Новий розділ біології

Ал Бухбиндер

Останні дослідження вносять витверезний ноту в охопила світ ейфорію, пов'язану з розшифровкою людського геному. Схоже, що хоча спадкова інформація дійсно передається за допомогою генів і саме вони відіграють головну роль в еволюції видів, не всі будову організму закодовано в молекулах ДНК. Величезну роль у формуванні життя грають, наприклад, цукру.

Ми звикли думати, що цукор потрібен для солодощі - чаю, кави, тістечок. Але вчені знають, що прості цукри можуть з'єднуватися в гігантські молекули, що іменуються складними цукрами, що конкурують з ДНК і протеїнами в своїх розмірах і складності. До недавнього часу біологи вважали, що живі організми використовують цукру як найдешевше джерело енергії (у вигляді глікогену) для побудови клітинних стінок (у формі целюлози) або в якості такої собі "декорації" на поверхні клітин. Але зараз з'ясовується, що ця "декорація" значно важливіше, ніж цукрова глазур, яка прикрашає тістечко.

Дослідження показали, що цукру, що покривають поверхню клітин або приєднані до великих біологічно активних молекул (як, наприклад, гепарин до чинника зростання), беруть участь майже у всіх аспектах біологічних процесів.

Це - Впізнання патогенів, згортання крові, регулювання тривалості життя гормонів в крові, проникнення сперми в яйцеклітину, управління ембріональних розвитком. Вони діють так само, як сигнальні "прапорці", що керують рухом клітин і білків в тілі.

Біологи тільки починають осягати дію цих цукрів, але вже стикаються з необхідністю переглянути усталені погляди на те, як "працює" життя. Так, Геральд Хард, біохімік з американського університету Джонса Гопкінса в Балтіморі, заявляє, що "новому напрямку належить майбутнє. Ми не зможемо зрозуміти імунологію, нейрологія, біологію розвитку або хвороби, поки не здобудемо глікобіологіей. Вона знаходиться зараз на передньому краї розвитку біохімії, на тому рівні пізнання, де ДНК знаходилася в 1950 році ".

Значення, яке біологи додають цукру, підкреслюється назвою, що вони присвоїли цій групі сполук, - Глік. Подібно до того, як слово "геном" стосовно до живого організму означає весь набір його генів, а "Протеом" -- весь набір його білків, так "Глік" означає поєднання всіх вироблених організмом (або окремої її клітиною) цукрів. При цьому Глік однієї клітини під багато тисяч разів складніше як геному, так і протеома. Почати хоча б з того, що базові будівельні "цеглинки" глікома у багато разів більшим і різноманітніше чотирьох букв алфавіту ДНК і двох десятків амінокислот, що утворюють білки.

Складні молекули цукрів, що сприяють "роботі" життя, будуються з простих цукрових молекул - моносахаридів (до них відносяться глюкоза і близько десяти інших з'єднань). Два кільця моносахаридів можуть, з'єднавшись, утворити дисахариди, інший базовий блок для складних цукрів. При цьому два моносахариду можуть з'єднатися під різними просторовими кутами, утворюючи різні молекули. Але особливо складні і різноманітні з'єднання виникають, коли моносахариди і дисахариди з'єднуються разом, утворюючи полісахариди, які, у свою чергу, формують гігантські структури складних цукрів. Ці масивні молекули, які можуть складатися з двохсот і більше складових одиниць, являють собою не тільки довгі ланцюги, але і складно розгалужені структури, декоруючі поверхню клітини, як ліс цукрового філіграні. Саме тривимірна форма цих цукрів є ключем до таких їхніх функцій, як ідентифікація клітини.

Важко вообразімая складність з'єднань складних цукрів служить однією з причин, за якими вченим складно в розумінні структур і функцій складних цукрів. Наприклад, конфігурація цукру самоглікан, що складається всього з шести базових одиниць, має до 12 мільярдів можливих варіантів. При цьому дослідники поки що навіть не уявляють, які з цих можливостей насправді використовує природа.

І лише в міру недавніх відкриттів у генетиці стає все більш очевидною важлива роль цукрів. Хоча самі гени не кодують цукру, як вони кодують білки, але вони кодують ті ферменти, які організм використовує для виробництва цукрів. Саме вивчення цих ферментів відкрило вченим очі на ту життєво важливу роль, яку відіграють цукру в природі. Кардинальний переворот стався наприкінці 1980-х років, коли вперше був ізольований ген глікозіл-трансферази, ферменту, додає цукру до жирів і білків (цей процес називається глікозілаціей). У 1994 року група вчених в лабораторії Каліфорнійського університету в Сан-Дієго виявила, що у мишачого зародка, у якого був дезактивувати одна з таких ферментів, розвинулося безформне серце, і зародок помер до народження. В той же лабораторії знайшли, що інша мутація в глікозіл-ферменті викликає у миші аутоімунних хвороб, що нагадує вівчак у людей, коли імунні клітини атакують багато хто з власних тканин.

І це відноситься не тільки до мишей. У людей, у яких відсутній ключовий цукор на білку трансферину, що доставляє залізо в клітини, виникає безліч проблем, включаючи запізніле розумовий та фізичний розвиток, ниркову недостатність і ненормальний вигляд шкірного покриву. Дослідники припускають, що патологія може виникнути в результаті неправильного приєднання цукрових ланцюгів до білків. Починаючи з середини 1990-х років, тринадцять різних генетичних порушень були визначені як вроджені порушення в глікозілаціі.

