Антибіотики в сільському господарстві

Відкриття сульфаніламідних препаратів і застосування їх в медичнійпрактиці склали відому епоху в хіміотерапії багатьох інфекційнихзахворювань, у тому числі сепсису, менінгіту, пневмонії, бешиховогозапалення, гонореї і деяких інших.

Однак найбільший інтерес для медицини представили різнібіологічно активні речовини, отримані Біосинтетичними шляхом, тобтосполуки, що утворюються в процесі життєдіяльності різноманітнихорганізмів.

Наприкінці XIX століття російські вчені В. А. Манассеін і А. Г. Полотебновпоказали, що гриби з роду Penicillium здатні затримувати в умовах invivo розвиток збудників ряду шкірних захворювань людини.

І. І. Мечников в 1894 році звернув увагу на можливістьвикористання деяких сапрофітних бактерій у боротьбі з патогеннимимікроорганізмами.

У 1896 році Гозіо з культуральної рідини Penicillium виділивкристалічна з'єднання - мікофеноловую кислоту, переважна зростаннябактерій сибірської виразки.

Еммеріх і Лоу в 1899 році повідомили про антибіотичних речовин,утворюється Pseudomonas pyocyanea, вони назвали його піоціаназой; препаратвикористовувався як лікувальний чинник як місцевий антисептик.

У 1910-1913 роках Black O. і Alsberg U. виділили з гриба роду
Penicillium пеніціловую кислоту, що мала антимікробними властивостями.

На жаль, ці та деякі інші спостереження і відкриття не отрималив той час подальшого розвитку, але вони зробили величезний позитивнийвплив на пізніші дослідження в галузі вивчення біологічноактивних продуктів життєдіяльності організмів.

У 1929 році Олександром Флемінгом був відкритий новий препаратпеніцилін, що тільки лише в 1940 році вдалося виділити вкристалічному вигляді. Це нове і досить ефективне хіміотерапевтичнеречовину було отримано в результаті життєдіяльності мікроорганізму, тоє Біосинтетичними шляхом.

Застосування пеніциліну в боротьбі з різними інфекційнимизахворюваннями та запальними процесами стало потужним стимулом дляпошуку нових, ще більш ефективних антибіотичних речовин, що утворюютьсярізними групами мікроорганізмів (бактеріями, актиноміцетів), нижчимирослинами (дріжджами, водоростями, цвілевими грибами, вищими грибами),вищими рослинами і тваринами організмами.

Наполегливі пошуки продуцентів нових антибіотиків увінчалисяблискучими успіхами.

Так, якщо простежити за динамікою зростання числа описуванихантибіотиків, то можна помітити таку закономірність.

У 1896 році Гозіо виділив мікофеноловую кислоту, в 1899 році Еммеріх і
Лоу описали піоціаназу. У 1937 році Вельш описав перший антибіотикактіноміцетного походження актиноміцин, в 1939 році Красильникова і
Кореняко був отриманий лінцетін і Дюбо-тіротріцін. Таким чином, на моментодержання пеніциліну в очищеному вигляді (1940) вже було відомо 5антибіотичних речовин. Після цього число антибіотиків росло дужешвидкими темпами:
Рік | Число антибіотиків | Рік | Число антибіотиків | | 1856
1899
1937
1939
1940
1945 | 1
2
3
5
6
32 | 1949
1953
1964
1968Нині | 150
450
> 1600
> 2000близько 3000 | |

З близько 3 000 антибіотиків, відомих на цей час, лишеприблизно сто знаходять застосування у медичній практиці: при лікуваннізапальних процесів (пневмонія, перитоніт, фурункульоз), різних формтуберкульозу, при боротьбі з багатьма інфекційними захворюваннями,раніше вважалися невиліковними або важко виліковними і т.д. Застосуванняцих сполук призвело до різкого зниження смертності при такихзахворюваннях, як крупозне запалення легень, сепсис, різні формименінгіту та ін

Більшість описаних антибіотиків не знаходить застосування у медичнійпрактиці через їх токсичності, інактивації в організмі хворого або іншихпричин.

Роботи з вишукування антибіотичних речовин нового покоління,ефективних при лікуванні вірусних і ракових захворювань, боротьба з якимиє однією з найважливіших проблем сучасності, тривають знеослабленной енергією.

Останні 15-20 років щорічно різних питань, пов'язаних з вивченнямантибіотиків, присвячується більше п'яти тисяч робіт.

