Біологія пухлинних клітин

Ю. М. Васильєв

антисоціальні клітки

Наш організм - федерація з величезної кількості клітин, кожна з яких - теж організм, що живе своїм складним життям, але при цьому весь час взаємодіючий з усіма іншими клітинами федерації, адекватно реагує на їх сигнали і, в свою чергу, посилає їм свої сигнали. Завдяки такому складному соціальному поведінці кожної клітини багато мільярдів і трильйони клітин допомагають один одному, чітко виконують кожна свої функції, займають кожна відведений їй певну місце (територію) в організмі, розмножуються тільки, коли це необхідно, і в підсумку з'єднуються в єдине ціле - багатоклітинний організм.

Однак, іноді в організмі з'являються клітини, у яких змінено соціальну поведінку: клітини, які в тій чи іншій мірі стають "глухими" до сигналів інших клітин організму, клітини які розмножуються незалежно від сигналів, що посилаються цими клітинами і проникають на територію, зайняту іншими тканинами. Ці зміни окремих клітин спадкові: свою здатність до асоціальної поведінки такі клітини передають при діленні своїм нащадкам у нескінченному ряді клітинних поколінь. Такі спадкові зміни окремих клітин організму є результатом виникнення порушень, мутацій в їх ДНК-речовині, що кодує структуру білків цієї клітини. При утворенні таких клітин мутують саме ті ділянки ДНК (геному), які кодують білки, що відповідають за структуру білків, що беруть участь в прийомі і сприйнятті сигналів від інших клітин. З однієї мутантної клітини в результаті її безконтрольного розмноження утворюється ціла колонія клітин, так званий клон. Всі доброякісні і злоякісні пухлини (новоутворення) представляють собою клонального колонії таких змінених клітин. Інакше кажучи, клітини, поведінка яких стало асоціальним в результаті мутації відповідних генів - основа всіх пухлинних захворювань. Вивчення сутності таких змін виявилося вельми важливим не тільки для практичної медицини, але і для теоретичної біології: завдяки цим дослідженням зіпсованих клітин ми почали за останні роки розуміти суть тих процесів, які відповідальні за соціальну поведінку нормальних клітин, почали розуміти молекулярну природу реакції клітин на зовнішні для них сигнали інших клітин. Як це часто буває в біології, дослідження ушкоджень допомогли з'ясувати природу того, що псується, природу відповідних нормальних процесів. Тут ми розглянемо дуже коротко результати цих досліджень.

Клітка сприймає сигнальні молекули і реагує на них

Сигнали, посилають клітини від інших клітин, звичайно являють собою спеціальні молекули, що виділяються такий клітиною в міжклітинні середовища: якщо клітини знаходяться в організмі, то в кров, лімфу, тканинну рідину, а якщо клітини пересаджені в культуру, то в середу цієї культури. Такі плаваючі молекули можуть прикріпитися зовні до інших молекул-рецепторів, розташованим в клітинній мембрані і змінити їх стан, активувати ці рецептори. У свою чергу, внутрішня частина активованого рецептора, розташована в цитоплазмі клітини під мембраною, активує перший молекулу-посередник, та - наступну молекулу і так далі до тих пір, поки, в кінці такого ланцюга, не будуть активовані молекули-Ефектори, що включають процеси, що змінюють загальний стан клітини, наприклад, що включають процеси росту і підготовки до поділу. В організмі завжди має місце поділ клітин: виділяє певну сигнальну молекулу клітини одного типу, а мають рецептори до цієї молекулі і тому здатні активуватися нею - клітини іншого типу. Типовими сигнальними молекулами є гормони. Наприклад, клітини передньої частки гіпофіза виділяють у кров тиреотропний гормон, а чутливі до нього клітини щитовидної залози, що мають специфічні рецептори. Інший приклад: при пораненні якого-небудь органу в рану ллється кров і певні клітини такої крові, тромбоцити, виділяють в середу спеціальний білок, званий тромбоцитарний фактором росту (ТФР). Рецептори ТФР є на фібробластах - клітинах, що оточує рану сполучної тканини. Активовані ТФР фібробласти мігрують в рану і діляться, утворюючи врешті-решт рубцеву тканина; при цьому місцеве накопичення ТФР припиняється і тому закінчується і стимуляція розмноження фібробластів. Як видно з цих прикладів, поділ клітин, що виділяють сигнальні молекули і мають рецептори до цих молекул, є основою специфічності та обмеженості в часі і в просторі реакцій на ці молекули.