Але ще більш поширені хвороби виявляються пов'язаними з цукрами. Так, усі люди на ревматоїдний артрит мають дефект у ферменті, прикріплюють цукор галактозу до антитілу. Відсутність цукрів у білках на поверхні клітини викликає деякі форми м'язової дистрофії. Група шведських вчених ідентифікувала цукровий рецептор, що дозволяє бактерії Helicobacter pylory впроваджуватися в слизову оболонку шлунка, викликаючи виразку і рак.

Дослідження послідовності людських генів у геномі теж підтверджують думку про ключову ролі цукрів. Велика кількість наших генів кодує ферменти, пов'язані з глікозілаціей. На даний момент ідентифіковані вже кілька сот таких генів.

Весь цей докорінно змінився останнім часом підхід до цукру та їх ролі у функціонуванні організму переконав Американський національний інститут здоров'я виділити 34 мільйони доларів на п'ять років Консорціуму функціональних глікомов - інтернаціональної міждисциплінарної групи з вивчення біології цукру в живих клітинах.

Звичайно, ця хвиля інтересу до цукру підтримується застосуванням нових засобів для їх вивчення. Так, нещодавно, як повідомили вчені Массачусетського технологічного інституту, об'єднання методів мас-спектрограф з удосконаленим комп'ютерним аналізом дозволило Сасісекарану і Венкатараману знайти фермент, що відноситься до антикоагулянтів гепарину, який виявився важливим регулятором росту клітин. Досліди на мишах продемонстрували здатність цієї речовини уповільнювати ріст пухлин і запобігати поширення раку. Тепер воно перевіряється в якості потенційного лікарського засобу.

Дослідження потенційних можливостей біологічної активності цукрів стимулюється новими хімічними способами синтезування їх молекул. До недавнього часу єдиним джерелом таких цукрів були рослини чи тварини тканини, вилучення цукру з яких, з огляду на невелику кількість таких молекул, представляє великі труднощі. У цьому році в тому ж Массачусетському технологічному інституті винайдений автоматизований сінтесайзер, здатний побудувати ланцюга і гілки цукру з дванадцяти основних одиниць в сто разів швидше, ніж це було можливо раніше.

Ця можливість вже використовується в пошуках нової вакцини проти малярійного паразита шляхом підготовки організму до нейтралізації виділяється паразитом токсину до того, як він зруйнує червоні кров'яні клітини. На малярійної токсини був знайдений особливий цукор. Учені побудували за допомогою сінтесайзера цукор, майже ідентичний цього, в надії, що він викличе потрібний імунну відповідь. Досліди на мишах вже показали, що після вливання такого цукру до 75 відсотків мишей подолали смертоносну дію токсину, що виділяється паразитом, в порівнянні з неповними 9-ма відсотками серед неіммунізірованной групи.

Інші дослідники займаються роллю цукрів у бактерій, вірусів та інших патогенів. Так, вірус інфлюенци використовує фермент, іменований глікосідаза, щоб звільняти новонароджені віруси з цукрового покриття клітини. Випробувані недавно ліки успішно скоротило напад хвороби шляхом блокування цього ферменту, що зупиняло поширення вірусів від клітини до клітини.

Дослідники вивчають також цукрові сполуки, що міняють здатність бактерії відчувати їжу в своєму оточенні, яка стимулює її розмноження і зростання. Завдання вчених - знайти "обманку", яка не дасть бактерії "відчути" їжу, і цим не дати їй можливості викликати хворобу.

Отримання структур і послідовностей окремих цукрів - це лише половина справи на шляху до створення ліків на основі цукрів. Адже в організмі цукру існують у вигляді сполучень декількох різних форм. Так, до одного білку можуть бути приєднані десять злегка відмінних один від одного цукрів, і майже неможливо розділити їх, використовуючи стандартну техніку.

Інакше кажучи, кожна клітина в організмі може представити на своїй поверхні сімейство цукрів зі спорідненими, але злегка різними членами. Більш того, певний клітинний Глік може перебувати в стані постійних змін. Клітини можуть дещо змінювати своє цукрове покриття, висуваючи на поверхню інші молекули, як реакція, скажімо, на патогени або інші зміни навколишнього їхнього середовища.

Щоб зрозуміти цей процес, біологи повинні вивчити, як клітини виробляють і модифікують свої цукру. На даний момент їм відомо про це зовсім небагато. Для цукрів немає такого простого рецепту виготовлення, як для, наприклад, білків. Сахара виробляються на кілька таємничої лінії для збору ферментів в апараті Гольджі, особливої внутрішньоклітинної фабриці, де до вже синтезованого білку додаються фінальні "цукрові штрихи". Щоб ще більше ускладнити картину, різні види ферментів використовуються для виробництва різних видів цукрів: ті, які додають цукру до міжклітинним перегородок, відмінні від тих, які додають цукру до білків, що покриває клітини.

Ця витонченість роботи цукрів може, однак, бути корисною для медицини, дозволяючи лише підсилювати і послаблювати певні аспекти в поведінці клітини, а не просто включати або вимикати її.

В світлі приголомшливого успіху генетики спокусливо вірити, що глікоміка буде мати одно драматичний успіх в біології. Можливо, але шлях до цього успіху ще далекий і обіцяє бути повний вибоїв і вибоїн. Навіть ентузіасти намагаються зберігати скептицизм з приводу розшифровки повного глікома клітини або організму. Деякі навіть вважають, що це відбудеться не в "нашу каденцію". Але, як відомо, "Навіть шлях у десять тисяч лі починається з першого кроку".

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://wsyachina.narod.ru/