Відкриття та вивчення властивостей нового антибіотика, який застосовується вмедичній практиці, - це величезна праця вчених різних напрямків
(мікробіологів, біохіміків, генетиків, хіміків, технологів, фармакологів,лікарів тощо).

За підрахунками деяких американських вчених над відкриттям лише одноготакого антибіотика широкого спектра 55 вчених безперервно працювали 2,5 роки.
Вони обстежили понад 100 тисяч зразків грунту, витратили на це більше
4 млн доларів.

Італійської фармацевтичної компанії "лєпєт" для виробництванового протитуберкульозного антибіотика треба було одинадцять роківнауково-дослідних робіт, які обійшлися в кілька мільйонівдоларів.

Які ж основні причини такого швидкого зростання числа антибіотиків,того, що відбувається за останні 20-25 років, не дивлячись на величезні фінансовівитрати і необхідність залучення великої кількості дослідників?

Серед них можна назвати наступні:
1. Багато антибіотичні речовини - незамінні лікувальні препарати. Вони широко застосовуються при лікуванні великої кількості інфекційних захворювань, які раніше, до відкриття антибіотиків, вважалися невиліковними або супроводжувалися високим летальним результатом. До них слід віднести деякі форми туберкульозу, чуму, азіатську холеру, черевний тиф, бруцельоз, пневмонію, різні септичні процеси.
2. Антибіотики - дуже корисні речовини в сільському господарстві, перш за все як лікувальні препарати у тваринництві, птахівництві, бджільництві і рослинництві, а окремі антибіотичні речовини - і як стимулятори росту тварин.
3. При широкому застосуванні антибіотиків в якості лікарських препаратів відбувається швидке накопичення резистентних до цих сполук форм мікроорганізмів. Проблема резистентності мікроорганізмів ставить завдання заміни одних антибіотиків іншими, тобто пошуку все нових і нових антибіотичних речовин.
4. Деякі з антибіотиків з успіхом застосовуються в харчовій та консервної промисловості в якості консервантів швидкопсувних продуктів (свіжої риби, м'яса, сиру, різних овочів).
5. Антибіотичні речовини - нові, раніше невідомі за хімічною будовою з'єднання - представляють величезний інтерес для фахівців у галузі хімії природних сполук. Вивчення структури цих речовин, а також синтез деяких з них сприяли бурхливому розвитку зазначеного напрямку в хімії, а отже, і самої науки про антибіотики.

Досить вказати, що до теперішнього часу синтезовані такі антибіотики, як пеніциліни, хлорамфенікол , тетрациклін та ін
6. Антибіотики знайшли широке застосування в наукових дослідженнях в якості речовин, які використовуються при вивченні окремих сторін метаболізму організмів, розшифровки тонких молекулярних механізмів біосинтезу білка, механізму функціонування мембран та інших біохімічних перетворень як специфічні інгібітори певних реакцій. Наприклад, одні антибіотики специфічно інгібують окремі етапи синтезу білка на рибосомах

(хлорамфенікол, пуроміцін, тетрациклін), інші - синтез на різних рівнях нуклеїнових кислот (саркоміцін пригнічує активність полімерази; актиноміцин блеоміцином, рубоміцін та інші порушують функцію ДНК ; і т.д.), третій - утворення клітинних стінок (пеніциліни) і т.д.
7. Вивчення шляхів утворення антибіотиків сприяє глибокому проникненню у механізми синтетичної діяльності продуцентів цих біологічно активних сполук, розкриття основних етапів їх метаболізму.

Таким чином, всі ці фактори сприяли і продовжуютьсприяти тому, що до проблеми антибіотиків привернуто увагувеличезних груп вчених різних напрямків: мікробіологів, мікологів,біохіміків, хіміків, генетиків, цитологів, фармацевтів, лікарів, технологіві т.д. вивчення антибіотиків - це типовий приклад комплексного підходу допроблеми, що само по собі сприяло прогресу в дослідженні цихбіологічно активних сполук.

5. Біологічна роль антибіотиків у природі.

Результати, отримані в лабораторних умовах не можна безпосередньопереносити на явища, що мають місце в природних місцях перебуванняорганізмів, як зазначав Новогрудский (1948), явища мікробного антагонізмув грунті протікають своєрідно, іноді значно відрізняючись від антагонізмутих самих мікробів на штучних живильних засобів. Це положення маєособливо важливе значення при розгляді питання в біологічній роліантибіотиків, тобто про ту роль цих речовин, яку вони відіграють у природнихмісцях перебування мікроорганізмів, що утворюють їх.