Множинність сигнальних молекул (гормонів, факторів росту та інших) визначає величезну різноманіття взаємодій між клітинами в організмі. Один з механізмів освіти пухлинної клітини - мутація, яка призводить до того, що сигнальну молекулу будуть виробляти і виділяти ті ж клітини, які мають рецептори до цій молекулі. Наприклад, мутований фібробласт починає виробляти ТФР. Очевидно, такі клітини починають розмножуватися без стимуляції ззовні, вони стимулюють самі себе власним ТФР і, в підсумку, утворюють пухлина. До появи пухлинних клонів можуть призводити також мутації інших генів, що кодують білки ланцюга сигнал - рецептор - посередники - Ефектори. Коли один з цих генів мутує і структура відповідного білка порушується таким чином, що цей білок виявляється постійно активованим без активації попередніми білками, то клітина буде отримувати помилковий сигнал до розмноження, зростатиме і ділитися, без зв'язування зовнішньої сигнальної молекули (дійсного сигналу). Очевидно, такий розподіл мутантної клітини буде безперервним, безконтрольним, тобто клітина утворює пухлинний клон. Такі мутантні гени назвали онкогенами, а їхні попередники - нормальні гени, які кодують білки, що беруть участь у сприйнятті і проведення сигналів - протоонкогенів.

Системи, сприймають сигнали, що можуть контролювати та інші форми діяльності клітини, наприклад, викликати її рух, переміщення на нове місце. Наприклад, як уже говорилося, в рані ТФР з тромбоцитів крові, зв'язавшись з рецепторами фібробластів, може викликати їх хіміотаксіс, тобто спрямований рух в рану. У цій реакції, мабуть, кінцевим ефекторів є молекули цитоскелету - Білка типу актину, що активуються через ланцюг молекул-посередників. Складання цих молекул в спеціальні нитки викликає на поверхні клітини випинання особливих тимчасових виростів - псевдоподии, за допомогою яких клітина рухається. У пухлинної клітини помилкова активація тих самих молекул мутантними білками -- продуктами онкогенів - призводить до патологічної рухливості, яка може бути однією з причин переміщення таких клітин в сусідні тканини (інвазія) та в інші органи (метастазування).

Таким чином, вивчення генетичних механізмів утворення різних пухлин призвело до розшифровці невідомої раніше складної системи, яка в клітці відповідальна за сприйняття зовнішніх сигналів, які контролюють розмноження і рух цих клітин.

Зараз виявлено вже кілька десятків протоонкогенів, що кодують молекули сигналів, рецепторів, посередників і ефекторів різних типів.

Пухлинні клітини забезпечують собі харчування, індукуючи зростання судин

Пухлинні клітини перестають реагувати на нормальні сигнальні молекули і, разом з тим, багато хто з них самі починають виробляти і виділяти спеціальні сигнальні молекули, спеціальні фактори росту. Йдеться насамперед про білки, що викликають ріст кровоносних судин, так званих ангіогенних факторах. Адже пухлинних клітин, як і всім клітинам організму, потрібна їжа, живильні речовини (цукру, амінокислоти і т.д.) і кисень для дихання. Нормальні клітини отримують все це з крові через кровоносні капіляри, які є в кожній тканини. Пухлинні клітини постійно діляться, їх кількість збільшується, і ясно, що кровопостачання пухлини теж має весь час збільшуватися, інакше ріст пухлини зупиниться і клітини її почнуть гинути від голоду та нестачі кисню. Однак, цього зазвичай не відбувається, тому що пухлинні клітини починають виділяти в навколишнє їх тканину різні ангіогенние білки, наприклад, фактор росту судинного ендотелію, білок, рецептори до якого є на мембрані ендотеліальних клітин, які вистилають просвіт кровоносних капілярів. Під впливом цієї та інших сигнальних молекул клітини капілярів починають розмножуватися і утворювати нові капіляри. Ці капіляри вростають в пухлинний вузол і забезпечують його клітини харчуванням і киснем. Зрозуміло, виділення ангіогенних факторів і індукція зростання судин можуть мати місце і при нормальних процесах, наприклад, в ході розвитку органів у ембріона або при регенерації цих органів після ушкодження. Пухлинні клітини набувають здатності використовувати цю нормальну реакцію для "злочинних" цілей - для забезпечення свого шкідливого для організму розмноження.

