції високоочищених IgG або їх Fab-фрагментів (частина білкової молекули імуноглобуліну, безпосередньо бере участь у взаємодії з антигеном);
- "Моль на моль" - взаємодією токсиканти і антитіла (на помірному рівні токсичності ксенобіотики, у випадку важкої інтоксикації, буде потрібно велика кількість антитіл для його нейтралізації);
- Не завжди вигідним впливом антитіл на токсікокінетіку ксенобіотики;
- Обмеженістю способів введення антитіл;
- Імуногенність антитіл і здатність викликати гострі алергічні реакції.
В даний час в експерименті показана можливість створення антидотів на даному принципі відносно деяких фосфорорганічних сполук (зоман, Малатіон, фосфакол), глікозидів (дигоксин), діпіріділов (паракват) та ін Проте в клінічній практиці препарати, розроблені на цьому принципі, застосовується, в основному, при отруєнні токсинами білкової природи (бактеріальні токсини, зміїні отрути і т.д.).
2.1.1.2. Опосередкована хімічна нейтралізація.
Деякі речовини не вступають в хімічну взаємодію з токсикантів при введенні в організм, але суттєво розширюють ареал "німих" рецепторів для отрути.
До числа таких протиотрут відносяться метгемоглобінообразователі - антидоти ціанідів і сульфідів, зокрема: азотистокислий натрій, амілнітріт, 4-метіламінофенол, 4-етіламінофенол (антіціан) і ін Як і інші метгемоглобінообразователі, ці речовини окислюють двовалентне залізо гемоглобіну до тривалентного стану.
Як відомо, основним механізмом токсичної дії ціанідів і сульфідів, які потрапили в кров, є проникнення в тканини та взаємодія з тривалентні залізом цитохромоксидази, яка втрачає при цьому свою фізіологічну активність (див. розділ "Механізм дії"). З залізом, що знаходяться в двовалентне стані (гемоглобін), ці токсиканти не реагують. Якщо отруєного швидко ввести в необхідній кількості метгемоглобінообразователь, то утворюється метгемоглобін (залізо тривалентне) буде вступати в хімічну взаємодію з отрутами, пов'язуючи їх і перешкоджаючи вступу в тканини. Більш того концентрація вільних токсикантів в плазмі крові знизиться і виникнуть умови для руйнування оборотної зв'язку сульфід-і/або ціан-іона з цитохромоксидази (малюнок 4).

Малюнок 4. Механізм антідотного дії метгемоглобінообразователей (NaNO2) при отруєнні ціанідами
2.1.2. Біохімічний антагонізм
Токсичний процес розвивається в результаті взаємодії токсиканти з молекулами (або молекулярними комплексами) - мішенями. Ця взаємодія призводить до порушення властивостей молекул і втрату ними специфічної фізіологічної активності. Хімічні речовини, що руйнують зв'язок "мішень-токсиканти" і відновлюють тим самим фізіологічну активність біологічно значимих молекул (молекулярних комплексів) або перешкоджають утворенню подібної зв'язки, можуть використовуватися в якості антидотів.
Даний вид антагонізму лежить в основі антідотной активності кисню при отруєнні оксидом вуглецю, реактіваторов холінестерази і оборотних інгібіторів холінестерази при отруєннях ФОС, піридоксальфосфат при отруєннях гідразину і його похідними.
Кисень використовують при інтоксикаціях різними речовинами, однак специфічним протиотрутою він є для оксиду вуглецю. Оксид вуглецю (чадний газ) має високу спорідненість до двовалентного заліза гемоглобіну, з яким утворює міцний, хоч і оборотний комплекс - карбоксигемоглобін. Карбоксигемоглобін не здатний здійснювати кіслородтранспортние функції. Кисень конкурує з оксидом вуглецю за зв'язок з гемоглобіном і при високому тиску парціальному витісняє його:

Співвідношення між вмістом карбоксигемоглобіна в крові і парціальним тиском О2 та СО виражається рівнянням Холдена:
СОHb/О2Hb = (m) pCO/pO2
В силу високого спорідненості гемоглобіну до СО (в 240 разів вище, ніж до О2) потрібен високий вміст кисню у вдихуваному повітрі для того, щоб швидко знизити вміст карбоксигемоглобіна в крові. Виражений ефект може бути отриманий при гіпербаричної оксигенації:
- 21% О2 вдихає повітрі = 0,3 мл О2/100 мл крові
- 100% О2 вдихає повітрі = 2 мл О2/100 мл крові
- 2 АТМ О2 вдихає повітрі = 4,3 мл О2/100 мл крові
Оскільки СО пов'язується не тільки з гемоглобіном, але і з міоглобіном серцевого м'яза, тканинними цитохрому, вважають, що ефект Холдена справедливий і для цих рецепторів СВ.