Про біологічної ролі антибіотиків не сущществует єдиного трансформаційних змін. Цеговорить про те. Що обговорюване питання являє собою не простеявище.

Розглянемо дві протилежні точки зору та біологічної роліантибіотиків.

Перша виходить з того, що утворення антибіотиків слідрозглядати як специфічну особливість обміну речовин організмів,виникла і закріплену у них у процесі еволюційного розвитку.
Освіта і виділення антибіотиків в навколишнє середовище за життяорганізмів або після їх відмирання - могутній фактор у боротьбі заіснування видів.

Така точка зору про роль антибіотичних речовин широкопоширена серед провідних російських і закордонних фахівців. Їїпідтримують Імженецкій, Красильников, гауз, Гроссбард, брайєн, Гаррет,
Торнтон та інші вчені.

Біосинтез антибіотиків - спадкова особливість організмів,що виявляється в тому. Що кожен вид (штам) здатний утворювати один абокілька цілком певних, строго специфічних для нього антибіотичнихречовин.

Разом з тим відомо, що однакові антибіотики можуть утворюватисядекількома видами організмів. І це аж ніяк не суперечить думки проспадково закріпленому властивості мікроорганізмів продукуватипевні антибіотичні речовини.

Виявлення потенційної можливості утворювати в процесіжиттєдіяльності антибіотики пов'язано з умовами культивуванняорганізмів. В одних умовах організм утворює антибіотик, в іншихумовах той же організм при гарному росте не буде мати здатністьсинтезувати антибіотичні речовини. Однак такі явища спостерігаються влабораторних умовах культивування досліджуваного організму, в умовахобмеженого або дуже багатого вибору джерел живлення.

Друга точка зору полягає в тому, що антибіотичні речовини,утворені мікроорганізмами, носять випадковий характер, що залежить лише відумов культивування. На думку цих авторів (Ваксман та інші),освіта антибіотиків - це не закріплене властивість організму,що виявляється тільки при розвитку організму в специфічній середовищі і принаявності особливих зовнішніх умов. Тому антибіотики не мають дляпродуцентів пристосовного значення, їх утворення не пов'язано зеволюцією мікроорганізмів. Ця точка зору грунтується на двохположеннях:

1. Не всі мікроорганізми утворюють антибіотичні речовини, що, однак, не заважає їх широкого поширення в природі.

2. Антибіотичні речовини, навіть самі стійкі, досить швидко інактивуються в грунті, в цьому природному середовища існування більшості мікроорганізмів. Тільки при максимальному насиченні грунту антибіотиками можна отримати відповідний біологічний ефект.

Як пишуть Ваксман і Лешевалье (1962), антибіотики є
"лабораторними продуктами, що створюються зростаючими чистими культурамимікроорганізмів в умовах багатої живильними речовинами середовища прихорошої аерації, але вони не виявляються в грунті ".

Отже, на думку названих авторів, слід що антибіотики, утворенімікроорганізмами, носять випадковий характер, що залежить тільки від умовкультивування. Якби це дійсно мало б місце, то ми були бвправі очікувати, що при зміні умов культивування, наприклад, дляпродуцента стрептоміцину, можна було б отримати освіту, наприклад,Хлортетрациклін або пеніциліну. Але ж цього ніколи не буває, як бине змінювалися умови культивування, як би серйозно не змінювався складсередовища для культивування.

Експериментатори вдається шляхом зміни умов культивуванняотримати більший або менший вихід антибіотика, або створити умови, заяких антибіотик взагалі не буде утворюватися. Можна також шляхомзміни умов культивування продуцента досягти переважногобіосинтезу одного з антибіотиків, за умови освіти вивчаютьсяорганізмом декількох антибіотичних речовин, або ж отримати нові формиантибіотиків, але тільки в межах тих з'єднань, які здатнісинтезуватися цим організмом. Але експериментаторові, мабуть, ніколине вдається досягти того, щоб продуцент стрептоміцину Act. Streptomyciniшляхом зміни умов культивування почав утворювати Хлортетрациклінта пеніцилін. Спадкова особливість продуцента стрептоміцину складається вте, що він може утворювати стрептоміцин або грізеін, або іншіантибіотики, властиві даному виду. І тільки їх, але не пеніцилін, неантибіотики тетрациклінової групи, не актиноміцин і не якісь іншіантибіотики.