Білок - сторож геному

За Останніми роками дослідження процесів перетворення нормальних клітин у пухлинні призвели до ще одного чудового і несподіваного результату: в нормальній клітині була виявлена система взаємодіючих білків, яку можна назвати "системою охорони геному". Ця система оберігає клітину і організм від мутацій у геномі. Головну роль у цій системі грає білок, званий р53. Якщо геном нормальної клітини, її ДНК, чим-небудь пошкоджений, наприклад рентгеновие або ультрафіолетові промені викликали розриви у ланцюга ДНК, то в клітці з якого-то не повністю ще чіткого механізму різко збільшується кількість білка р53. Цей білок гальмує всі реакції підготовки до поділу, викликані сигнальними молекулами, наприклад, факторами росту, і, перш за все, процеси копіювання ДНК, необхідні для того, щоб передати при розподілі дві копії всього генома дочірнім клітинам. Під впливом р53 клітина перемикається на ремонт ушкоджень ДНК. Розриви в ДНК починають зашивати спеціальними ферментами. Якщо через деякий час нормальна структура ДНК відновлюється, розриви в ДНК зникають, то кількість р53 у клітці знову знижується до нормального рівня, гальмування зростання припиняється і клітина знову включає програму підготовки до поділу. Якщо, навпаки, пошкодження геному виявилися занадто важкими і не можуть бути виправлені за розумний термін, то все той же білок р53 включає іншу ланцюг реакцій - ланцюг, що веде до так званої програмований смерті або апоптозу (від грецького слова, що позначає опадання пелюсток з квітки або листя з дерева). Апоптоз - процес, при якому в клітці настає серія деструктивних змін ядра, мітохондрій і інших основних компонентів, що призводить до загибелі цієї клітини. Реакції апоптозу використовуються в нормальному розвитку, щоб прибрати клітини, що стали непотрібними. Прикладом може служити апоптоз клітин хвоста пуголовка, що призводить до зникнення цього хвоста при перетворенні пуголовка в жабеняти. Апоптоз, включається р53 у пошкодженій клітині, призводить до загибелі цієї клітини, до звільнення тканини від клітини із зіпсованим геномом. Очевидно, зіпсований геном, передаючись нащадкам, міг би призвести до важких наслідків для тканини і організму, особливо, якщо б були б пошкоджені ділянки ДНК, де локалізуються протоонкогени; перетворення їх на онкогени могло б викликати пухлинні трансформації. Апоптоз пошкоджених клітин запобігає цю небезпеку. Цю захисну роль р53 підтверджують дані про рідкісну спадкової хвороби, названої синдромом Лі-Фраумені. У людей з цим синдромом у всіх клітинах організму відсутній ген, що кодує білок р53. Ці люди не мають видимих дефектів, вони ростуть і розвиваються нормально, але у відносно молодому віці (до 40 років) у них розвиваються злоякісні пухлини, причому локалізація цих пухлин може бути будь-якою. Поява цих пухлин є результатом різкого почастішання мутацій, що перетворюють протоонкогени в онкогени в клітинах, позбавлених захисного білка р53. Ген 53 - один з генів, кодують білки, які гальмують поява онкогенних мутацій. Такі гени часто називають антіонкогенамі.

Еволюція пухлин - від поганого до гіршого.

Хто винен?

Зазвичай розвиток пухлинного вузла - результат не однієї мутації, а цілої серії мутацій, призводять до появи в пухлинної клітці все нових і нових онкогенів і інактивації антіонкогенов. Кожна така мутація створює новий, змінений клон, який витісняє з пухлини інші менш змінені клони. У результаті патологічні властивості пухлини (швидкість її зростання, здатність до інвазії і до метастазування) стають все більш і більш вираженими; пухлина стає все більш і більш небезпечною для організму. Так як кожна мутація - випадковий процес, то терміни розвитку і точний характер змін непередбачувані: вони різні для кожної індивідуальної пухлини. Молекулярно-біологічними методами часто вдається виявити більше десятка мутацій онкогенів і антіонкогенов в одній і тій же клітині злоякісної пухлини людини, наприклад, в ракової пухлини легені, віддаленій хірургічно. Клінічно виявився, мабуть, лише цей останній найбільш злий клон. Зростання всіх попередніх клонів з меншою кількістю мутацій, ймовірно, йшов повільніше, викликав менші зміни в організмі і пройшов непоміченим для хворого і лікаря. Така еволюція від нормальної клітини до високо злоякісного клону може тривати у людини кілька десятиліть, саме тому частота злоякісних пухлин різко зростає з віком.