Реактіватори холінестерази. Фосфорорганічні сполуки, до яких відносяться деякі бойові отруйні речовини, інсектициди, лікарські препарати, є конкурентними інгібіторами холінестерази. При легких інтоксикаціях цими речовинами активність ензимів пригнічена більш ніж на 50%, а при тяжких - більш, ніж на 90%. Інактивація холінестерази призводить до накопичення в крові і тканинах отруєного ацетилхоліну, який, діючи на холінорецептори порушує нормальне проведення нервових імпульсів у холінергічну синапсах. Взаємодія ФОС з активним центром ферменту проходить у два етапи. На першому (тривалістю для різних ФОС від декількох хвилин до годин) - утворюється комплекс звернемо. На друге, він трансформується у міцний незворотний комплекс ( "старіння" фосфорілірованний холінестерази). Існують речовини, зокрема, містять оксимного групу в молекулі (малюнок 5), здатними руйнувати оборотний комплекс ФОС-ензим (перший етап взаємодії), тобто дефосфоріліровать холінестерази. Оксим, з успіхом використовуються в клінічній практиці надання допомоги отруєним ФОС: пралідоксім (2ПАМ), діпіроксім (ТМБ-4), токсогонін (LuH6) тощо, - отримай назва реактіватори холінестерази. Ці препарати малоефективні при інтоксикаціях речовинами, що викликають швидке "старіння" інгібований ензиму (зоман), і практично не ефективні при отруєнні карбаматів - зворотними інгібіторами холінестерази.

Малюнок 5. Структура деяких реактіваторов холінестерази (А) і схема механізму їх антідотного дії (Б). Е - холінестерази
За деякими даними оксим здатні вступати в хімічну реакцію з вільно циркулюють в крові ФОС, а отже виступати і в якості хімічних антагоністів токсикантів.
Зворотні інгібітори холінестерази. З метою профілактики отруєння ФОС, в кінцевому підсумку необоротно зв'язуються з холінестеразою (див. вище), використовують іншої групи інгібіторів ферменту, що утворюють з його активним центром оборотний комплекс. Ці речовини, що відносяться до класу карбаматів (малюнок 6), також є високо токсичними сполуками. Але при використанні з профілактичною метою у рекомендованих дозах (пригнічення активності холінестерази на 50 - 60%) спільно з холінолітики (див. нижче) вони суттєво підвищують резистентність організму до ФОС. В основі захисної дії карбаматів лежить здатність "екранувати" активний центр холінестерази (самим оборотним інгібітором і надмірною кількістю субстрату - ацетилхоліну, що накопичується в синаптической щілини) від незворотного взаємодії з ФОС. В якості компонентів захисних рецептур можуть бути використані такі речовини, як фізостигмін, галантамін, піридостигмін, аміностігмін та ін Найбільшою активністю володіють речовини, здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Малюнок 6. Структура оборотних інгібіторів холінестерази
Прірідоксін. При тяжкому гострому отруєнні гідразину і його похідними в тканинах різко знижується вміст піридоксальфосфат. В основі ефекту лежить здатність гідразину вступати у взаємодію з альдегідної групою піридоксаля з утворенням пірідоксальгілразона (малюнок 7).

Малюнок 7. Схема взаємодії піридоксаля з гідразину
Пірідоксальгідразон є конкурентним інгібітором пірідоксалькінази, фармента, активує процес фосфорилювання піридоксаля. Піридоксальфосфат - кофактор більше 20 ензимів, активність яких, при інтоксикації гідразину, також істотно знижується. Серед них трансамінази, декарбоксилази амінокислот, аміноксідази та ін Особливо страждає обмін ГАМК - гальмівного нейромедіатора ЦНС. Піридоксин - антагоніст гідразину у дії на організм. При введенні в організм отруєного з лікувальною метою, ця речовина, перетворюючись на піридоксаль, може витісняти пірідоксальгідразон із зв'язку з пірідоксалькіназой, відновлюючи її активність. У результаті нормалізується вміст піридоксальфосфат в тканинах, усуваються багато несприятливі ефекти гідразину, зокрема судомний синдром.