Освіта антибіотиків не можна вважати випадковим явищем вжиттєдіяльності мікроорганізмів. Цей процес зумовлено певнимхарактером обміну речовин, що виникли і закріпленим в процесі еволюціїорганізму. Однак не можна заперечити того факту, що в окремих випадкахпрояв антагонізму у мікроорганізмів пов'язане з утворенням продуктівобміну, які не є специфічними речовинами їх метаболізму. Такийхарактер має антагонізм у уробактерій, обумовлений виділенням аміакупри використанні сечовини, або антагонізм деяких молочнокислихбактерій, пов'язаний з виділенням ними перекису водню і т.д. Але такіпродукти життєдіяльності мікроорганізмів ми не називаємо антибіотиками.

Ваксман і Лешевалье (1962) вважають, що антибіотики утворюються тількичистими культурами. Однак це положення далеко не обов'язково. Багато видівмікроорганізмів, зокрема актиноміцети, здатні утворюватиантибіотичні речовини тільки в присутності інших організмів
(Макарівська, 1956; Єгоров та ін, 1960; Красильников та Єгорова, 1960).

Ваксман і його послідовники засновують свою концепцію на тому, що невсі мікроорганізми здатні утворювати антибіотики, що, однак, незаважає їм бути широко поширеними в природі.

Освіта антибіотиків - лише одна з форм антагоністичнихвзаємин, що існують у світі мікроорганізмів. У боротьбі запоширення в природі мікроорганізми "використовують" не тільки факторантібіотікообразованія, а й багато інших еволюційно закріпленіособливості, що дають їм перевагу в гострій конкурентній боротьбі з іншимивидами.

Освіта антибіотиків мікроорганізмами при культивуванні їх уумовах лабораторії дійсно, на думку багатьох дослідників,проявляється далеко не у всіх організмів. Так, у ряді робіт відзначається, щовсього лише 40 - 70 відсотків штамів актиноміцетів володіють антибіотичноюактивністю, а інші штами є неактивними.

Однак Єгоров (1956) експериментально показав, що при відповіднихумов культивування все, так звані, неактивні штамиактиноміцетів здатні в тій чи іншій мірі утворювати антибіотичніречовини і в лабораторних умовах.

Макарівська (1956) та Єгоров з співр. (1960) встановили, що продуктижиттєдіяльності деяких мікроорганізмів сприяють проявуантибіотичних властивостей у так званих неактивних штамів актиноміцетів;вони також викликають посилення вже раніше визначених антагоністичнихвластивостей актиноміцетів.

гауз (1968), Davies, Williams (1970) та інші автори, застосовуючи припошуках продуцентів антибіотичних речовин нові тест-організми (наприклад,штами мікробів з дефектом окислення, актиноміцети), а також використовуючиметод вирощування актиноміцетів на середовищах, що містять деякіантибіотики, отримували раніше невідомі антибіотичні речовини з ціннимивластивостями (наприклад, з властивостями антиметаболітів та ін.)

Нарешті, прихильники другої концепції грунтуються на тому, щоантибіотичні речовини в грунті швидко інактивуються, а тому не можутьграти будь-якої біологічної ролі.

Дійсно, багато антибіотиків, штучно внесені в грунт,досить швидко в ній зникають. Відомо також, що багато антибіотиків притих же умовах можуть зберігатися в грунті досить тривалий час (додекількох тижнів).

При розгляді питання про біологічну роль антибіотиків, утворенихмікроорганізмами в природних місцях проживання, особливо в грунті,слід мати на увазі, що в грунті мікроорганізми розселяються НЕ дифузно, аживуть окремими колоніями (Красильников, 1936, 1951; Новогрудский, 1936,
1949).

Суттєве значення набуває факт адсорбції мікроорганізмів іпродуктів їх життєдіяльності, в тому числі й антибіотиків, на частинкахгрунту (Звягінцев, 1973). У природних місцях проживання (грунт)мікроорганізмів відбувається своєрідна іммобілізація клітин і утворюютьсяпродуктів метаболізму (антибіотиків, ферментів, токсинів тощо), що граєвеличезну роль у прояві біологічної активності у мікроорганізмів.

Красильникова було показано, що в тих місцях, де є більшеорганічних залишків, рясніше розвиваються мікроби і утворені ними вогнищамають великі розміри. Зазвичай такий розвиток мікроорганізмів спостерігається впорах між твердими частинками грунту або на частинках грунту.

При розвитку мікробного вогнища, який може складатися зпредставників одного або декількох (не антагоністичних) видів,утворюються продукти життєдіяльності. в тому числі і антибіотичніречовини, які діффундіруя в сусідні пори, можуть грати там важливубіологічну роль.