Що викликає мутації, що приводять до появи пухлинних клонів?

Деякі з цих мутацій виникають спонтанно, тобто без видимих причин. Однак, в більшості випадків причиною мутацій є дія на клітини різних мутагенних факторів, що псують геном клітини. До таких факторів належать агенти різної природи: а) деякі віруси, ДНК яких взаємодіє з ДНК клітини і псує її; б) ультрафіолетова і іонізуюча радіація, яка викликає розриви в ДНК і в) так звані канцерогенні речовини, що зв'язуються в організмі з компонентами ДНК і порушують структуру геному.

Серед вірусів найбільшу роль у генезі новоутворень людини грають вірус папіломи, що бере участь в індукції пухлин шийки матки, і вірус гепатиту, бере участь у розвитку пухлин печінки. Ультрафіолетова радіація сонця є головним мутагенним фактором при розвитку пухлин шкіри. Ионизирующая радіація (рентгенови промені, випромінювання радіоактивних ізотопів і т.д.) стає важливим фактором, що індукують пухлини в групах людей, які зазнали опромінення великими дозами цих променів.

Серед канцерогенних речовин для людини найбільш шкідливі деякі з'єднання (поліциклічні ароматичні вуглеводні та інші), що містяться в димі, який утворюється при неповному згоранні вугілля, нафти і продуктів, саме головне, тютюну. Саме ці продукти, потрапляючи в легені, зв'язуючись там з ДНК клітин, які викликають розвиток раку легені. За оцінками фахівців, смертність від раку цього органу, який виник внаслідок куріння, становить близько третини смертності від усіх форм злоякісних пухлин разом узятих. Певну, але багато меншу роль у розвитку раку легені мають аналогічні продукти згоряння, що викидаються в атмосферу міст поганими опалювальними системами і автотранспортом.

Крім зазначених факторів у розвитку пухлин можуть мати значення і мутагенні агенти ще невідомої природи. Наприклад, нещодавно було показано, що розвиток виразки шлунка - наслідок інфекції стінки шлунка особливої бактерією. Давно відомо, що з країв тривало існуючої виразки може розвиватися рак шлунка. Що тут є мутагенним чинником: якісь продукти бактерії або продукти розпаду клітин в стінці виразки? Поки ми цього ще не знаємо.

Що робити?

Як позбавлятися від патологічних антисоціальних клітин, здатних зруйнувати організм? З давнини і до теперішнього часу найбільш ефективні методи, спрямовані на повне винищення кримінального клона: хірургічне видалення всіх хворих клітин, знищення їх дуже великими дозами іонізуючої радіації або хімічних речовин, що руйнують що діляться або готуються до поділу клітини. Такі методи приводять до успіху в дуже багатьох, але далеко не у всіх випадках. Головні труднощі тут втому, що пухлинні клітини відрізняються від нормальних дуже важливими, але лише дуже небагатьма рисами: псуванням декількох регуляторних молекул. Тому підібрати речовини, які вибірково діяли б тільки на пухлинні клітини, не пошкоджуючи нормальних, дуже важко. Тепер, коли ми вже знаємо дуже багато про природу молекул, відповідальних за розвиток пухлини, відкриваються нові шляхи спрямованої дії на пухлинні клітини. Так, можна шукати агенти, вибірково інактивуючої продукти мутантних онкогенів, можна шукати шляхи введення в геном пухлинних клітин нормальних антіонкогенов натомість інактивованих мутаціями, можна також шукати інгібітори освіти судин, вростають в пухлину і т.д. Пошуки таких принципово нових методів впливу на пухлину ведуться у дуже багатьох лабораторіях світу і можна сподіватися на успіхи в найближчому майбутньому. Проте, вже сьогодні в наших силах різко зменшити ймовірність виникнення пухлини у кожного з нас, зменшивши вплив на наші клітини мутагенів, що викликають розвиток пухлин, і, перш за все, самого поширеного з них - тютюнового диму. Тут не потрібно постанов державних органів або тривалої боротьби за очищення навколишнього середовища. Потрібно тільки індивідуальне рішення кожного врятувати геном своїх клітин.

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.eunnet.net/