Метиленовий синій. Ще одним прикладом біохімічного антагоніста є метиленовий синій, що використовується при інтоксикаціях метгемоглобінообразователямі. Цей препарат при внутрішньовенному введенні у формі 1% розчину збільшує активність НАДН-залежних метгемоглобінредуктаз і, тим самим, сприяє зниженню рівня метгемоглобіну в крові отруєних. Необхідно пам'ятати, що при введенні в надлишку метиленовий синій сам може стати причиною метгемоглобінообразованія.
2.1.3. Фізіологічний антагонізм.
Механізм дії багатьох токсикантів пов'язаний зі здатністю порушувати проведення нервових імпульсів у центральних і периферичних синапсах (див. розділи "Механізм дії", "Нейротоксичність"). Зрештою, не дивлячись на особливості дії, це виявляється або перезбудженням або блокадою постсинаптичних рецепторів, стійкою гіперполяризацію або деполяризації постсинаптичних мембран, посиленням або придушенням сприйняття іннервіруемимі структурами регулюючого сигналу. Речовини, що роблять на синапси, функція яких порушується токсикантів, протилежне токсиканти дію, можна віднести до числа антидотів з фізіологічним антагонізмом. Ці препарати не вступають з отрутою в хімічну взаємодію, не витісняють його з зв'язку з ферментами. В основі антідотного ефекту лежать: безпосередня дія на постсинаптичні рецептори або зміна швидкості обігу нейромедіатора в синапсі (ацетилхоліну, ГАМК, серотоніну і т.д.).
Вперше можливість використовувати протиотрути з таким механізмом дії була встановлена Шмідебергом і Коппе (1869), який виділив з мухомора мускарин і показали, що ефекти алкалоїду протилежні, що викликається в організмі атропіном і, що атропін попереджає і усуває симптоми мускаринові отруєння. Пізніше стало відомо, що атропін послаблює токсичні ефекти, які викликаються також пілокарпіну і фізостигмін, а останній, у свою чергу, може послабити ефекти, викликані токсичними дозами атропіну. Ці відкриття послужили підставою для становлення вчення про "фізіологічному антагонізмі отрут" і "фізіологічних протиотрута". Зрозуміло, що специфічність фізіологічних антидотів нижче, ніж у речовин з хімічних і біохімічних антагонізмом. Практично будь-яке з'єднання, що збуджує проведення нервового імпульсу в синапсі, буде ефективно в тій чи іншій мірі при інтоксикаціях речовинами, що пригнічують проведення імпульсу, і навпаки. Так, холінолітики виявляються досить ефективними при отруєнні більшістю холіноміметіки, а холіноміметіки, у свою чергу, можуть бути використані при отруєннях антихолінергічними токсикантами. При цьому твердо встановлено: вираженість спостережуваного антагонізму конкретної пари токсиканти і "протиотрути" коливається в широких межах від дуже значною, до мінімальної. Антагонізм ніколи не бувають повним. Це обумовлено:
- Гетерогенність синаптичних рецепторів, на які впливають токсиканти і протиотруту;
- Неоднаковим спорідненістю і внутрішньої активністю речовин по відношенню до різних субпопуляцій рецепторів;
- Відмінностями в доступності синапсів (центральних та периферичних) для токсикантів і протиотрут;
- Особливостями токсико-та фармакокінетики речовин.
Чим більше у просторі та часі збігається дію токсиканти і антидоту на біосистеми, тим виражено антагонізм між ними.
Як фізіологічних антидотів в даний час використовують (малюнок 8):
- Атропін та інші холінолітики при отруєннях фосфорорганічними сполуками (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман тощо) і карбаматів (прозерин, байгон, діоксакарб та ін);
- Галантамін, прірідостігмін, аміностігмін (оборотні інгібітори Хе) при отруєннях атропіном, скополамин, BZ, дітраном та іншими речовинами з холіноблокуючу активністю (у тому числі тріціклічесмкімі антидепресантами і деякими нейролептиками);
- Бензодіазепіни, барбітурати при інтоксикаціях ГАМК-літікамі (бікукуллін, норборнан, біціклофосфати, пікротоксінін та ін);
- Флюмазеніл (антагоніст ГАМК-бензодіазепінових рецепторів) при інтоксикаціях бензодіазепінами;
- Налоксон (конкурентний антагоніст опіоїдних