Отже, антибіотики можуть утворюватися й утворюються при розвиткумікроорганізмів у природних місцях їх проживання (грунт) без внесення тудидодаткових поживних речовин.

утворилися в грунті антибіотики в залежності від їх хімічногобудови здатні зберігатися там певний час і проявляти своюбіологічну дію.

Положення, з яких виходять противники активної біологічної роліантибіотиків. мають серйозні заперечення. Вони не можуть ні в якій міріпохитнути єдино правильний погляд від активної біологічної роліантибіотиків. розвиває нашими мікробіологами і підтриманий поручзарубіжних дослідників, що розглядають освіту антибіотичнихречовин як засіб пристосування, вироблені в процесіеволюційного розвитку організмів.

Зрозуміло, біологічну роль докладно можна з'ясувати лише задетальному вивченні окремих речовин. встановлено, наприклад, що деякіантибіотики виявляються досить шкідливими продуктами життєдіяльності длявласних продуцентів. Так, флавінін, утворений грибом Aspergillusflavipes, пригнічує розвиток власного продуцента в концентрації 1,25мкг/мл, а антибіотик піоціанін відіграє активну роль в окисно -відновному процесі бактерій, що утворюють цю речовину.

Однак будь-яке детальне вивчення біологічної ролі того чи іншогоантибіотика може підтвердити лише висновок про те, що ця речовина не можебути випадковим продуктом обміну, а є результатом метаболізму, що з'явивсяв процесі еволюції продуцента.

III. Загальні відомості про дію антибіотиків.

1. Класифікація антибіотиків.

До теперішнього часу описано близько 3000 антибіотичних речовин.розібратися в такій кількості антибіотиків можливо лише привідповідної класифікації, розподіл їх у певному порядку.

Склалося кілька підходів до класифікації антибіотиків, причому вонивизначаються, головним чином. Професійними інтересами вчених. Так,для біологів, що вивчають організми - продуценти антибіотичних речовин,умови утворення цих сполук і інші, типові для цієї групивчених, проблеми найбільш прийнятною класифікацією антибіотиків будетака, в основу якої покладено принцип біологічного походженняантибіотиків. Для фахівців, що вивчають питання механізмуфізіологічної дії антибіотиків, найбільш зручним принципомкласифікації антибіотичних речовин, природно, будуть ознаки їхбіологічної дії. Для хіміків, що вивчають детальну будову молекулантибіотиків і розробляють шляхи їх хімічного синтезу, прийнятноюкласифікація буде, заснована на хімічному будові антибіотиків і т.д.

I. Класифікація антибіотиків по їх біологічному походженням.

1. Антибіотики, утворені мікроорганізмами, що відносяться до ряду

Eubacteriales.

А. утворені представниками роду Pseudomonas:

Піоціанін - Ps. aeruginsa,

Віскозін - Ps. viscosa

Б. утворені представниками пологів Micrococcus, Streptococcus,
Diplocoooccus, Chromobacterium, Escherichia, Proteus:

Низин - Str. lactis

Діпломіцін - Diplococcus X-5

Продігіозін - Chromobacterium prodigiosum (serratia, marcescens)

Коліформін - E. coli

Протаптіни - Pr. vulgaris.

В. утворені бактеріями роду Bacillus:

граміцидину - Bac. brevis

Субтілін - Bac. subtilis

поліміксини - Bac. polymyxa

Колістатіни - неіндентіфіцірованная Спорова аеробна паличка.

2. Антибіотики, утворені мікроорганізмами, що належать до ряду
Actinomycetales: стрептоміцин - Act. streptomycini, тетрациклін - Act. aureofaciens, Act. rimosus, новобіоцін - Act. spheroides, актиноміцин - Act. antibioticus та ін

3. Антибіотики, утворені недосконалими грибами: пеніцилін - Penic. chrysogenum гризеофульвін - Penic. griseofulnum тріхоцетін - Tricholecium roseum

4. Антибіотики. Утворені грибами, що відносяться до класівбізідіоміцетов і аскоміцети: термофіллін - базідоміцет Lenzites thermophila, лензітін - Lenzites sepiaria, хетомін - Chaetoomium cochloides (аскоміцети).

5. Антибіотики, утворені лишайниками, водоростями і нижчимирослинами: усніновая кислота (біан) - лишайником, хлореллін - Chlorella vulgaris.

6. Антибіотики, утворені вищими рослинами: алміцін - Allium sativum, рафанін - Raphanus sativum фітоалексинів: пізатін в гороху (Pisum sativum), фазеолін вквасолі (Phaseolus vulgaris).

7. Антибіотики тваринного походження: лізоцим, екмолін, круцін (Tripanosoma cruzi), інтерферон.

II. Класифікація антибіотиків по механізму з біологічноїдії.

1. Антибіотики, інгібуючі синтез клітинної стінки (пеніциліни, тацітрацін, ванкоміцин, цефалоспорин, Д-циклосерином).

2. Антибіотики, що порушують функції мембран (альтомііцін, аскозін, граміцидину, кондіцідіни, ністатин, тріхоміцін, ендоміцін та ін.)

3. Антибіотики. Вибірково пригнічують синтез (обмін) нуклеїнових кислот: а) пригнічують синтез РНК (актиноміцин, гризеофульвін, канаміцин, неоміцин, новобіоцін, олівоміцін та ін.) б) пригнічують синтез ДНК (актідіон, брунеоміцін, мітоміціни, новобіоцін, саркоміцін, едеін та ін.)

4. Антибіотики - інгібітори синтезу пуринів і піримідинів (азасерін, декоінін, саркоміцін та ін.)

5. Антибіотики, що пригнічують синтез білка (бацитрацин, віоміцін, канаміцин, неоміцин, тетрациклін, хлорамфенікол, еритроміцин та ін.)

6. Антибіотики, що є інгібіторами дихання (антіміціни, олігоміціни, патулін, піаціанін, усніновая кислота та ін.)

7. Антибіотики - інгібітори окисного фосфорилювання

(валіноміцін, граміцидину, коліціни, олігоміцін, тіроцідін та ін.)

8. Антибіотики, що володіють антіметаболітнимі властивостями.

Антибіотичні речовини, утворені деякими актиноміцетів і пліснявими грибами. Ці антибіотики виступають як антиметаболітів амінокислот, вітамінів, нуклеїнових кислот.

До числа антибіотиків-антиметаболітів відносяться: фураноміцін --антіметаболіт лейцину; антибіотик - антагоніст метаболізму аргініну таорнітіна, утворений Act. griseovariabilis; антибіотик - антагоністметіоніну і тіаміну, виділений з культури Act. globisporus;антибіотичні речовина - антіметаболіт аргініну, лізину або гістидину,синтезується Act. macrosporus (термофілл).

2. Одиниці біологічної активності.

Вираз величин біологічної активності антибіотиків звичайновиробляють в умовних одиницях, що містяться в 1 мл розчину (од/мл) або в
1 мг препарату (од/мг). За одиницю антибіотичною активності берутьмінімальна кількість антибіотика, здатна придушити розвиток абозатримати зростання стандартного штаму тест-мікроба в певному обсязіживильного середовища.

Одиницею антибіотичною активності пеніциліну вважають мінімальнекількість препарату, здатне затримувати ріст золотистого стафіллококкаштам 209 у 50 мл поживного бульйону.

Для стрептоміцину одиниця активності буде інший, а саме: мінімальнакількість антибіотика, що затримує зростання E. сoli в одному мілілітріживильного бульйону.

Після того, як багато антибіотиків були отримані в хімічному чистомувигляді, з'явилася можливість для ряду з них висловити умовні одиницібіологічної активності в одиницях маси.

Встановлено, що 1 мг чистого підстави стрептоміцину еквівалентний
1000 одиниць біологічної активності. Отже, одна одиницяактивності стрептоміцину еквівалентна одному мікрограма (мкг) чистогозаснування цього антибіотика. У зв'язку з цим в даний час в більшостівипадків кількість стрептоміцину висловлюють в мкг/мг або в мкг/мл. Чим ближчечисло мкг/мг в препаратах стрептоміцину варто до 1000, тим, отже,чистіше даний препарат, тим менше він містить баластних речовин.

У таких антибіотиків, як карбоміцін, еритроміцин, новобіоцін,ністатин, трихотецин і деяких інших, одна одиниця активностіеквівалентна або приблизно еквівалентна 1 мкг речовини.

Однак у ряду антибіотиків одиниця біологічної активностізначно відрізняється від 1 мкг речовини. Наприклад, 1 мг чистого підставинеоміцину містить 300 од. активності. Тому 1 одиниця активності цьогоантибіотика еквівалентна 3,3 мкг. Для бензилпеніциліну 1 од активностіеквівалентна приблизно 0,6 мкг, так як 1 мкг антибіотика містить 1667 од.
(оксфордських). Для фумагілліна за одиницю фагоцідного дії прийнятобрати 0,1 мкг чистого речовини. 1 одиниця бацитрацину еквівалентна 20 мкгречовини.

Співвідношення одиниць біологічної дії (од.) деяких стандартнихантибіотиків та одиниць їх маси наведено в таблиці 5.

Таблиця 5.

а) Пеніцилін - антибіотик, що утворюється філаментозних грибом.

Величезна група організмів, що належать до грибів, утворює великукількість (близько 400) різноманітних антибіотичних речовин, окреміпредставники яких завоювали загальне визнання в якості лікувальнихкоштів. Основна ж частина грибних антибіотиків не знайшла ще практичногозастосування головним чином у силу своєї високої токсичності.

У медичній і сільськогосподарської практики мають значенняобмежене число антибіотиків, утворених деякими видами грибів, асаме: пеніцилін, фумагіллін і деякі інші.

Пеніцилін (Penicillin).

Відомий англійський бактеріолог Олександр Флемінг опублікував у 1929р. повідомлення про літичної дії зеленої плісняви на стафіллококкі.
Флемінг виділив гриб, який виявився Penicillium notatum, і встановив,що культуральна рідина цієї цвілі здатна надаватиантибактеріальну дію по відношенню до патогенних коків.

Культуральна рідина гриба, що містить антибактеріальну речовину,названо Флемінгом пеніциліном.

Спроби Флемінга виділити активний початок, утворені Penicillium, неувінчалася успіхом.

Незважаючи на це, Флемінг вказав на перспективи практичногозастосування виявленого їм чинника.

Приблизно через десять років після повідомлення Флемінга Е. Чейн почав зкінця 1938 вивчати пеніцилін. Він був переконаний, що ця речовина --фермент. У 1940 р. Флорі і Чейн отримали індивідуальне підключенняпеніциліну, який виявився не ферментом, а низькомолекулярним речовиною.

Про антагоністичних властивості зеленої цвілі (Penicillium) буловідомо задовго до спостережень Флемінга. Варто зазначити, що ще вглибокої давнини індіанці з племені майя використовували зелену цвіль,вирощену на зернах кукурудзи, для лікування ран. Філософ, лікар інатураліст Абу-Алі Ібн-Сіна (Авіценна) рекомендував використовуватицвіль при гнійних захворюваннях.

Ібн-Сіна написав п'ятитомний "Канон лікарської науки", який буввперше перекладений на латинську мову і виданий у Європі через 400 років післяйого смерті - в 1437 р. На російській мові "Канон" видано лише в 1960 р.
Авіценна стверджував, що заразні захворювання викликаються невидимими дляочі живими збудниками, які можуть передаватися від хворого доздоровому через повітря та воду. Висновок це зроблено за 600 років довинайдення мікроскопа.

У російській народній медицині з давніх часів застосовувалися для лікуванняран присипки, що складаються із зеленої цвілі.

У роботах російських учених Манассеіна і Полотебнова в 1871 - 1872 рр..вказувалося на ставлення Penicillium glancum до різних бактерій. Полотебноввперше у науково-клінічної обстановці вивчив застосування зеленої цвілі,показавши при цьому практичні цінні результати. Манассеін встановив, щомолода культура цвілі пригнічує ріст деяких бактерій. У 1877 р.російський лікар Лебединський доповів про придушення цвіллю бактерій шлунково -кишкового тракту.

Англійська фізик Тиндаль описав в 1876 р. здатність Penicilliumпридушувати бактерії, що знаходяться в рідині, але пояснював це явище чистофізичними причинами.

Таким чином, наведені дані показують, що людство нарізних рівнях свого розвитку знало про цілющі властивості зеленої цвілі.
Однак, ці відомості носили розрізнений характер і стосувалися лишевпливу самого гриба на мікроорганізми. У той час не могло бути й мовипро виділення і вивченні активного початку, утвореного цвіллю.

І лише коли в 1940 р. Флорі і Чейн отримали препарати (пеніцилін) вочищеному вигляді, після цього з'явився широкий науковий інтерес до цьогоантибіотичних речовин.

Вивчення пеніциліну в Радянському Союзі було розпочато З. В. Єрмольєва.

У 1942 р. під керівництвом Єрмольєва в лабораторії біохімії мікробів
Всесоюзного інституту експериментальної медицини в Москві був отриманийперший вітчизняний пеніцилін - крустозін, що зіграв величезну роль упорятунок життів воїнів Радянської Армії, поранених на полях битв Великої
Вітчизняної війни.

У січні 1944 р. Москву відвідала група іноземних вчених, середяких був професор Флорі, що привіз з собою англійська штам продуцентапеніциліну. Порівняння двох штамів (радянського і англійської) показало,що радянський штам утворює 28 од/мл, а англійська - 20 од/мл (Єрмольєва,
1967).

Після того як було встановлено, що пеніцилін має потужнілікувальними властивостями, почалися інтенсивні пошуки продуцентів цьогоантибіотика. В результаті великої кількості робіт вдалося встановити, щопеніцилін можуть утворювати багато видів Penicillium (Penic. chrysogenum,
Penic. bericompactum, Penic. nigricans, Penic. turbatum, Penic. steckii,
Penic. corylophilum), а також деякі види Aspergillus (Asp. flavus, Asp.flavipes, Asp. janus, Asp. nidulans та ін.) є вказівки, що пеніцилінутворюється також термофільних організмом Malbranchia pulchella (див. Беккре,
1963).

Перші виділені з природних субстратів штами Penicillium якнайбільш активні продуценти пеніциліну утворювали не більше 20 одиниць
(12 мкг) антибіотика на 1 мл культурального рідини. Навіть промисловевиробництво цього найціннішого препарату було розпочато при активностікультуральної рідини не вище 30 мкг/мл або 50 од/мл. наскільки низькою є цяактивність, можна судити з того факту, що в даний час впромислових умовах отримують культуральні рідини з вмістомпеніциліну понад 15000 од/мл, а окремі штами здатні синтезуватиантибіотик в кількості до 25 тис. од/мл.

Отримання високих виходів антибіотика досягнуто в результаті вивченняумов його утворення та селекції найбільш активних штамів продуцентапеніциліну.

б) Дія пеніциліну на бактерії.

Питанню розгляду антибіотичною активності пеніцилінувідносно ряду мікроорганізмів приділено достатньо багато уваги.
Встановлено, що пеніцилін чинить антимікробну дію відноснодеяких грамположітель?? их бактерій (стафіллококков, стрептококів,диплококков і деяких інших) і практично не активний відноснограмнегативних видів і дріжджів.

Високі концентрації пеніциліну (10 мг/мл) викликають загибель клітингаплоїдного штаму дріжджів Saccharomyces cerevisiae і E. coli (Lingel,oltmanns, 1963).

За характером дії на мікроорганізми пеніцилін єбактериостатическим і за певних концентраціях бактерициднуантибіотиком.

Різні типи пеніцилінів володіють різним ступенем біологічноїактивності. Особливо цю різницю помітно в дослідах in vivo (таблиця
8).

Таблиця 8.

Порівняння біологічної активності різних типів пеніцилінів відносно деяких мікроорганізмів в дослідах in vivo.
| Тест - організм | Відносна активність |
| | Бензілпеніц | 2-пентил | n-гептілпе | Оксібензілпе |
| | Іллін (G) | пеніцілл | ніціллін | ніціллін (Х) |
| | | Ін (F) | (K) | |
| Spirochaeta novyi | 100 | 55 | 35 | 22 |
| Pneumococcus типу 1 | 100 | 85 | 17 | 140 |
| Strept. haemolitycus | 100 | 100 | 60 | 500 |
| Strept. pyogenes | 100 | 50 | 9 | 260 |
| Treponema pallidum | 100 | 17 | 9 | 5 |

Як випливає з даних таблиці, n-гептілпеніціллін менш активний, ніжінші типи пеніцилінів. Це, мабуть, пов'язано з тим, що n -гептілпеніціллін значно швидше інактивується в організмі.

Чутливі до пеніциліну мікроорганізми відносно легко ішвидко набувають стійкості до антибіотика. Так, Staph. aureusприпиняє розвиток при концентрації пеніциліну 0,05 - 0,06 од/мл у середовищі,але вже при 20 послідовних пересіву з поступово збільшуютьсяконцентраціями антибіотика стійкість стафілокока зростає в 700 разів,тобто для зупинки зростання бактерії потрібно концентрація пеніциліну рівна
42 од/мл, а після 40 пересівань його стійкість зростає більш ніж у 5500разів.

Мікроорганізми, що придбали стійкість до одного з типівпеніциліну, як правило, резистентні і до інших типів пеніциліну.

У деяких бактерій стійкість до пеніцилінів супроводжуєтьсяздатністю утворювати пеніциліназу.

У ряді випадків мікроорганізми з придбанням стійкості допеніциліну втрачають вірулентність. Але вірулентність відновлюється післядекількох пасажів через тварин і при цьому зберігається резистентність доантибіотиків.

Таблиця 9.

Таблиця 10.